RS50271B

RS50271B - Postupak za pripremanje antiholinergikuma, tiotropijumbromida

Info

Publication number: RS50271B
Application number: YU50903A
Authority: RS
Inventors: Rolf Banholzer; Helmut Meissner; Manfred Graulich; Peter Specht; Sven Luettke; Andreas Mathes; Wolfgang Broeder
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-12
Publication date: 2009-07-15
Also published as: CN1244581C; PE20020755A1; DK1426373T3; HK1060570A1; US20020133010A1; UA74409C2; YU50903A; JP2004525099A; BRPI0116444B1; EP1345936A1; HUP0301457A3; EA005533B1; KR100853109B1; CA2433518A1; MY129525A; EA200300666A1; ES2271722T3; PL202478B1; EE04495B1; SA01220589B1

Abstract

Postupak za pripremanje tiotropijumbromida, formule (I), naznačen time, što se tropenolestar, formule (VII), epoksiduje u skopinestar, formule (IV), a on se, pomoću metilbromida, kvaternizuje u tiotropijumbromid (I). Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

OPIS PRONALASKA

Pronalazak se odnosi na novi postupak za pripremanje (la,2p,4p,5a,7p)-7-[(hidrok-sidi-2-tienilacetil)oksi]-9,9-dimetil-3-ok

Osnovni podaci u vezi sa<p>ronalaskom

Jedinjenje (loc,2p,4p,5a,7p)-7-[(hidroksidi-2-tienilacetil) oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9--azoniatriciklolS.S.l.^^lnonan-bromid poznato je na osnovu Evropske patentne prijave EP 418 716 Al, a ima sledeću hemijsku strukturu:

Jedinjenje ima dragocena farmakološka svojstva i poznato je pod imenom tiotropijumbromid (BA679). Tiotropijumbromid predstavlja veoma delotvoran antiholinergikum pa zato može da bude od terapeutske koristi u terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonarv disease = hronično obstruktivno oboljenje pluća).

Tiotropijumbromid se prvenstveno koristi inhalativnim putem. Za to se može upotrebiti pogodan inhalacioni prah, sa kojima su napunjene pogodne kapsule (inhalete), koje se koriste pomoću odgovarajućih inhalatora za prah. Pored toga se alternativno inhalativna primena može postići i putem primene pogodnih inhalacionih aerosolova. U to se ubrajaju i inhalacioni aerosolovi u obliku praha, koji kao potisni gas sadrže, na primer, HFA134a, HFA227 ili njihove smeše.

S obzirom na njegovu veliku delotvornost tiotropijumbromid se može koristiti već i u malim terapeutskim dozama. To s jedne strane postavlja posebne zahteve u farmaceutskom pripremanju formulacija za upotrebu, a s druge strane je uveliko potrebno da se razvije tehnički postupak sinteze tiotropijumbrornida, koji će obezbediti pripremanje proizvoda ne samo sa dobrim prinosom već i izuzetne čistoće.

U Evropskoj patentnoj prijavi EP 418 716 Al objavljen je postupak sinteze tiotropijumbromida. On odgovara na shemi 1 skiciranom načinu rada.

Shema 1:

Prema njemu se, u prvom stupnju, skopin (II) sa di-(2-tienil)-glikolne kiseline metilestrom (III) prevodi u di-(2-tienil)-glikolne kiseline skopinestar (IV), koji se zatim kvaternizuje u tiotropijumbromid.

Detaljniji opis<p>ronalaska

Neočekivano je pronađeno, da se tiotropijumbromid, znatno veće čistoće, može dobiti kada se sinteza izvodi drugim sintetičkim putevima, različitim od onih prema EP 418 716 Al. Ovaj alternativan i neočekivan pristup koji ima prednost, shematski je prikazan na shemi 2.

Shema 2:

Polazeći od topenola (V), poznatog na osnovu stanja tehnike, prvo se reakcijom sa derivatima di-(2-tienil)-glikolne kiseline (VI) stvara di-(2-tienil)-glikolne kiseline tropenolestar (VII). On se, epoksidovanjem olefinske duple veze, prevodi u odgovarajući skopinestar (IV). Prema tome, ovaj se pronalazak odnosi na postupak za pripremanje tiotropijumbromida (I) naznačen time, što se tropenolestar, formule (VII) epoksiduje u skopinestar formule (IV)

a ovaj se pomoću metilbromida kvaternizuje u tiotropijumbromid (T).

Na osnovu ovog pronalaska, centralni značaj tropenolestra, formule (VII), odnosi se na dalji aspekt ovog ponalaska, uglavnom upotrebu tropenolestra (VII), u datom slučaju, u obliku svoje adicione soli sa kiselinom, za pripremanje tiotropijumbromida 00. Dalji aspekt ovog pronalaska odnosi se dalje na upotrebu tropenolestra (VII), u datom slučaju, u obliku svoje adicione soli, za pripremanje skopinestra formule (IV). Ako se tropenolestar (VII) koristi u obliku svoje adicione soli sa kiselinom, za pripremanje skopinestra (IV), takva adiciona so sa kiselinom se prvenstveno bira iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrogenfosfat, hidrogensulfat, tetrafruoroborat i heksafluorofosfat, a naročito su povoljni hidrohlorid ili hidrobromid.

Dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na postupak za pripremanje tiotropijumbromida, formule (I)

naznačen time, što se u prvom stupnju tropenol, formule (V), u datom slučaju, u obliku svoje adicione soli sa kiselinom, sa estrom formule (VI), u kojoj je R ostatak odabran iz grupe koju čine hidroksi, metoksi, etoksi, O-N-sukcinimid, O-N-ftalimid, feniloksi, nitrofeniloksi, fluorfeniloksi, pentafluorfeniloksi, viniloksi, -S-metil, -S-etil i -S-fenil, prevodi u tropenolestar, formule (VII), ovaj se, u drugom stupnju, epoksiduje u skopinestar, formule (TV),

a ovaj se, u trećem stupnju, kvaternizuje pomoću metilbromida, u tiotropijumbromid OD-

Na osnovu, prema pronalasku, centralnog značaja tropenola (V), kao polaznog materijala za pripremanje tiotropijumbromida (I), dalji aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu tropenola(V), u datom slučaju, u obliku svoje adicione soli sa kiselinom, kao polaznog materijala za pripremanje tiotropijumbromida (I).

