PL202478B1 - Sposób wytwarzania bromku tiotropium jako środka antycholinergicznego oraz zastosowanie tropenolu i estru tropenolu do jego wytwarzania - Google Patents
Sposób wytwarzania bromku tiotropium jako środka antycholinergicznego oraz zastosowanie tropenolu i estru tropenolu do jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL202478B1 PL202478B1 PL361837A PL36183701A PL202478B1 PL 202478 B1 PL202478 B1 PL 202478B1 PL 361837 A PL361837 A PL 361837A PL 36183701 A PL36183701 A PL 36183701A PL 202478 B1 PL202478 B1 PL 202478B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- liters
- tropenol
- ester
- Prior art date
Links
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 title description 3
- -1 di-(2-thienyl)-glycolic acid scopine ester Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims abstract description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 68
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N bis(1h-1,2,4-triazol-5-yl)methanone Chemical compound N1=CNN=C1C(=O)C=1N=CNN=1 VRAVWQUXPCWGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)OC)C1=CC=CS1 SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)CO GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania bromku tiotropium, czyli bromku (1 a,2 ß, 4 a,5 a,7 ß)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)-oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0 2,4 ]nonanu, jako srodka antycholinergicznego oraz zastosowanie tropenolu i estru tropenolu jako substancji wyj- sciowej do jego wytwarzania. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania bromku tiotropium, tj. bromku (1α,2β,4e,5a,7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)-oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.02,4]nonanu, jako środka antycholinergicznego oraz zastosowanie tropenolu i estru tropenolu do jego wytwarzania.
Związek bromek (1α, 2β, 4β, 5α, 7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)-oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo [3.3.1.02,4]nonanu jest znany z europejskiego opisu patentowego EP 418716 A1 i ma następującą budowę chemiczną:
Związek ten wykazuje cenne właściwości farmakologiczne i znany jest pod nazwą bromek tiotropiowy (BA679). Bromek tiotropiowy jest wysoko aktywnym środkiem antycholinergicznym i można go w związku z tym korzystnie stosować do leczenia astmy albo COPD (chronić obstructive pulmonary disease = przewlekłe czopujące schorzenie płuc).
Bromek tiotropiowy podaje się korzystnie drogą inhalacyjną. W takim przypadku można stosować odpowiednie proszki do inhalacji, które aplikuje się za pomocą odpowiednich inhalatorów proszkowych z użyciem odpowiednich kapsułek (inhaletek) zawierających te proszki. Inhalację można też prowadzić przez aplikowanie odpowiednich aerozoli inhalacyjnych. Zalicza się tu też sproszkowane aerozole inhalacyjne zawierające na przykład HFA134a, HFA227 albo ich mieszaniny jako gaz aerozolotwórczy.
Ze względu na swą wysoką aktywność bromek tiotropiowy może być stosowany już w niewielkich dawkach terapeutycznych. Stawia to z jednej strony szczególne wymagania farmaceutycznemu wytwarzaniu stosowanego preparatu, a z drugiej strony pożądane jest rozwijanie technicznego sposobu syntezy dla wytwarzania bromku tiotropium, który by zapewnił dostarczanie produktu nie tylko z dobrą wydajnością, lecz zwłaszcza o doskonałej czystości.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 418716 A1 przedstawiony jest sposób wytwarzania bromku tiotropium. Odpowiada on postępowaniu naszkicowanemu w schemacie 1.
Schemat 1
PL 202 478 B1
W pierwszym etapie skopin ę o wzorze II poddaje się reakcji z estrem metylowym kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze III do estru skopiny kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze IV, który następnie poddaje się czwartorzędowaniu do bromku tiotropium.
Niespodziewanie stwierdzono, że bromek tiotropiowy można otrzymać ze znacznie większą czystością, jeżeli syntezę prowadzi się inną drogą niż zgodnie z opisem EP 418716 Al. Ten alternatywny i niespodziewanie bardziej korzystny sposób postępowania przedstawiony jest schematycznie na schemacie 2.
Schemat 2
Wychodząc ze znanego tropenolu o wzorze V drogą reakcji z pochodnymi kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze VI otrzymuje się najpierw ester tropenolu i kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze VII. Zwią zek ten przez epoksydowanie olefinowego podwójnego wią zania przeprowadza się w odpowiedni ester skopiny o wzorze IV.
W zwią zku z powyż szym, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I
który charakteryzuje się tym, że ester tropenolu o wzorze (VII)
PL 202 478 B1 poddaje się epoksydowaniu do estru skopiny o wzorze IV
Me
Ν
Η (IV) i związek ten poddaje się czwartorzędowaniu za pomocą bromku metylu do bromku tiotropium o wzorze I.
Ze względu na istotne znaczenie estru tropenolu o wzorze VII dalszym aspektem wynalazku jest ogólnie zastosowanie estru tropenolu o wzorze VII, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I. Dalszym aspektem wynalazku jest ponadto zastosowanie estru tropenolu o wzorze VII, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, do wytwarzania estru skopiny o wzorze IV. Jeżeli ester tropenolu o wzorze VII stosuje się w postaci soli addycyjnej z kwasami do wytwarzania estru skopiny o wzorze IV, to ta sól addycyjna z kwasami jest korzystnie wybrana z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, wodorofosforan, wodorosiarczan, tetrafluoroboran i heksafluorofosforan, zwłaszcza korzystny jest chlorowodorek lub bromowodorek.
Ponadto wynalazek obejmuje sposób wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I
Me + Me
Br (Ο.
który charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie tropenol o wzorze V
JVIe
Η
ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, poddaje się reakcji z estrem o wzorze VI
Ο
S >—R (VI)
PL 202 478 B1 w którym R oznacza grupę wybraną spoś ród grupy hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej, O-N-sukcynimidowej, O-N-ftalimidowej, fenyloksylowej, nitrofenyloksylowej, fluorofenyloksylowej, pentafluorofenyloksylowej, winyloksylowej, -S-metylowej, -S-etylowej i -S-fenylowej, przy czym otrzymuje się ester tropenolu o wzorze VII
który w drugim etapie poddaje się epoksydowaniu do estru skopiny o wzorze IV
i zwią zek ten w trzecim etapie poddaje się czwartorzę dowaniu za pomocą bromku metylu do bromku tiotropium o wzorze I.
Ze względu na zasadnicze znaczenie tropenolu o wzorze V jako związku wyjściowego do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie tropenolu o wzorze V, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, jako substancji wyjś ciowej do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I.
Do wytwarzania estru tropenolu o wzorze VII stosuje się tropenol, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem wybranej z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, wodorofosforan, wodorosiarczan, tetrafluoroboran i heksafluorofosforan, korzystnie chlorowodorek lub bromowodorek, zwłaszcza chlorowodorek, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej toluen, benzen, octan n-butylu, dichlorometan, THF, dioksan, dimetyloacetamid, DMF i N-metylopirolidon, zwłaszcza toluen, benzen, THF, dioksan, dimetyloacetamid, DMF i N-metylopirolidon, w szczególności toluen lub benzen, przy czym najkorzystniejszy jako rozpuszczalnik jest toluen. Na mol stosowanego tropenolu o wzorze V wprowadza się zgodnie z wynalazkiem 0,5-3 litry, korzystnie 0,75-2,5 litrów, zwłaszcza 1,25-1,75 litrów rozpuszczalnika organicznego.
W przypadku stosowania tropenolu w postaci soli addycyjnej z kwasami do tak otrzymanej mieszaniny dodaje się zasadę w celu uwolnienia tropenolu. Jako zasadę zgodnie z wynalazkiem bierze się pod uwagę zasady nieorganiczne lub organiczne, przy czym korzystnie stosuje się aminy organiczne. Jako aminy organiczne stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, dimetyloaminopirydynę, N-metylopirolidynę, N-metylomorfolinę albo amoniak, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się trietyloaminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę albo amoniak, a najkorzystniej stosuje się amoniak. Na mol wprowadzanej soli tropenolu stosuje się co najmniej 1 mol, korzystnie 1,25 do 2,5 moli, zwłaszcza 1,5 do 2 moli aminy.
Aminę dodaje się w temperaturze 0-60°C, korzystnie 15-50°C, zwłaszcza 20-30°C. Po zakończeniu dodawania aminy otrzymaną zawiesinę miesza się w ciągu 0,1-5 godzin, korzystnie w ciągu
0,5-2,5 godzin, zwłaszcza 0,75-1,5 godzin w stałej temperaturze. Powstającą przy tym sól amoniową
PL 202 478 B1 odsącza się i ewentualnie przemywa wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem organicznym. Na mol wprowadzanego tropenolu o wzorze V stosuje się 0,1 do 1,5 litra, korzystnie 0,3 do 1,0 litra rozpuszczalnika.
W podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 30-80°C, zwłaszcza w temperaturze 40-60°C, oddestylowuje się w próżni część rozpuszczalnika. Temperatura destylacji jest oczywiście zależna od wyboru wprowadzanego rozpuszczalnika. W zależności od wyboru rozpuszczalnika próżnię nastawia się tak, aby destylacja przebiegała w wyżej wymienionym zakresie temperatury. Na mol wprowadzanego tropenolu o wzorze V oddestylowuje się 0,25 do 2 litrów, korzystnie 0,5 do 1,5 litra rozpuszczalnika. Po oddestylowaniu wyżej wymienionej ilości rozpuszczalnika roztwór reakcyjny ochładza się do temperatury 0-50°C, korzystnie 15-35°C i dodaje się pochodną kwasu di-(2-tienylo)glikolowego o wzorze VI. Jako pochodne kwasu di-(2-tienylo)-glikolowego o wzorze VI zgodnie z wynalazkiem bierze się pod uwagę związki, w których R oznacza grupę hydroksylową, metoksylową, etoksylową, O-N-sukcynimidową, O-N-ftalimidową, fenyloksylową, nitrofenyloksylową, fluorofenyloksylową, pentafluorofenyloksylową, winyloksylową, -S-metylową, -S-etylową albo -S-fenylową. Szczególnie korzystnie stosuje się związek o wzorze VI, w którym R oznacza grupę hydroksylową, metoksylową lub etoksylową, a zwłaszcza grupę metoksylową lub hydroksylową. Jeżeli stosuje się związek o wzorze VI, w którym R oznacza grup ę hydroksylową , to reakcję moż na prowadzić w obecnoś ci reagentów sprzęgających, takich jak karbonylodiimidazol, karbonylodi-1,2,4-triazol, dicykloheksylokarbodiimid albo etylodimetyloaminopropylokarbodiimid. Na mol wprowadzanego tropenolu o wzorze V stosuje się 1-2 mole związku o wzorze VI. Korzystnie stosuje się 1-1,5 moli związku o wzorze VI, przy czym zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości związku o wzorze VI w stosunku do zwią zku o wzorze V. Otrzymaną mieszaninę ewentualnie ogrzewa się w celu uzyskania roztworu. Stosuje się przy tym temperaturę 30-80°C, korzystnie 40-60°C, zwł aszcza około 45-55°C.
Tak otrzymany roztwór wprowadza się następnie do dalszego roztworu lub mieszaniny nieorganicznej lub organicznej zasady w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, korzystnie w rozpuszczalniku stosowanym do wytwarzania mieszaniny związków o wzorze V i VI. Na mol wprowadzanego tropenolu o wzorze V do wytwarzania zawierającego zasadę roztworu lub mieszaniny stosuje się 0,2 do 2,0 litrów, korzystnie 0,4 do 1,5 litra, zwłaszcza 0,5 do 1,0 litra rozpuszczalnika. W przypadku, gdy R oznacza grupę metoksylową, etoksylową, winyloksylową, fenyloksylową, -S-metylową, -S-etylową albo -S-fenylową, reakcję prowadzi się w obecności zasady organicznej albo nieorganicznej. Jako zasady organiczne korzystnie bierze się pod uwagę aminy organiczne, zwłaszcza diizopropyloetyloaminę, trietyloaminę, aminy cykliczne, takie jak DBU, albo pirydynę. Jako zasady nieorganiczne bierze się pod uwagę węglany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, alkoholany i wodorki litu, sodu, potasu, wapnia, takie jak wę glan sodu, wę glan litu, wę glan potasu, wę glan wapnia, wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek wapnia, metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu albo etanolan potasu. Szczególnie korzystnie jako zasadę nieorganiczną stosuje się jeden z wyż ej wymienionych wodorków lub alkoholanów, zwł aszcza jeden z wyż ej wymienionych wodorków, przy czym zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie stosuje się wodorek sodu. Na mol tropenolu o wzorze V wprowadza się co najmniej stechiometryczną ilość zasady. Korzystnie na jeden mol tropenolu o wzorze V stosuje się 1-3 mole, zwłaszcza 1,25 - 2,5 moli, w szczególności 1,5-2 mole zasady.
Roztwór związków o wzorze V i VI traktuje się wyżej opisanym, zawierającym zasadę roztworem lub mieszaniną, korzystnie w ciągu 0,2-2,0 godzin, zwłaszcza w ciągu 0,5-1,5 godzin. Jeżeli jako związek o wzorze VI stosuje się na przykład ester, w którym R oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, to może się okazać korzystne oddestylowywanie powstającego alkoholu w temperaturze 40-90°C, korzystnie 50-80°C, zwłaszcza 60-75°C, pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie 15 - 50 kPa (150-500 mbar), zwłaszcza 20 - 35 kPa (200-350 mbar), w szczególności 25 - 30 kPa (250-300 mbar). Dzięki takiemu postępowaniu równowaga reakcji zostaje przesunięta na stronę estru tropenolu o wzorze VII. W takich warunkach reakcji oddestylowuje również część rozpuszczalnika. Po zakończeniu destylacji (około 5 do 10 godzin) ilość oddestylowanego rozpuszczalnika można ewentualnie znów zawracać do roztworu reakcyjnego. W każdym przypadku uzyskany roztwór po zakończeniu destylacji ochładza się znowu do temperatury poniżej 40°C, korzystnie do temperatury 0-35°C, zwłaszcza 10-25°C.