Za pripremanje tropenolestra (VII), tropenol, u datom slučaju, u obliku neke adicione soli odabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrogenfosfat, hiđrogensulfat, tetrafluoroborat i heksafluorofosfat, prvenstveno u obliku hidrohlorida ili hidrobromida, a naročito je povoljno u obliku hidrohlorida, unosi se u pogodan organski rastvarač, prvenstveno u rastvarač odabran iz grupe koju čine toluol, benzol, n-butilacetat, dihlormetan, THF, dioksan, dimetilacetamid, DMF i N-metilpirolidinon, povoljno je, odabran od toluola, benzola, THF, dioksana, dimetilacetamida, DMF i N-metilpirolidinona, a naročito je povoljno toluola ili benzola, pri čemu je toluol izuzetno povoljan kao rastvarač. Na 1 mol unetog tropenola (V), prema pronalasku se koristi 0,5 -3 lit., prvenstveno 0,75 -2,5 lit, a naročito je povoljno između 1,25 i 1,75 lit. organskog rastvarača.

U tako dobijenu smešu se, kada se tropenol unosi u obliku adicione soli sa kiselinom, dodaje baza radi oslobađanja tropenola. Na osnovu pronalaska, kao baze u obzir dolaze neorganske ili organske baze, pri čemu upotreba organskih amina ima posebnu prednost Kao organski amini mogu da se upotrebe trietilarnin, diizopropiletilamin, piridin, dimetilaminopiriđin, N-metilpirolidinon, N-metil-morfolin ili amonijak, pri čemu upotreba trietilarnina, diizopropiletilamina, piridina ili amonijaka ima prednost, a amonijaka je od izuzetne prednosti. Na 1 mol unete tropenol-soli dodaje se najmanje 1 mol, prvenstveno 1,25 do 2,5 molova, naročito je povoljno 1,5 do 2 mola amina. Dodavanje amina može da se izvrši na temperaturama između 0 i 60 °C, prvenstveno 15 do 50 °C, a naročito je povoljno 20 do 30 °C. Posle završenog dodavanja amina, dobijena supspenzija se, na konstantnoj temperaturi, meša između 0,1 i 5 sati, prvenstveno između 0,5 i 2,5 sata, a naročito je povoljno između 0,75 i 1,5 sati.

Amonijum-so, koja pritom nastaje, odfiltrira se i, u datom slučaju, opere sa prethodno pomenutim organskim rastvaračem. Na 1 mol unetog tropenola (V) upotrebi se između 0,1 i 1,5 lit., prvenstveno 0,3 -1,0 lit rastvarača.

Pri povišenoj temperaturi, prvenstveno na 30 - 80 °C, a naročito je povoljno na 40 do 60 °C, u vakuumu se jedan deo rastvarača oddestiliše. Razume se daje temperatura destilovanja zavisna od izbora upotrebljenog rastvarača. Već prema izboru rastvarača, vakuum se tako podesi, da se destilacija odigrava u prethodno pomenutom temperaturnom opsegu. Na 1 mol unetog tropenola (V) oddestiliše se između 0,25 i 2 lit., prvenstveno između 0,5 i 1,5 lit. rastvarača. Pošto se oddestiliše prethodno navedena količina rastvarača, reakcioni rastvor se rashladi na temperaturu u opsegu od 0 - 50 °C, prvenstveno na 15 - 35 °C, pa se doda derivat di-(2-rie-nil)glikolne kiseline (VI). Kao derivati di-(2-tienil)glikolne kiseline (VI), prema pronalasku u obzir dolaze takva jedinjenja u kojima R označava hidroksi, metoksi, etoksi, O-N-sukcinimid, O-N-ftalimid, feniloksi, nitrofeniloksi, fluorfeniloksi, pentafluorfeniloksi, viniloksi, -S-metil, -S-etil i -S-fenil grupu. Naročitu prednost ima upotreba jedinjenja (VI), u kojem R označava hidroksi, metoksi ili etoksi, a naročito je povoljno metoksi ili hidroksi grupu. Ako se kao jedinjenje (VI) odabere ono jedinjenje u kojem R označava hidroksi grupu, reakcija može da se izvede u prisustvu reagenata za kuplovanje, kao karbonildiimidazol, karbonil-l,2,4-triazol, dicikloheksilkarbodiimid ili etildimeitlamdnopropilkarbodiimid. Na 1 mol unetog tropenola (V) upotrebljava se između 1-2 mola jedinjenja (VI). Prvenstveno se unosi 1 -1,5 molova (VI), pri čemu je unošenje stehiometrijske količine jedinjenja (VT) u odnosu na (V), na osnovu pronalaska od posebne prednosti. U datom slučaju, dobijena reakciona smeša se zagreva da bi se dobio rastvor. Pritom se odabira temperaturni opseg od 30 - 80 °C, prvenstveno od 40 - 60 °C, a naročito je povoljno od oko 45 - 55 °C.

Tako dobijeni rastvor se zatim dodaje u drugi rastvor ili smešu neke neorganske ili organske baze, u nekom od prethodno pomenutih rastvarača, prvenstveno u rastvaraču koji se koristi za pripremanje smeše jedinjenja (V) i (VI). Na 1 mol unetog tropenol (V), za pripremanje rastvora ili smeše koji sadrži bazu, koristi se između 0,2 i 2,0 lit, prvenstveno 0,4 - 1,5 lit, a naročito je povoljno 0,5 do 1,0 lit. rastvarača. U slučaju kada R označava metoksi, etoksi, viniloksi, feniloksi, -S-metil, -S-etil i -S-fenil grupu, reakcija se izvodi u prisustvu organske ili neorganske baze. Kao organske baze prvenstveno dolaze u obzir organski amini, naročito su povoljni diizopropiletilamin, trietilarnin, ciklični amini, kao DBU, ili piridin. Kao neorganske baze u obzir dolaze alkalni ili zemnoalkalni karbonati, alkoholati i hidridi litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijum, kao natrijum-karbonat kalijum-karbonat, kalcijum-karbonat, natrijum-hidrid, kalijum-hidrid, kalcijum-hidrid, natrijum-metilat, natrijum-etilat, kalijum-metilat ili kalijum-etilat. Naročito je povoljno da se kao neorganska baza upotrebi neki od prethodno navedenih hidrida ili alkoholata, naročito neki od navedenih hidrida, pri čemu je, na osnovu pronalaska, naročito povoljna primena natrijum-hidrida. Na 1 mol tropenola (V) unosi se najmanje stehiometrijska količina baze. Prednost je da se na 1 mol tropenola (V) unese 1 - 3 mola, naročito je povoljno 1,25 - 2,5 mola, a izuzetno je povoljno 1,5 do 2 mola baze.