Do otrzymanej mieszaniny w tej samej temperaturze dodaje się kwas solny w ciągu 0,2 do godzin, korzystnie 0,4 do 0,6 godzin. Kwas solny można dodawać w postaci roztworów wodnych albo w postaci gazowej, przy czym korzystnie dodaje się roztwory wodne. Korzystnie dodaje się stężony kwas solny (36%) rozpuszczony w wodzie. Na mol wprowadzonego tropenolu o wzorze V dodaje
PL 202 478 B1 się korzystnie 1-4 mole, zwłaszcza 1,5-3 mole, w szczególności 2,0-2,5 moli HCl. Na mol tropenolu o wzorze V korzystnie dodaje się 0,1-0,4 kg, zwłaszcza 0,15-0,25 kg 36% wodnego kwasu solnego rozpuszczonego w 10-20 litrach, korzystnie 12-17 litrach wody.
Po zakończeniu dodawania i dobrym wymieszaniu mieszaniny oddziela się fazę wodną. Fazę tę przemywa się odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą. Korzystnie stosuje się nie mieszający się z wodą rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej chlorek metylenu i octan n-butylu, zwł aszcza chlorek metylenu. Ewentualnie pierwszą fazę organiczną stosowaną do ekstrakcji fazy wodnej odrzuca się i proces ekstrakcji powtarza się.
Do fazy wodnej, ewentualnie po uprzednim przemywaniu za pomocą jednego z wyżej wymienionych, nie mieszających się z wodą rozpuszczalników, dodaje się dalszy rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą. Korzystnie na mol pierwotnie stosowanego tropenolu o wzorze V stosuje się 1-5 litrów, korzystnie 2-4 litry, zwłaszcza 2,5-3,5 litrów nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika. Tak otrzymaną mieszaninę traktuje się zasadą nieorganiczną, korzystnie wybraną spośród węglanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, litu, sodu, potasu, wapnia, takich jak na przykład węglan sodu, węglan litu, węglan potasu lub węglan wapnia, przy czym szczególnie korzystny jest węglan sodu, po czym nastawia się wartość pH na 7,5-11, korzystnie 8-10. Zasadę nieorganiczną dodaje się korzystnie w postaci roztworu wodnego. Przykładowo i zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie na mol stosowanego tropenolu o wzorze V dodaje się 0,05-0,4 kg, zwłaszcza 0,1-0,2 kg zasady nieorganicznej rozpuszczonej w 0,25-1,5 litrów, korzystnie 0,5-1 litrów, zwłaszcza 0,7-0,8 litrów wody.
Po dobrym wymieszaniu otrzymanej mieszaniny reakcyjnej fazę wodną oddziela się i jednolub kilkakrotnie ekstrahuje się wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą. Na mol pierwotnie wprowadzonego tropenolu o wzorze V do ekstrakcji fazy wodnej stosuje się łącznie 1-8 litrów, korzystnie 2-6 litrów, zwłaszcza 3-5 litrów wyżej wymienionego rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Połączone fazy organiczne uwalnia się następnie od rozpuszczalnika drogą destylacji w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze 30-90°C, zwłaszcza 50-70°C. Wyżej wymienione zakresy temperatury są, jak wiadomo fachowcom, silnie zależne od stosowanego rozpuszczalnika. Do tego destylacyjnego usuwania rozpuszczalnika można też ewentualnie stosować próżnię, aby utrzymywać temperaturę w wyżej określonym zakresie temperatur. Maksymalną temperaturą destylacji w przypadku rozpuszczalników, które destylują poniżej wyżej podanego maksymalnego zakresu temperatury, jest oczywiście temperatura wrzenia każdorazowego rozpuszczalnika.
Pozostałość uzyskaną po destylacji roztwarza się w rozpuszczalniku organicznym. Rozpuszczalnik ten można dobierać z grupy rozpuszczalników, które można stosować zgodnie z niniejszym opisem do prowadzenia reakcji związków o wzorze V i VI do związków o wzorze VII. Korzystnie stosuje się taki sam rozpuszczalnik, który stosuje się w tej reakcji. Na mol pierwotnie wprowadzonego tropenolu o wzorze V do rozpuszczania pozostałości stosuje się 1-5 litrów, korzystnie 1,5-4 litry, zwłaszcza 2-3 litry rozpuszczalnika. Tak otrzymany roztwór ogrzewa się, maksymalnie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w zakresie 50-100°C, zwłaszcza 80-95°C. Ogrzany roztwór powoli ochładza się do temperatury w zakresie -10 do 20°C, korzystnie 0-10°C. Ester tropenolu o wzorze VII wydziela się w postaci bezbarwnych kryształów, które oddziela się i suszy. Proces suszenia prowadzi się korzystnie w atmosferze gazu obojętnego w temperaturze 30-50°C.
Tak otrzymany ester tropenolu o wzorze VII poddaje się epoksydowaniu do estru skopiny o wzorze IV, jak poniż ej opisano. Do odpowiedniego reaktora wprowadza się odpowiedni rozpuszczalnik, korzystnie wybrany z grupy obejmującej wodę, dimetyloformamid, acetonitryl, dimetyloacetamid i N-metylopirolidynon, zwłaszcza dimetyloformamid, i ogrzewa się do temperatury w zakresie 30-70°C, korzystnie 40-60°C. Na mol wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII stosuje się 2-10 litrów, korzystnie 3-8 litrów, zwłaszcza 4-7 litrów, w szczególności 5-6 litrów rozpuszczalnika. Do rozpuszczalnika ogrzanego w sposób wyżej opisany wprowadza się ester tropenolu o wzorze VII i uzyskaną mieszaninę miesza się w stałej temperaturze aż do uzyskania klarownego roztworu.
Następnie do tego roztworu wprowadza się porcjami środek epoksydujący w temperaturze 20-50°C, korzystnie 35-45°C. Jako środek epoksydujący stosuje się korzystnie pięciotlenek wanadu w mieszaninie z H2O2, zwłaszcza związek kompleksowy H2O2-mocznik w zestawieniu z pięciotlenkiem wanadu. Korzystnie związek kompleksowy nadtlenku wodoru-mocznika i pięciotlenek wanadu dodaje się porcjami na przemian, szczególnie korzystnie dodaje się potem wodę. Na mol wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII stosuje się 0,1-0,5 kg, korzystnie 0,15-0,3 kg związku kompleksowego nadtlenku wodoru-mocznika, 0,1-1,0 litrów, korzystnie 0,15-0,7 litrów, zwłaszcza 0,2-0,4 litrów wody
PL 202 478 B1 oraz 0,001-0,1 kg, korzystnie 0,005-0,05 kg, zwłaszcza 0,01-0,025 kg pięciotlenku wanadu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w ciągu 1-6 godzin, korzystnie 1,5-4 godziny, zwłaszcza 2-3 godziny, w temperaturze 30-70°C, korzystnie 40-60°C, zwłaszcza 45-55°C.
Następnie chłodzi się do temperatury 10-30°C, korzystnie 15-25°C i za pomocą kwasu solnego nastawia się wartość pH 2,5-5,5, korzystnie pH 3,5-4,5. Kwas solny dodaje się w postaci wodnego roztworu albo w postaci gazowej, przy czym korzystne jest dodawanie roztworów wodnych. Korzystnie dodaje się stężony kwas solny (36%) rozpuszczony w wodzie. Po dobrym wymieszaniu dodaje się sól nieorganiczną, korzystnie wodorosiarczyn sodu. Korzystnie ten ostatni związek dodaje się w postaci roztworu wodnego. Szczególnie korzystnie na mol wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII do-daje się 20-100 g, korzystnie 30-80 g, zwł aszcza 40-60 g soli nieorganicznej rozpuszczonej w 0,1-1 litrze, korzystnie 0,3-0,7 litra wody (każdorazowo na mol stosowanego związku o wzorze VII). W temperaturze wewnę trznej 20-50°C, korzystnie 30-40°C oddestylowuje się część rozpuszczalnika. Na mol stosowanego związku usuwa się około 2-8 litrów, korzystnie 3-6 litrów rozpuszczalnika. Po ochłodzeniu do temperatury około 15-25°C dodaje się Clarcel (celit) (na mol wprowadzonego związku o wzorze VII około 4-100 g, korzystnie 60-80 g). Po ponownym dodaniu kwasu solnego, korzystnie rozcieńczonego wodnego kwasu solnego, nastawia się wartość pH 1-3, korzystnie 1,5-2,5. Na mol wprowadzonego związku o wzorze VII stosuje się korzystnie 10-30 g, zwłaszcza 15-20 g 36% kwasu solnego rozpuszczonego w 5-15 litrach, korzystnie 8-12 litrach wody (na mol stosowanego związku o wzorze VII).
Otrzymany roztwór sączy się i ewentualnie ekstrahuje się jedno-, dwu- lub trzykrotnie odpowiednim rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą. Korzystnie stosuje się rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą wybrany z grupy obejmującej chlorek metylenu i octan n-butylu, zwłaszcza chlorek metylenu. Fazy organiczne stosowane do ekstrakcji fazy wodnej odrzuca się.
Do fazy wodnej, ewentualnie po uprzednim przemywaniu jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników nie mieszających się z wodą, dodaje się dodatkowo rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą . Korzystnie na mol pierwotnie wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII stosuje się 1-5 litrów, korzystnie 2-4 litry, zwłaszcza 2,5-3,5 litrów rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Do tak uzyskanej mieszaniny dodaje się zasadę nieorganiczną, korzystnie wybraną spośród węglanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych litu, sodu, potasu, wapnia, takich jak na przykład węglan sodu, węglan litu, węglan potasu albo węglan wapnia, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się węglan sodu, i w ten sposób nastawia się wartość pH 8-11, korzystnie 9-10,5. Zasadę nieorganiczną dodaje się korzystnie w postaci wodnych roztworów. Przykładowo i zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie na mol wprowadzanego estru o wzorze VII stosuje się 0,05-0,4 kg, korzystnie 0,15-0,3 kg węglanu sodu rozpuszczonego w 0,25-2 litrach, zwłaszcza 0,75-1,25 litrach.
Po dobrym wymieszaniu otrzymanej mieszaniny reakcyjnej fazę wodną oddziela się i ekstrahuje się jedno- lub kilkakrotnie wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą. Na mol pierwotnie wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII do ekstrakcji fazy wodnej stosuje się łącznie 1-5 litrów, korzystnie 2-4 litry wyżej wymienionego rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Połączone fazy organiczne uwalnia się następnie częściowo od rozpuszczalnika drogą destylacji w temperaturze korzystnie 25-50°C, zwłaszcza 30-40°C. Wyżej wymienione zakresy temperatury są, jak wiadomo fachowcom, silnie zależne od wyboru stosowanego rozpuszczalnika. Ewentualnie do tego destylacyjnego usuwania rozpuszczalnika można też stosować próżnię, aby temperaturę utrzymać w wyżej określonym zakresie temperatur. Korzystnie destylację prowadzi się przy sł abej próż ni 50-80 kPa (500-800 mbar), zwłaszcza 60-70 kPa (600-700) mbar. Na mol pierwotnie wprowadzonego estru o wzorze VII oddestylowuje się około 2-6 litrów, korzystnie 3-5 litrów rozpuszczalnika.
Może też ewentualnie okazać się pożądane usuwanie na tym etapie zanieczyszczeń w postaci drugorzędowych amin. Zgodnie z wynalazkiem prowadzi się to, stosując halogenki organicznych kwasów karboksylowych, korzystnie chlorki kwasowe wybrane z grupy obejmującej chlorek acetylu, chlorek kwasu propionowego albo chlorek kwasu masłowego. Korzystnie stosuje się chlorek acetylu. Zazwyczaj na mol pierwotnie wprowadzanego estru o wzorze VII stosuje się 5-30 g, korzystnie 10-20 g halogenku kwasu karboksylowego. Po dodaniu halogenku kwasu karboksylowego w temperaturze 1 5-25°C mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut do 1,5 godziny, korzystnie w ciągu 30-45 minut w takiej samej temperaturze. Nastę pnie nastawia się temperaturę 10-30°C, korzystnie 15-25°C i za pomocą kwasu solnego nastawia się wartość pH 1-3, korzystnie pH 1,5-2,5. Kwas solny można dodawać w postaci wodnych roztworów albo w postaci gazowej, przy czym korzystnie dodaje się roztwory wodne. Korzystnie dodaje się stężony kwas solny 36% rozpuszczony w wodzie. Na mol stosowanego
PL 202 478 B1 związku o wzorze VII dodaje się korzystnie 0,05-0,5 kg, zwłaszcza 0,075-1,25 kg 36% kwasu solnego rozpuszczonego w 5-15 litrach, korzystnie 8-12 litrach wody (na mol wprowadzonego związku o wzorze VII). Fazę organiczną oddziela się i usuwa.