U rastvor jedinjenja (V) i (VI), unosi se prethodno opisan rastvor ili smeša koji sadrži bazu, prvenstevno u toku 0,2 - 2, h, povoljno je u toku 0,5 do 1,5 h. Ako se kao jedinjenje (VI), na primer unosi estar, u kojem R označava metoksi ili etoksi grupu, može biti potrebno da se alkohol koji nastaje uklanja destilisanjem, pri 40 - 90 °C, prvenstveno pri 50 do 80 °C, a naročito je povoljno pri 60 - 75 °C, pod vakuumom, prvenstveno od 150 do 500 mbar, naročito je povoljno pri 200 - 350 mbar, a izuzetno je povoljno na 250 - 300 mbar. Takvim načinom rada reakciona ravnoteža se pomera na stranu tropenolestra (VII). Pod takvim reakcionim uslovimajednovremeno takođe oddestiliše i jedan deo rastvarača.

Posle završene destilacije (ca. 5 do 10 h), može količina oddestilisanog rastvarača iz reakcionog rastvora, u datom slučaju, ponovo da bude dodata. U svakom slučaju, rastvor dobijen posle završene destilacije ponovo se ohladi na temperaturu u opsegu od ispod 40 °C, prvenstveno na 0 - 35 °C, a naročito je povoljno na 10 - 25 °C.

U ovu smešu se, pri istoj temperaturi, u toku 0,2 do 2 h, prvenstveno 0,4 - 0,6 h, doda sona kiselina. Sona kiselina, koja se dodaje, može da bude u obliku vodenog rastvora ili gasa, pri čemu dodavanje vodenog rastvora ima prednost. Prvenstveno se dodaje koncentrovana sona kiselina (36%-na) rastvorena u vodi. Na 1 mol unetog tropenola (V) dodaje se prvenstveno između 1 i 4 mola, povoljno je 1,5 - 3 mola, a naročito je povoljno 2,0 do 2,5 mola HC1. Prvenstveno se na 1 mol tropenola (V) dodaje 0,1 - 0,4 kg, naročito je povoljno 0,15 - 0,25 kg, 36%-nog vodenog rastvora sone kiseline, rastvorenog u 10 - 20 lit, prvenstveno 12 -17 lit vode.

Posle završenog dodavanja i pošto se dobro izmešaju komponente, vodena faza se odvoji. Ona se opere sa pogodnim organskim rastvaračem koji se ne meša sa vodom. Za to se prvenstveno upotrebi rastvarač, koji se ne meša sa vodom, odabran iz grupe koju čine metilenhlorid i n-butilacetat, prvenstveno metilenhlorid. U datom slučaju, odbaci se organska faza upotrebljena za prvu ekstrakciju vodene faze, pa se postupak ekstrakcije još jednom obavi.

U datom slučaju, posle prethodnog pranja sa nekim od prethodno navedenih rastvarača, koji se ne meša sa vodom, u vodenu fazu se još jednom doda rastvarač, koji se ne meša sa vodom. Prvenstveno, na 1 mol prvobitno unetog tropenola (V), upotrebi se 1 - 5 lit, prvenstveno 2-4 lit, a naročito je povoljno 2,5 - 3,5 lit. rastvarača, koji se ne meša sa vodom. U tako dobijenu smešu se doda neka neorganska baza, odabrana prvenstveno između alkalnih ili zemnoalkalnih karbonata, litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, kao na primer, natrijum-karbonata, litijum-karbonata, kalijum-karbonata ili kalcijum-karbonata, pri čemu je naročito povoljan natrijum-karbonat, pa se time podesi pH na 7,5 do 11, prvenstveno 8 do 10. Dodavanje neorganske baze vrši se prvenstveno u obliku vodenih rastvora. Na primer, a na osnovu pronalaska, naročito je povoljno na 1 mol unetog tropenola (V) da se doda 0,05 do 0,4, prvenstveno 0,1 do 0,2 kg neorganske baze, rastvorene u 0,25 do 1,5 lit., prvenstveno u 0,5 do 1 lit., a naročito je povoljno u 0,7 do 0,8 lit. vode.

Pošto se dobijena reakciona smeša dobro izmeša, vodena faza se odvoji, pa se jedanput ili više puta ekstrahuje sa prethodno navedenim rastvaračem, koji se ne meša sa vodom. Na 1 mol prvobitno unetog tropenola (V) za ekstrakciju vodene faze se upotrebi ukupno 1 - 8 lit., prvenstveno 2-6 lit, a naročito je povoljno 3 - 5 lit., prethodno pomenutog rastvarača, koji se ne meša sa vodom. Zatim se iz sjedinjenih organskih faza, na povišenoj temperaturi, destilacijom ukloni rastvarač, prvenstveno na 30 - 90 °C, a naročito je povoljno 50 - 70 °C. Prethodno navedeni temperaturni opsezi za stručnjaka su, razume se, veoma zavisni od izbora upotrebljenog rastvarača. U datom slučaju, može, uz to destilativno uklanjanje rastvarača, da se upotrebi takođe i vakuum, kako bi se temperatura držala u prethodno definisanom temperaturnom opsegu. Maksimalna temperatura destilacije, kod rastvarača koji destilišu ispod prethodno definisanih maksimalnih tenperaturnih opsega, razume se daje to tačka ključanja odgovarajućeg rastvarača.

Ostatak koji se dobije posle destilacije prenese se u organski rastvarač. Ovaj rastvarač može da se odabere iz grupe rastvarača, koji se mogu upotrebni na osnovu prethodnog opisa za izvođenje prevođenja jedinjenja (V) i (VI) u jedinjenje (VII). Prvenstveno, upotrebljava se isti rastvarač koji je upotrebljiv za to prevođenje. Na 1 mol prvobitno unetog tropenola (V), za rastvaranje ostatka se koristi 1 - 5 lit., prvenstveno 1,5 - 4 lit., povoljno je 2 - 3 lit. rastvarača. Tako dobijeni rastvor se zagreje, maksimalno do temperature ključanja rastvarača, prvenstveno do opsega od 50 -100 °C, a naročito je povoljno na 80 - 95 °C. Zagrejani rastvor se polako ohladi na temperaturu u opsegu od -10 °C do 20 °C, prvenstveno na 0 -10 °C. Tropenolestar (VII) se taloži u obliku bezbojnih kristala, koji se izdvajaju i suše. Sušenje se prvenstveno izvodi pod inertnim gasom, na temperaturama od 30 - 50

°C.

Tako dobijeni tropenolestar (VII) se onda, kao što je dalje opisano, epoksiduje u skopinestar (TV). U pogodni reaktor se unese pogodan rastvarač, odabran iz grupe koju čine voda, dimetilformamid, acetonitril, dimetilacetamiđ i N-metilpirolidinon, a naročito je povoljan dimetilformamid, pa se zagreje na temperaturu u opsegu od 30

- 70 °C, prvenstveno 40 - 60 °C. Na 1 mol unetog tropenolestra (VH) upotrebljava se 2 -10 lit., prvenstveno 3 - 8 lit., prvenstveno i 4-7 lit., a naročito je povoljno 5- 6 lit rastvarača. U rastvarač, koji je zagrejan kao što je prethodno opisano, unosi se tropenolestar (VII), pa se

dobijena smeša toliko dugo meša na konstantnoj temperaturi, sve dok se ne dobije bistar rastvor.

Potom se u taj rastvor, pri temperaturi u opsegu od 20 - 50 °C, prvenstveno pri 35 - 45 °C, u porcijama dodaje sredstvo za epoksidovanje. Kao sredstvo za epoksidovanje, za upotrebu prvenstveno dolazi vanadijum-pentoksid u smeši sa H2O2, a naročito je pogodan kompleks H^O^urea, u kombinaciji sa vanadijum-pent-oksidom. Prednost ima naizmenično dodavanje, u porcijama, kompleksa vodonikperoksid-urea i vanadijum-pentoksida, a naročito je pogodno da se zatim doda voda. Na 1 mol unetog tropenolestra (VII) unosi se 0,1 - 0,5 kg, prvenstveno 0,15 - 0,3 kg kompleksa vodonikperoksid-urea, 0,1 -1,0 lit, prvenstveno 0,15 - 0,7 lit., a naročito je povoljno 0,2 - 0,4 lit vode, kao i 0,001 - 0,1 kg, prvenstveno 0,005 - 0,05 kg, a naročito je povoljno 0,01 - 0,025 kg vanadijum-pentoksida. Posle završenog dodavanja, meša se u toku 1 - 6 h, prvenstveno 1,5 - 4 h, povoljno je 2 - 3 h, na temperaturi od 30 - 70 °C, prvenstveno 40 - 60 °C, a naročito je povoljno 45 - 55 °C.

Zatim se ohladi na temperaturu u opsegu od 10 - 30 °C, prvenstveno na 15 - 25 °C, pa se sa sonom kiselinom podesi pH na 2,5 - 5,5, prvenstveno na pH 3,5 - 4,5. Sona kiselina može da se dodaje u obliku vodenog rastvora ili gasa, pri čemu prednost ima dodavanje vodenih rastvora. Prvenstveno se dodaje koncentrovana sona kiselina (36%-na) rastvorena u vodi. Pošto se dobro izmeša, dodaje se neka neorganska so, prvenstveno natrijum-hidrogensulfit Prvenstveno, poslednja se dodaje u obliku vodenih rastvora. Na 1 mol unetog tropenolestra (VII), naročito je povoljno da se doda 20 -100 g, prvenstveno 30 - 80 g, a naročito povoljno je 40 - 60 g neorganske soli, rastvorene u 0,1 -1 lit, prvenstveno 0,3 - 0,7 lit. vode (uvek na 1 mol unetog jedinjenja (VII)). Pri unutrašnjoj temperaturi od 20 - 50 °C, prvenstveno 30 - 40 °C, jedan deo rastvarača se oddestiliše. Na 1 mol unetog jedinjenja ukloni se oko 2 - 8 lit, prvenstveno 3 - 6 lit. rastvarača. Pošto se ohladi na oko 15 - 25 °C doda se Clarcel (Celite), (na 1 mol unetog jedinjenja (VII), oko 40 -100 g, prvenstveno 60 -80 g). Ponovljenim dodavanjem sone kiseline, prvenstveno razblaienog vodenog rastvora sone kiseline, podesi se pH na 1 - 3, prvenstveno na 1,5 - 2,5. Na 1 mol unetog jedinjenja (VII) upotrebi se, prvenstveno 10 - 30 g, povoljno je 15 - 20 g 36%-ne sone kiseline, rastvorene u 5 -15 lit, prvenstevno 8-12 lit vode (na 1 mol upotrebljenog jedinjenja (VII)).

Dobijeni rastvor se profiltrira i, u datom slučaju, ekstrahuje jedan-, dva- ili tri-put, sa pogodnim rastvaračem koji se ne meša sa vodom. Prvenstveno, za to se upotrebi rastvarač koji se ne meša sa vodom, odabran iz grupe koju čine metilenhlorid i n-butilacetat, prvenstveno metilenhlorid. Organske faze, upotreblje-ne za ekstrakciju vodene faze, odbace se.

U vodenu fazu, u datom slučaju, posle prethodnog pranja sa jednim od prethodno pomenutih rastvarača, koji se ne meša sa vodom, još jednom se doda rastvarač, koji se ne meša sa vodom. Prvenstveno, na 1 mol prvobitno unetog tropenolestra (VII), koristi se 1 - 5 lit., prvenstveno 2 - 4 lit, a naročito je povoljno 2,5 - 3,5 lit. rastvarača, koji se ne meša sa vodom. U tako dobijenu smešu dodaje se neorganska baza, prvenstveno odabrana od alkalnih ili zemnoalkalnih karbonata, litijuma, natrijuma, kalijum, kalcijuma, kao na primer, natrijum-karbonat, litijum-karbonata, kalijum-karbonat ili kalcijum-karbonat, pri čemu je naročito povoljan natrijum-karbonat, pa se time podesi pH, od 8 do 11, prvenstveno 9 do 10,5. Neorganska baza koja se dodaje, prvenstveno je u obliku vođenih rastvora. Na primer, a na osnovu pronalaska, naročito je povoljno na 1 mol unetog estra (VII) da se doda 0,05 do 0,4 kg, prvenstveno 0,15 do 0,3 kg natrijum-karbonata, rastvorenog u 0,25 do 2 lit, prvenstveno u 0,75 do 1,25 lit.