Do fazy wodnej, ewentualnie po uprzednim przemywaniu jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników nie mieszających się z wodą, dodaje się dodatkowo rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą. Korzystnie na mol pierwotnie wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII stosuje się 1-5 litrów, korzystnie 2-4 litry, zwłaszcza 2,5-3,5 litrów rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Do tak uzyskanej mieszaniny dodaje się zasadę nieorganiczną, korzystnie wybraną spośród węglanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych litu, sodu, potasu, wapnia, takich jak na przykład węglan sodu, węglan litu, węglan potasu albo węglan wapnia, przy czym szczególnie korzystnie stosuje się węglan sodu, i w ten sposób nastawia się wartość pH 8-11, korzystnie 9-10,5. Zasadę nieorganiczną dodaje się korzystnie w postaci wodnych roztworów. Przykładowo i zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie na mol wprowadzanego estru o wzorze VII stosuje się 0,05-0,4 kg, korzystnie 0,1-0,2 kg węglanu sodu rozpuszczonego w 0,25-2 litrach, zwłaszcza 0,7-1,2 litrach.
Po dobrym wymieszaniu otrzymanej mieszaniny reakcyjnej fazę wodną oddziela się i ekstrahuje się jedno- lub korzystnie dwukrotnie wyżej wymienionym rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą. Na mol pierwotnie wprowadzonego estru tropenolu o wzorze VII do ekstrakcji fazy wodnej stosuje się 0,5-2,5 litra, korzystnie 1-2 litry wyżej wymienionego rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Połączone fazy organiczne uwalnia się następnie częściowo od rozpuszczalnika drogą destylacji w temperaturze korzystnie 25-50°C, zwłaszcza 30-40°C (na mol stosowanego estru o wzorze VII usuwa się około 1-3 litry, korzystnie 1,5-2,5 litrów rozpuszczalnika). Następnie dodaje się rozpuszczalnik wybrany spośród dimetyloformamidu, dimetyloacetamidu, N-metylopirolidynonu lub dichlorometanu, korzystnie dimetyloformamid. Na mol wprowadzonego estru o wzorze VII stosuje się 1-5 kg, korzystnie 1,5-4 kg, zwłaszcza 2-3 kg rozpuszczalnika. Z roztworu tego przy słabej próżni (60-70 kPa) i w temperaturze 30-40°C oddestylowuje się pozostałości stosowanego do ekstrakcji rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą. Tak otrzymany roztwór estru skopiny o wzorze IV bez dalszego wyodrębniania związku pośredniego stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I do roztworu estru skopiny otrzymywanego w wyżej opisany sposób wprowadza się bromek metylu w temperaturze 10-30°C, korzystnie 15-25°C. Ponieważ w tym etapie stosuje się roztwór estru skopiny o wzorze IV bez określenia wydajności z poprzedniego etapu, to dalsze dane ilościowe odnoszą się do pierwotnie wprowadzanego estru tropenolu o wzorze VII. Na mol wprowadzanego estru skopiny o wzorze IV stosuje się co najmniej 1 mol bromku metylu. Zgodnie z wynalazkiem na mol wprowadzanego estru tropenolu o wzorze VII stosuje się 0,1-0,2 kg, korzystnie 0,11-0,15 kg bromku metylu. Po zakończeniu dodawania bromku metylu miesza się w temperaturze 15-35°C w ciągu 1-3 dni, korzystnie w ciągu 48-72 godzin. Następnie w próżni w temperaturze 30-60°C, korzystnie 45-55°C częściowo oddestylowuje się dimetyloformamid stosowany jako rozpuszczalnik. Próżnię dobiera się tak, aby oddestylowywanie rozpuszczalnika następowało w wyżej podanym zakresie temperatury. Na mol wprowadzanego estru tropenolu o wzorze VII oddestylowuje się około 0,5-2,0 litry, korzystnie 1,0-1,75 litrów rozpuszczalnika i następnie chłodzi się do temperatury około 5-20°C, korzystnie 10-15°C. W tej temperaturze miesza się aż do całkowitej krystalizacji surowego produktu i wytrącone kryształy oddziela się i suszy w temperaturze 30-50°C w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie azotu.
Dalsze oczyszczanie produktu można prowadzić drogą krystalizacji z metanolu. Na 1 mol bromku tiotropium o wzorze I stosuje się około 2-8 litrów, korzystnie 3-7 litrów, zwłaszcza 4-5 litrów metanolu i tak uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin aż do rozpuszczenia produktu. Następnie chłodzi się do temperatury 0-15°C, korzystnie 3-7°C i mieszając krystalizuje się produkt. Po zakończeniu krystalizacji kryształy oddziela się, ewentualnie przemywa się zimnym metanolem i następnie suszy się w temperaturze 30-50°C w atmosferze gazu obojętnego, korzystnie azotu.
Tak otrzymany produkt można ewentualnie przeprowadzać w monohydrat. W tym celu można postępować w sposób niżej opisany.
W naczyniu reakcyjnym o odpowiednich wymiarach rozpuszczalnik miesza się z bromkiem tiotropiowym. Na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 0,4-1,5 kg, korzystnie 0,6-1 kg, zwłaszcza około 0,8 kg wody jako rozpuszczalnika. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się, mieszając, korzystnie do temperatury powyżej 50°C, zwłaszcza powyżej 60°C. Najwyższą możliwą temperaturę określa temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a więc wody. Korzystnie mieszaninę
PL 202 478 B1 ogrzewa się do temperatury 80-90°C. Do tego roztworu wprowadza się węgiel aktywny, suchy lub zwilżony wodą. Korzystnie na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 10-50 g, zwłaszcza 15-35 g, w szczególności około 25 g węgla aktywnego. Ewentualnie węgiel aktywny przed wprowadzeniem do roztworu zawierającego bromek tiotropiowy szlamuje się w wodzie. Do szlamowania węgla aktywnego na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 70-200 g, korzystnie 100-160 g, zwłaszcza około 135 g wody. Jeżeli węgiel aktywny przed wprowadzaniem do roztworu zawierającego bromek tiotropiowy najpierw szlamuje się w wodzie, to zaleca się następne płukanie wodą w takiej samej ilości.
Przy utrzymywaniu stałej temperatury po wprowadzeniu węgla aktywnego miesza się dalej w ciągu 5-60 minut, korzystnie 10-30 minut, zwłaszcza około 15 minut i uzyskaną mieszaninę sączy się w celu usunięcia węgla aktywnego. Filtr przepłukuje się następnie wodą. W tym celu na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 140-400 g, korzystnie 200-320 g, zwłaszcza około 270 g wody.
Następnie przesącz powoli chłodzi się, korzystnie do temperatury 20-25°C. Chłodzenie prowadzi się korzystnie z prędkością 1-10°C na 10-30 minut, korzystnie 2-8°C na 10-30 minut, zwłaszcza 3-5°C na 10-20 minut, w szczególności 3-5°C na około 20 minut. Ewentualnie po ochłodzeniu do temperatury 20-25°C można stosować dalsze chłodzenie poniżej 20°C, zwłaszcza do 10-15°C.
Po zakończeniu chłodzenia miesza się dalej w ciągu 20 minut do 3 godzin, korzystnie w ciągu 40 minut do 2 godzin, zwłaszcza w ciągu około jednej godziny w celu doprowadzenia krystalizacji do końca.
Uzyskane kryształy wyodrębnia się następnie drogą sączenia lub odsysania rozpuszczalnika. Jeżeli okaże się konieczne dalsze przemywanie otrzymanych kryształów, to zaleca się stosować wodę lub aceton jako rozpuszczalniki do przemywania. Do przemywania otrzymanych kryształów monohydratu bromku tiotropium na mol wprowadzonego bromku tiotropium można stosować 0,1-1,0 litrów, korzystnie 0,2-0,5 litra, zwłaszcza około 0,3 litra rozpuszczalnika. Proces przemywania można ewentualnie powtórzyć. Otrzymany produkt suszy się w próżni albo za pomocą ogrzanego powietrza obiegowego do uzyskania zawartości wody 2,5-4,0%.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają przykładowo przeprowadzone postępowania w celu otrzymania bromku tiotropium. Należy je rozumieć jako tylko możliwe, przykładowo przedstawione sposoby postępowania, nie ograniczające wynalazku.
P r z y k ł a d I. Wytwarzanie estru tropenolu o wzorze VII
Do 10,9 kg chlorowodorku tropenolu w toluenie (95 litrów) wprowadza się w temperaturze 25°C amoniak (1,8 kg). Uzyskaną zawiesinę miesza się w stałej temperaturze w ciągu około 1 godziny. Następnie utworzony chlorowodorek amoniowy odsącza się i przepłukuje toluenem (26 litrów). Przy temperaturze płaszcza około 50°C część toluenu (około 60 litrów) oddestylowuje się w próżni. Po ochłodzeniu do temperatury około 25°C dodaje się 15,8 kg estru metylowego kwasu di-(2-tienylo)glikolowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C do rozpuszczenia składników. Do innego reaktora wprowadza się toluen (40 litrów) i w temperaturze około 25°C dodaje się wodorek sodu (2,7 kg). Do tego roztworu w ciągu 1 godziny wprowadza się uprzednio otrzymany roztwór tropenolu i estru metylowego kwasu glikolowego w temperaturze 30°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się, mieszając, pod obniżonym ciśnieniem w ciągu około 7 godzin w temperaturze 75°C. Powstający metanol oddestylowuje się. Uzyskaną mieszaninę ochładza się i wprowadza się do mieszaniny wody (958 litrów) i 36% kwasu solnego (13,2 kg). Fazę wodną następnie oddziela się i przemywa się chlorkiem metylenu (56 litrów). Po ponownym dodaniu chlorku metylenu (198 litrów) w tak otrzymanej mieszaninie nastawia się wartość pH = 9 za pomocą przygotowanego roztworu wę glanu sodu (9,6 kg węglanu sodu w 45 litrach wody). Fazę w chlorku metylenu oddziela się i fazę wodną miesza się z chlorkiem metylenu (262 litry). Fazy w chlorku metylenu zatęża się w temperaturze 65°C do uzyskania pozostałości. Pozostałość tę roztwarza się w toluenie (166 litrów) i ogrzewa się do temperatury 95°C. Roztwór toluenowy chłodzi się do temperatury 0°C. Otrzymane kryształy oddziela się, przemywa się toluenem (33 litry) i suszy się w temperaturze około 50°C w ciągu najwyżej 24 godzin w strumieniu azotu.
Wydajność: 18,6 kg (83%), temperatura topnienia około 160°C (oznaczona przez DSC przy szybkości ogrzewania 10K/minutę).
P r z y k ł a d II. Wytwarzanie estru skopiny o wzorze IV
Do odpowiedniego reaktora wprowadza się 260 litrów DMF i ogrzewa się do temperatury 50°C.
Następnie dodaje się 16,2 kg estru tropenolu o wzorze VII i miesza się aż do uzyskania klarownego
PL 202 478 B1 roztworu. Po ochłodzeniu do temperatury 40°C dodaje się kolejno i porcjami związek kompleksowy nadtlenku wodoru-mocznika (10,2 kg), wodę (13 litrów) i tlenek wanadu(V) (0,7 kg) i zawartość reaktora ogrzewa się do temperatury około 50°C. Następnie miesza się w ciągu 2-3 godzin w stałej temperaturze, po czym chłodzi się do około 20°C. W otrzymanej mieszaninie reakcyjnej nastawia się wartość pH około 4,0 za pomocą kwasu solnego (36%). Dodaje się przygotowany roztwór wodorosiarczynu sodu (2,4 kg w 24 litrach wody). W temperaturze wewnętrznej 35°C rozpuszczalnik częściowo oddestylowuje się w próżni (około 210 litrów). Ponownie chłodzi się do temperatury około 20°C i dodaje się Clarcel (3,2 kg). Za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego (36%, 0,8 kg w około 440 litrach wody) nastawia się wartość pH około 2,0. Uzyskany roztwór sączy się i ekstrahuje się chlorkiem metylenu (58 litrów). Fazę w chlorku metylenu odrzuca się. Do fazy wodnej ponownie dodaje się chlorek metylenu (130 litrów) i za pomocą przygotowanego roztworu węglanu sodu (11,0 kg w 51 litrach wody) nastawia się wartość pH na około 10,0. Fazę w chlorku metylenu oddziela się, a fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (136 litrów). W słabej próżni (60-70 kPa) w temperaturze 40°C oddestylowuje się chlorek metylenu z połączonych faz w chlorku metylenu (około 175 litrów). Zawartość reaktora chłodzi się do temperatury 20°C. Dodaje się chlorek acetylu (około 0,5 kg) i miesza się w ciągu około 40 minut w temperaturze 20°C. Roztwór reakcyjny przeprowadza się do drugiego reaktora. Za pomocą przygotowanego roztworu kwasu solnego (4,7 kg kwasu solnego 36% w 460 litrach wody) nastawia się w temperaturze 20°C wartość pH 2,0. Fazę w chlorku metylenu oddziela się i usuwa. Fazę wodną przemywa się chlorkiem metylenu (39 litrów). Następnie dodaje się chlorek metylenu (130 litrów) i za pomocą przygotowanego roztworu węglanu sodu (7,8 kg węglanu sodu w 38 litrach wody) w temperaturze 20°C nastawia się wartość pH 10,0. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, po czym fazę organiczną oddziela się i fazę wodną dwukrotnie przemywa się chlorkiem metylenu (97 litrów i 65 litrów). Fazy w chlorku metylenu łączy się i w słabej próżni oddestylowuje się część chlorku metylenu (90 litrów) w temperaturze 30-40°C. Następnie dodaje się dimetyloformamid (114 kg) i w próżni w temperaturze 40°C oddestylowuje się resztę chlorku metylenu. Zawartość reaktora chłodzi się do temperatury 20°C.