Pošto se dobijena reakciona smeša dobro promeša, vodena faza se odvoji pa se jedanput ili više puta ekstrahuje sa prethodno pomenutim rastvaračem, koji se ne meša sa vodom. Na 1 mol prvobitno unetog tropenolestra (VII), za ekstrakciju vodene faze se koristi ukupno 1 - 5 lit, prvenstveno 2 - 4 lit, prethodno pomenutog rastvarača, koji se ne meša sa vodom. Sjedinjene organske faze se zatim, prvenstveno na 25 - 50 °C, a naročito je povoljno na 30 - 40 °C, destilacijom delimično oslobađaju od rastvarača. Prethodno navedeni temperaturni opsezi za stručnjaka su, razume se, veoma zavisni od izbora upotrebljenog rastvarača. U datom slučaju, može, uz to destilativno uklanjanje rastvarača, da se upotrebi takođe i vakuum, kako bi se temperatura držala u prethodno definisanom temperaturnom opsegu. Prvenstveno, destilisanje se izvodi pri slabom vakuumu od 500 - 800 mbar, povoljno je na 600 - 700 mbar. Na 1 mol prvobitno unetog estra (VII) oddestiliše se oko 2 - 6 lit, prvenstveno 3 - 5 lit. rastvarača.

U datom slučaju, može biti potrebno da se na tom mestu uklone nečistoće u obliku sekundarnih amina. To se, na osnovu pronalaska, izvodi upotrebom organskih halogenida karbonske kiseline, prvenstveno pomoću hlorida kiseline odabranog iz grupe koju čine acetilhlorid, propionske kiseline hlorid ili buterne kiseline hloriđ. Prvenstveno se koristi acetilhlorid. Obično se na 1 mol prvobitno unetog estra ( VIT) dodaje između 5 i 30 g, prvenstveno 10 - 20 g halogenida karbonske kiseline. Posle dodavanja halogenida karbonske kiseline, na 15 - 25 °C, meša se 15 minuta do 1,5 h, prvenstveno između 30 i 45 minuta, pri istoj temperaturi. Zatim se temperatura podesi na opseg od 10 - 30 °C, prvenstveno na 15 - 25 °C, pa se sa sonom kiselinom podesi pH od 1 - 3, prvenstveno pH od 1,5 - 2,5. Dodavanje sone kiseline može da bude ili u obliku vodenog rastvora ili gasa, pri čemu je povoljnije dodavanje vodenih rastvora. Prvenstveno se dodaje koncentrovana sona kiselina (36%-na) rastvorena u vodi. Na 1 mol unetog jedinjenja (VII) koristi se, prvenstveno 0,05 - 0,5 kg, povoljno je 0,075 - 1,25 kg 36%-ne sone kiseline, rastvorene u 5 -15 lit, prvenstveno 8 -12 lit vode (na 1 mol unetog (VH)). Organska faza se odvoji i sačuva.

U datom slučaju, posle prethodnog pranja sa nekim od prethodno navedenih rastvarača, koji se ne meša sa vodom, u vodenu fazu se još jednom doda rastvarač, koji se ne meša sa vodom. Prvenstveno, na 1 mol prvobitno unetog tropenolestra (VII), upotrebi se 1 - 5 lit, prvenstveno 2 - 4 lit, a naročito je povoljno 2,5 - 3,5 lit rastvarača, koji se ne meša sa vodom. U tako đobijenu smešu se doda neka neorganska baza, odabrana prvenstveno između alkalnih ili zemnoalkalnih karbonata, litijuma, natrijuma, kalijuma, kaleijuma, kao na primer, natrijum-karbonata, Htijum-karbonata, kalijum-karbonata ili kalcijum-karbonata, pri čemu je naročito povoljan natrijum-karbonat, pa se time podesi pH na 8 do 11, prvenstveno 9 do 10,5. Dodavanje neorganske baze vrši se prvenstveno u obliku vodenih rastvora. Na primer, a na osnovu pronalaska, naročito je povoljno na 1 mol unetog estra (VII) da se doda 0,05 do 0,4, prvenstveno 0,1 do 0,2 kg natrijum-karbonata, rastvorenog u 0,25 do 2 lit, prvenstveno u 0,7 do 1,2 lit.

Pošto se dobijena reakciona smeša dobro izmeša vodena faza se odvoji pa se, jedanput ili povoljno je dvaput, ekstrahuje sa rastvaračem, koji se ne meša sa vodom. Na 1 mol prvobitno unetog tropenolestra (VII) za ekstrakciju vodene faze se upotrebi 0,5 - 2,5 lit, prvenstveno 1 - 2 lit. prethodno navedenih rastvarača, koji se ne mešaju sa vodom. Sjedinjene organske faze se na kraju, prvenstveno na 25 - 50 °C, a naročito je povoljno na 30 - 40 °C, destilacijom delimično oslobode rastvarača (na 1 mol unetog estra (VII) ukloni se oko 1 - 3 lit, prvenstveno 1,5 - 2,5 lit. rastvarača). Zatim se dodaje rastvarač odabran između dimetilformamida, dimetilacetamiđa, N-metilpirolidinona ili dihlormetana, prvenstveno dimen^ormarnid. Na 1 mol unetog estra (VII) upotrebi se između 1 i 5 kg, prvenstveno između 1,5 i 4 kg, a naročito je povoljno između 2 i 3 kg rastvarača. Iz tog rastvora se, pri slabom vakuumu (600 - 700 mbar) i pri temperaturi od 30 - 40 °C, oddestilišu zaosatli delovi rastvarača, koji se ne meša sa vodom, prethodno upotrebljenog za ekstrakciju. Tako dobijen rastvor skopinestra (IV) se bez daljeg izolovanja među-jedinjenja (intermedijera) direktno koristi u sledećem stupnju.

Za pripremanje tiotropijumbromida (I), u rastvor skopinestra, koji se dobija u prethodnom stupnju, uvodi se metilbromid, na 10 - 30 °C, prvenstveno na 15 - 25 °C. Pošto se u ovom stupnju koristi rastvor skopinestra (TV), a da u prethodnom stupnju nije određen prinos, sledeći podaci o količinama odnose se na prvobitno unet tropenolestar (VII). Na 1 mol unetog skopinestra (TV) koristi se najmanje 1 mol metilbromida. Na osnovu pronalaska, prvenstveno se na 1 mol unetog tropenolestra (VII) koristi 0,1 - 0,2 kg, povoljno je 0,11 - 0,15 kg metilbromida. Po završenom dodavanju metilbromida, meša se na 15 - 35 °C, u toku 1 - 3 dana, prvenstveno 48 - 72 sata. Zatim se u vakuumu, na 30 - 60 °C, prvenstveno na 45 - 55 °C, delimično oddestiliše rastvarač, dimetilformamid. Vakuum se tako odabere da se destilovanje rastvarača odigrava pri temperaturi u prethodno navedenim opsezima. Na 1 mol unetog tropenolestra (VII) oddestiliše se oko 0,5 - 2,0 lit, prvenstveno 1,0 - 1,75 lit. rastvarača, pa se zatim ohladi na oko 5 -20 °C, prvenstveno na 10 - 15 °C. Pri toj temperaturi se zatim meša sve do potpune kristalizacije sirovog proizvoda, pa se iztaloženi kristali odvoje i osuše na 30 - 50 °C, pod inertnim gasom, prvenstveno azotom.

Dalje prečišćavanje proizvoda može da se izvede kristalizacijom iz metanola. Na 1 mol tiotropijumbromida (I) upotrebi se oko 2 - 8 lit., prvenstveno 3 - 7 lit, a naročito je povoljno 4 - 5 lit. metanola, pa se tako dobijena smeša zagreva uz refluks sve dok se proizvod ne rastvori. Zatim se ohladi na 0 - 15 °C, prvenstveno 3 - 7 °C, pa proivod kristališe uz mešanje. Posle potpune kristalizacije kristali se odvajaju, u datom slučaju, peru sa hladnim metanolom pa se na kraju suše na 35 - 50 °C, pod inertnim gasom, prvenstveno azotom.

U datom slučaju, tako dobijeni proizvod može da se prevede u svoj monohidrat. Za to se može postupiti kao što je u sledećem opisano.

U pogodno dimenzionisanom reakcionom sudu, pomeša se rastvarač sa tiotropijumbromidom. Na 1 mol unetog tiotropijumbromida koristi se 0,4 do 1,5 kg, prvenstveno 0,6 do 1 kg, a naročito je pogodno ca. 0,8 kg vode, kao rastvarača. Dobijena smeša se zagreva uz mešanje, prvenstveno na više od 50 °C, naročito je pogodno na više od 60 °C. Maksimalna temperatura koja se može odabrati određuje se na osnovu tačke ključanja upotrebljenog rastvarača, vode. Prvenstveno se smeša zagreva u opsegu od 80-90 °C. U taj rastvor se dodaje aktivni ugalj, suv ili ovlažen vodom. Prvenstveno se na 1 mol unetog tiotropijumbromida unosi 10 do 50 g, naročito je povoljno 15 do 35 g, a najpovoljnije je oko 25 g aktivnog uglja. U datom slučaju, aktivni ugalj se pre unošenja u rastvor koji sadrži tiotropijombro-mid, razmulja u vodi. Na 1 mol unetog tiotropijumbromida, aktivni ugalj se razmulja sa 70 do 200 g, prvenstveno 100 do 160 g, a naročito je povoljno ca. 135 g vode. Ako je aktivan ugalj, pre unošenja u rastvor tiotropijumbromida, prethodno razmuljan sa vodom, preporučuje se da se sa istom količinom vode ispere.

Pri konstantnoj temperaturi, posle obavljenog dodavanja aktivnog uglja, meša se još između 5 do 60 minuta, prvenstveno između 10 i 30 minuta, a naročito je povoljno oko 15 minuta, pa se dobijena smeša filtrira kako bi se aktivni ugalj uklonio. Zatim se filter ispere sa vodom. Za to se na 1 mol unetog tiotropijumbromida upotrebi 140 do 400 g, prvenstveno 200 do 320 g, a njpovoljnije je ca. 270 g vode.

Filtrat se zatim polako ohladi, prvenstveno na temperaturu od 20 -25 °C. Hlađenje se izvodi prvenstveno brzinom hlađenja od 1 do 10 °C, za 10 do 30 minuta, povoljno je od 2 do 8 °C, za 10 do 30 minuta, naročito je povoljno od 3 do 5 °C, za 10 do 20 minuta, a najpovoljnije je od 3 do 5 °C, za ca. 20 minuta. U datom slučaju, može se posle hlađenja na 20 do 25 °C, nastaviti sa daljim hlađenjem na ispod 20 °C, a naročito je povoljno na 10 do 15 °C.

Posle završenog hlađenja, za vreme između 20 minuta i 3 sata, prvenstveno između 40 minuta i 2 sata, a naročito je povoljno oko jednog sata, vrši se dalje mešanje radi potpune kristalizacije.

Dobijeni kristali se zatim odvajaju od rastvarača filtriranjem ili odsisavanjem. Ako bi bilo potrebno da se dobijeni kristali podvrgnu još jednom stupnju pranja, kao rastvarač za pranje preporučuje se da se upotrebi voda ili aceton. Na 1 mol unetog tiotropijumbromida, za pranje dobijenih kristala tiotropijumbromid-monohidrata, može se upotrebiti 0,1 do 1 lit, prvenstveno 0,2 do 0,5 lit., a naročito je povoljno 0,3 lit. rastvarača. U datom slučaju, stupanj pranja se može ponoviti.

Dobijeni proizvod se suši u vakuumu, ili pomoću zagrejanog vazduha, dok se ne dostigne sadržaj vode od 2,5 -4,0%.