P r z y k ł a d III. Wytwarzanie bromku tiotropium o wzorze I
Do otrzymanego w wyżej opisany sposób roztworu estru skopiny wprowadza się w temperaturze 20°C bromek metylu (5,1 kg). Zawartość reaktora miesza się w temperaturze 30°C w ciągu około 2,5 dni. W temperaturze 50°C oddestylowuje się w próżni 70 litrów DMF. Roztwór przenosi się do mniejszego reaktora. Przepłukuje się DMF (10 litrów). W temperaturze 50°C w próżni oddestylowuje się dalej DMF aż do uzyskania ogólnej ilości destylatu około 100 litrów. Chłodzi się do temperatury 15°C i w tej temperaturze miesza się dalej w ciągu 2 godzin. Produkt wyodrębnia się za pomocą nuczy suszącej, przemywa się zimnym DMF o temperaturze 15°C (10 litrów) i zimnym acetonem o temperaturze 15°C (25 litrów). Następnie produkt suszy się w temperaturze najwyżej 50°C w ciągu najwyżej 36 godzin w strumieniu azotu.
Wydajność: 13,2 kg (88%), temperatura topnienia 200-230°C (w zależności od stopnia czystości surowego produktu).
Tak otrzymany surowy produkt (10,3 kg) wprowadza się do metanolu (66 litrów). Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin aż do rozpuszczenia. Roztwór chłodzi się do temperatury 7°C i w ciągu 1,5 godziny miesza się dalej w tej temperaturze. Produkt wyodrębnia się za pomocą nuczy suszącej, przemywa się zimnym metanolem o temperaturze 7°C (11 litrów) i suszy się w cią gu najwyż ej 36 godzin w temperaturze okoł o 50°C w strumieniu azotu. Wydajność: 9,9 kg (96%), temperatura topnienia 228°C (oznaczona przez DSC przy szybkości ogrzewania 10K/minutę).
Tak otrzymany produkt można ewentualnie przeprowadzać w krystaliczny monohydrat. W tym celu można postępować w sposób następujący.
Do odpowiedniego reaktora wprowadza się 15,0 kg bromku tiotropium w 25,7 kg wody. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80-90°C i w takiej samej temperaturze miesza się do chwili uzyskania klarownego roztworu. Zwilżony wodą węgiel aktywny (0,8 kg) szlamuje się w 4,4 kg wody, mieszaninę tę wprowadza się do roztworu zawierającego bromek tiotropiowy i przepłukuje się 4,3 kg wody. Tak uzyskaną mieszaninę miesza się w ciągu co najmniej 15 minut w temperaturze 80-90°C i następnie poprzez ogrzany filtr sączy się do reaktora wstępnie ogrzanego do temperatury płaszcza 70°C. Filtr przepłukuje się 8,6 kg wody. Zawartość w reaktorze ochładza się z prędkością 3-5°C na 20 minut do temperatury 20-25°C. Chłodząc zimną wodą reaktor chłodzi się dalej do temperatury 10-15°C i krystalizację doprowadza się do końca, mieszając dalej przez co najmniej 1 godzinę. Krystalizat wyodrębnia się za pomocą nuczy suszącej, wyodrębnioną breję krystaliczną przemywa się 9 litrami
PL 202 478 B1 zimnej wody (10-15°C) i zimnym acetonem (10-15°C). Otrzymane kryształy suszy się w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin w strumieniu azotu.
Wydajność: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropium (86% teorii). Temperatura topnienia 230°C (oznaczona przez DSC przy szybkości ogrzewania 10K/minutę).
Claims (11)
1. Sposób wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I znamienny tym, że ester tropenolu o wzorze VII poddaje się epoksydowaniu do estru skopiny o wzorze IV i związek ten poddaje się czwartorzędowaniu za pomocą bromku metylu, otrzymując bromek tiotropiowy o wzorze I.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do epoksydowania związku o wzorze VII do związku o wzorze IV jako środek epoksydujący stosuje się mieszaninę pięciotlenku wanadu z nadtlenkiem wodoru.
PL 202 478 B1
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że epoksydowanie związku o wzorze VII do związku o wzorze IV prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, dimetyloformamid, acetonitryl, dimetyloacetamid i N-metylopirolidynon.
4. Sposób według któregokolwiek z zastrz.1, 2 albo 3, znamienny tym, że czwartorzędowanie związku o wzorze IV do związku o wzorze I za pomocą bromku metylu prowadzi się w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidynon i dichlorometan.
5. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że związek o wzorze VII otrzymuje się drogą reakcji tropenolu o wzorze V ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, z estrem o wzorze VI w którym R oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, metoksylową, etoksylową, O-N-sukcynimidową, O-N-ftalimidową, fenyloksylową, nitrofenyloksylową, fluorofenyloksylową, pentafluorofenyloksylową, winyloksylową, -S-metylową, -S-etylową i -S-fenylową.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że tropenol o wzorze V stosuje się w postaci soli addycyjnej z kwasem wybranej z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, wodorofosforan, wodorosiarczan, tetrafluoroboran i heksafluorofosforan.
7. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze V do związku o wzorze VII prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmują cej toluen, benzen, octan n-butylu, dichlorometan, THF, dioksan, dimetyloacetamid, DMF i N-metylopirolidynon.
8. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 5, 6 albo 7, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze V do zwią zku o wzorze VII prowadzi się w obecnoś ci organicznej lub nieorganicznej zasady, korzystnie w obecności zasady wybranej z grupy obejmującej aminy organiczne, zwłaszcza diizopropyloetyloaminę, trietyloaminę, DBU albo pirydynę, albo z grupy obejmującej zasady nieorganiczne, takie jak węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, alkoholany i wodorki litu, sodu, potasu i wapnia.
9. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 5, 6 albo 7, znamienny tym, że w przypadku, gdy w zwią zku o wzorze VI podstawnik R oznacza grupę hydroksylową , reakcję zwią zku o wzorze V do
PL 202 478 B1 związku o wzorze VII prowadzi się w obecności reagentów sprzęgających korzystnie wybranych z grupy obejmującej karbonylodiimidazol, karbonylodi-1,2,4-triazol, dicykloheksylokarbodiimid i etylo-dimetyloaminopropylokarbodiimid.