Sledeći primeri služe za ilustrovanje egzemplarno izvedenog postupka sinteze za pripremanje tiotropijumbromida. Njih treba razumeti jedino kao moguće, egzemplarno prikazane načine rada, bez ograničavanja pronalaska njihovim sadržajem.

Pripremanje tropenolestra (VID

U 10,9 kg tropenolhidrohlorida u toluolu (95 lit), na 25 °C je uveden amonijak (1,8 kg). Dobijena suspenzija je pri konstantnoj temperaturi mešana oko 1 h. Zatim je nastali amonijumhidrohlorid odfiltriran pa je ispran sa toluolom (26 lit). Pri temperaturi omotača (reaktora), od oko 50 °C u vakuumu je oddetilisan jedan deo toluola (ca. 60 lit). Posle hlađenja na oko 25 °C dodato je 15,8 kg di-(2-tienil)-glikolne kiseline metilestra pa je dobijena smeša, radi rastvaranja, zagrejana na 50 °C. U drugu aparaturu je unet toluol (40 lit.) pa je u njega dodat natrijum-hidrid (2,7 kg), na oko 25 °C. U taj rastvor je tokom 1 h dodavan, na oko 30 °C, prethodno pripremljeni rastvor od tropenola i glikolne kiseline metilestra. Posle završenog dodavanja, pod smanjenim pritiskom, uz mešanje je 7 sati zagrevano na 75 °C. Za to vreme je oddestilisan metanol koji se pritom stvara. Preostala smeša je ohlađena pa je dodata u smešu vode (958 lit.) i 36%-ne sone kiseline (13,2 kg). Vodena faza je zatim odvojena i oprana sa metilenhloridom (56 lit). Posle ponovljenog dodavanja metilenhlorida (198 lit.) tako dobijenaa smeša je podešena na pH = 9, sa prethodno pripremljeriim rastvorom sode (9,6 kg sode u 45 lit. vode). Metilenhloridna-faza je odvojena pa je vodena faza ekstrahovana sa metilenhloridom (262 lit.). Metilenhloridna-faza je na 65 °C uparena do ostatka. Ostatak je prenet u toluol (166 lit) pa je zagrejan na 95 °C. Toluolski rastvor je ohlađen na 0 °C. Dobijeni kristali su odvojeni, oprani sa toluolom (33 lit.) pa su sušeni na oko 50 °C, tokom maksimum 24 sata, u struji azota.

Prinos: 18,6 kg (83%); tt: ca. 160 °C (određena pomoću DSC pri brzini zagrevanja od 10 K/min).

Pripremanje skopinestra ( TV )

U pogodnu reakcionu aparaturu uneto je 260 lit. DMF pa je zagrejano na 50 °C. Zatim je dodato 16,2 kg tropenolestra ( VIT), pa je mešano sve dok nije dobijen bistar rastvor. Posle hlađenja na 40 °C, jedno za drugim su dodati, u porcijama, kompleks vodonikperoksid-urea (10,2 kg), voda (13 lit.) i vanadijum(V)-oksid (0,7 kg), pa je sadržaj aparature zagrejan na oko 50 °C. Posle 2 - 3 h mešanja pri konstantnoj temperaturi ohlađeno je na oko 20 °C. Dobijena reakciona smeša je pomoću sone kiseline (36%-na) podešena pH na oko 4,0. Dodat je prethodno pripremljen rastvor natrijum-bisulfita (2,4 kg u 24 lit. vode). Pri unutrašnjoj temperaturi od 35 °C rastvarač je delimično oddestilisan u vakuumu (oko 210 lit.). Opet je ohlađeno na 20 °C pa je dodat Clarcel (3,2 kg). Sa razblaženom sonom kiselinom (36%-na, 0,8 kg u oko 440 lit. vode) podešeno je pH na oko 2,0. Dobijeni rastvor je profiltriran i ekstrahovan sa metilenhloridom (58 lit). Metilenhloridna-faza je odbačena. U vodenu fazu ponovo je dodat metilenhlorid (130 lit), pa je sa prethodno pripremljenim rastvorom sode (11,0 kg u 51 lit vode) podešeno pH na oko 10,0. Metilenhloridna faza je odvojena a vodena faza je ekstrahovana sa metilenhloridom (136 lit). Pod slabim vakuumom (600 - 700 mbar), na 40 °C, metilenhlorid je oddestilisan (oko 175 lit.) iz sjedinjenih metilenhloridnih-faza. Sadržaj aparature je ohlađen na 20 °C, dodat je acetilhlorid (oko 0,5 kg) pa je oko 40 minuta mešano, na 20 °C. Reakcioni rastvor je prebačen u drugu aparaturu. Sa prethodno pripremljenim rastvorom sone kiseline (4,7 kg sone kiseline, 36%-ne, u 460 lit. vode), na 20 °C, podešeno je pH na 2,0. Metilenhloridna-faza je odvojena i sačuvana. Vodena faza je oprana sa metilenhloridom (39 lit). Zatim je dodat metilenhlorid (130 lit), pa je sa prethodno pripremljenim rastvorom sode (7,8 kg sode u 38 lit vode), na 20 °C, podešeno pH na 10,0. Posle 15 min mešanja organska faza je odvojena, a vodena faza je dvaput oprana sa metilenhloridom (97 lit. i 65 lit). Metilenhloridne faze su sjedinjene pa je pri slabom vakuumu, na temperaturi od 30 - 40 °C, jedan deo metilenhlorida (90 lit) oddestilisan. Na kraju je dodat dimetilformamid (114 kg), pa je pod vakumom, pri 40 °C, oddestilisan preostali metilenhlorid. Sadržina aparature je ohlađena na 20

°C.

Pripremanje tiotropijumbromida ( I)

U rastvor skopinestra, dobijen prema prethodnom postupku, na 20 °C uveden je metilbromid (5,1 kg). Sadržaj aparature je, na 30 °C, mešan oko 2,5 dana. Pri 50 °C u vakuumu je oddestilisano 70 lit DMF. Rastvor je prenet u manju aparaturu. Isprano je sa DMF (10 lit.). Na 50 °C, pod vakuumom je dalje oddestilisan DMF sve dok ukupna količina destilata nije bila oko 100 lit.. Ohlađeno je na 15 °C, pa je na toj temperaturi mešano 2 h. Proizvod je izolovan pomoću nuča, opran je sa hladnim DMF (10 lit), temperature od 15 °C i sa hladnim acetonom (25 lit), temperature od 15 °C. Sušeno je pri maksimalno 50 °C, maksimalno 36 sati, u struji azota.

Prinos: 13,2 kg (88%); tt: 200 - 230 °C (u zavisnosti od stepena čistoće sirovog proizvoda).

Tako dobijeni sirovi proizvod (10,3 kg) prenet je u metanol (66 lit). Radi rastvaranja, smeša je zagrevana uz refluks. Rastvor je ohlađen na 7 °C pa je 1,5 h mešan na toj temperaturi. Proizvod je izolovan preko nuča, opran je sa metanolom (11 lit) temperature 7 °C, pa je sušen u struji azota, na oko 50 °C, maksimalno 36 h. Prinos: 9,9 kg (96%); tt: 228 °C (određeno pomoću DSC pri brzini zagrevanja od 10 K/min.

U datom slučaju, može tako dobijeni proizvod da se prevede u kristalni monohidrat tiotropijumbromida. To se može izvesti na sledeći način. U pogodnu reakcionu posudu u 25,7 kg vode uneto je 15,0 kg tiotropijumbromida. Smeša je zagrejana na 80 - 90 °C, pa je na toj temperaturi mešana sve dok nije nastao bistar rastvor. Aktivni ugalj (0,8 kg), ovlažen vodom, razmućen je u 4,4 kg vode, ova smeša je uneta u rastvor koji sadrži tiotropijumbromid pa je dodato 4,3 kg vode. Tako dobijena smeša je najmanje 15 min mešana na 80 -90 °C, pa je zatim preko zagrejanog filtra profiltrirana u prethodno zagrejanu aparaturu čiji je omotač bio na temperaturi od 70 °C. Filter je ispran sa 8,6 kg vode. Sadržina aparature je ohlađena na temperaturu od 20 - 25 °C, brzinom hlađenja od 3 - 5 °C za 20 minuta. Sa hladnom vodom, aparatura je dalje ohlađena na 10 - 15 °C, a kristalizacija je završena posle najmanje jednočasovnog mešanja. Kristalizat je izdvojen preko nuča, izdvojeno kristalno brašno je oprano sa 9 lit. hladne vode (10 -15 °C) i hladnog acetona (10 -15 °C). Dobijeni kristali su na oko 25 °C sušeni više od 2 sata, u struji azota.

Prinos: 13,4 kg tiotropijumbromid-monohidrata (86 teor. %).

T.t: 230 °C (određeno pomoću DSC pri brzini zagrevanja od 10 K/min).

Claims

1) Postupak za pripremanje tiotropijumbromida, formule (I), naznačen time, što se tropenolestar, formule (VII), epoksiduje u skopinestar, formule (TV), a on se, pomoću metilbromida, kvaternizuje u tiotropijumbromid (I).

2) Postupak, prema zahtevu 1, naznačen time, što za epoksidaciju jedinjenja (VII) u (TV), kao sredstvo za epoksidovanje koristi smeša vanadijum-pentoksida sa vodonikperoksidom.

3) Postupak, prema zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što se epoksidacija jedinjenja ( VIT) u (IV), izvodi u rastvaraču, koji je odabran iz grupe koju čine voda, dimetilformamid, acetonitril, dimetilacetamid i N-metilpirolidinon.

4) Postupak, prema jednom od zahteva 1, 2 ili 3, naznačen time, što se kvater-nizovanje jedinjenja (TV) u (I), vrši pomoću metilbromida u rastvaraču koji je odabran iz grupe koju čine voda, dimetilformamid, đimetilacetamid, N-metilpirolidinon i dihlormetan.

5) Postupak, prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što se jedinjenje, formule (VII) dobija reakcijom tropenola, formule (V), u datom slučaju, u obliku svoje adicione soli sa kiselinom, sa estrom, formule (VI), u kojem je R ostatak, koji je odabran iz grupe koju čine hidroksi, metoksi, etoksi, ON-sukcinimid, O-N-ftalimid, feniloksi, nitrofeniloksi, fluorofeniloksi, pentafluorofeniloksi, viniloksi, -S-metil, -S-etil i -S-fenil grupa.

6) Postupak, prema zahtevu 5, naznačen time, što se tropenol (V) unosi u obliku svoje adicione soli, sa kiselinom, koja je odabrana iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrogenfosfat, hidrogensulfat, tetrafluoroborat i heksafluorofosfat

7) Postupak, prema jednom od zahteva 5 ili 6, naznačen time, što se prevođenje jedinjenja (V) u (VII) izvodi u pogodnom rastvaraču, prvenstveno u rastvaraču izbranom iz grupe koju čine toluol, benzol, n-butilacetat, dihlormetan, THF, dioksan, dimetilacetamid, DMF i N-metilpirolidinon.

8) Postupak, prema jednom od zahteva 5, 6 ili 7, naznačen time, što se prevođenje jedinjenja (V) u (Vll) izvodi u prisustvu organske ili neorganske baze, prvenstveno u prisustvu baze koja je izabrana iz grupe koju čine organski amini, naročito je povoljno diizopropiletilarnin, trietilarnin, DBU ili piridin, ili iz grupe neorganskih baza, koju čine alkalni ili zemnoalkalni karbonati, alkoholati i hidridi, litijuma, natrijuma, kalijuma i kalcijuma.

9) Postupak prema jednom od zahteva 5, 6 ili 7, naznačen time, što se u slučaju, da u jedinjenju formule (VI) R označava hidroksi grupu, prevođenje jedinjenja (V) u (VII) izvodi u prisustvu reagenata za kuplovanje, koji su izabrani iz grupe koju čine karbonildiimidazol, karbonil-l,2,4-triazol, dicikloheksilkarbodiimid i etil-dimetilaminopropilkarbodiimid.

10) Upotreba tropenola, formule (V), u datom slučaju, u obliku njegove adicione soli sa kiselinom, kao polaznog materijala za pripremanje tiotropijumbromida, formule (I) 11) Upotreba tropenolestra, formule (VII) u datom slučaju, u obliku njegove adicione soli sa kiselinom, kao polaznog materijala za pripremanje tiotropijumbromida, formule (R