10. Zastosowanie tropenolu o wzorze V ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, jako substancji wyjściowej do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I
11. Zastosowanie estru tropenolu o wzorze VII ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, jako substancji wyjściowej do wytwarzania bromku tiotropium o wzorze I
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10064816A DE10064816A1 (de) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
PCT/EP2001/014566 WO2002051840A1 (de) | 2000-12-22 | 2001-12-12 | Verfahren zur herstellung des anticholinergikums tiotropiumbromid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL361837A1 PL361837A1 (pl) | 2004-10-04 |
PL202478B1 true PL202478B1 (pl) | 2009-06-30 |
Family
ID=7668836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL361837A PL202478B1 (pl) | 2000-12-22 | 2001-12-12 | Sposób wytwarzania bromku tiotropium jako środka antycholinergicznego oraz zastosowanie tropenolu i estru tropenolu do jego wytwarzania |
Country Status (42)
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0107304A (pt) * | 2000-10-12 | 2002-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pó para inalação contendo tiotrópio |
US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
US6852728B2 (en) * | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
US6706726B2 (en) | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
EE05316B1 (et) * | 2001-06-22 | 2010-08-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kristalliline antikolinergikum, meetod selle valmistamiseks ja selle kasutamine ravimi valmistamiseks |
US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
DE10200943A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
AU2003221531B2 (en) * | 2002-04-04 | 2008-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder formulations suitable for inhalation |
US20030235538A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
EP2083007B1 (de) * | 2003-11-03 | 2013-04-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tiotropiumsalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittelformulierungen |
CN101407514B (zh) * | 2003-11-03 | 2013-05-29 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 噻托铵盐、包含噻托铵盐的药物制剂及其用途 |
SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
EP1879888A2 (en) * | 2005-05-02 | 2008-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline forms of tiotropium bromide |
DK1881980T3 (da) | 2005-05-02 | 2012-10-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nye krystalline former af tiotropiumbromid |
BRPI0611763A2 (pt) * | 2005-06-15 | 2010-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | processo para a preparação de sais de tiotrópio, sais de tiotrópio como tais e composições farmacêuticas dos mesmos |
DE102005035112A1 (de) * | 2005-07-27 | 2007-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
CN1316245C (zh) * | 2005-07-28 | 2007-05-16 | 山东齐都药业有限公司 | 托烷司琼合成中残留中间体托品醇的检测方法 |
TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
CN102731494A (zh) * | 2005-12-19 | 2012-10-17 | 西科尔公司 | 噻托溴铵的新形式及其制备方法 |
WO2007075838A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
CN100410254C (zh) * | 2006-03-07 | 2008-08-13 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵无水物制备方法 |
US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
EP1882691A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine derivatives as M3 antagonists |
EP1950196A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Ammoniumhexafluorophosphaten |
EP2036898A2 (de) * | 2007-09-13 | 2009-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2Onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter Basischen Reaktionsbedingungen |
WO2009087419A1 (en) * | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Generics [Uk] Limited | Novel process for the preparation of scopine esters |
WO2011015884A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
AU2010280497B2 (en) | 2009-08-07 | 2015-10-22 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
CN101768158B (zh) * | 2010-01-04 | 2013-05-29 | 南昌弘益科技有限公司 | 噻托溴铵无水物及其制备方法 |
CN101863885B (zh) * | 2010-06-03 | 2012-05-30 | 南京金丹呈医药技术有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
TR201007108A2 (tr) * | 2010-08-25 | 2012-03-21 | B�Lg�� Mahmut | Yeni tiotropyum bromür kristali ve üretim yöntemi.@ |
ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
RS55996B1 (sr) * | 2011-12-22 | 2017-09-29 | Cerbios-Pharma S A | Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina |
PT106142B (pt) | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
CZ305012B6 (cs) * | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
JP6473738B2 (ja) | 2013-04-01 | 2019-02-20 | パルマトリックス,インコーポレイテッド | チオトロピウム乾燥粉末 |
WO2018055642A1 (en) * | 2016-09-23 | 2018-03-29 | Gbr Laboratories Pvt. Ltd. | A process for preparing tiotropium bromide and intermediates thereof |
WO2019129801A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Linnea S.A. | Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate |
CN113264929B (zh) * | 2021-05-02 | 2023-10-10 | 润生药业有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US5770738A (en) * | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
-
2000
- 2000-12-22 DE DE10064816A patent/DE10064816A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-12-12 UA UA2003076873A patent/UA74409C2/uk unknown
- 2001-12-12 SK SK935-2003A patent/SK287318B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 ES ES01990546T patent/ES2221658T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 JP JP2002552935A patent/JP4198991B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 AT AT04005241T patent/ATE337314T1/de active
- 2001-12-12 WO PCT/EP2001/014566 patent/WO2002051840A1/de active IP Right Grant
- 2001-12-12 BR BRPI0116444A patent/BRPI0116444B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 ES ES04005241T patent/ES2271722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 AT AT01990546T patent/ATE266661T1/de active
- 2001-12-12 HU HU0301457A patent/HU230320B1/hu unknown
- 2001-12-12 EG EG20011334A patent/EG23914A/xx active
- 2001-12-12 IL IL15635101A patent/IL156351A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-12 DE DE50102299T patent/DE50102299D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 PL PL361837A patent/PL202478B1/pl unknown
- 2001-12-12 PT PT01990546T patent/PT1345936E/pt unknown
- 2001-12-12 ME MEP-406/08A patent/MEP40608A/xx unknown
- 2001-12-12 MX MXPA03005426A patent/MXPA03005426A/es active IP Right Grant
- 2001-12-12 PT PT04005241T patent/PT1426373E/pt unknown
- 2001-12-12 AU AU2002229650A patent/AU2002229650B2/en not_active Expired
- 2001-12-12 SI SI200130096T patent/SI1345936T1/xx unknown
- 2001-12-12 CA CA002433518A patent/CA2433518C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-12 RS YU50903A patent/RS50271B/sr unknown
- 2001-12-12 EA EA200300666A patent/EA005533B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 EP EP04005241A patent/EP1426373B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 EP EP01990546A patent/EP1345936B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 KR KR1020037008327A patent/KR100853109B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-12 DK DK04005241T patent/DK1426373T3/da active
- 2001-12-12 CN CNB018208851A patent/CN1244581C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 DK DK01990546T patent/DK1345936T3/da active
- 2001-12-12 EE EEP200300309A patent/EE04495B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 TR TR2004/01127T patent/TR200401127T4/xx unknown
- 2001-12-12 CZ CZ20031685A patent/CZ294958B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 DE DE50110835T patent/DE50110835D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-12 NZ NZ527066A patent/NZ527066A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-12 CN CNB200610004553XA patent/CN100393719C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-18 UY UY27079A patent/UY27079A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 AR ARP010105885A patent/AR033599A1/es active Pending
- 2001-12-19 US US10/025,425 patent/US6486321B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-20 PE PE2001001285A patent/PE20020755A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 MY MYPI20015832A patent/MY129525A/en unknown
- 2001-12-21 TW TW090131874A patent/TWI234564B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-23 SA SA01220589A patent/SA01220589B1/ar unknown
-
2003
- 2003-06-09 IL IL156351A patent/IL156351A/en unknown
- 2003-06-12 EC EC2003004652A patent/ECSP034652A/es unknown
- 2003-06-13 BG BG107910A patent/BG66373B1/bg active Active
- 2003-06-18 HR HR20030502A patent/HRP20030502B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-18 ZA ZA200304707A patent/ZA200304707B/en unknown
- 2003-06-20 NO NO20032827A patent/NO327739B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103588A patent/HK1060570A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-30 CY CY20061101230T patent/CY1105210T1/el unknown
-
2007
- 2007-03-15 HK HK07102807A patent/HK1096683A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL202478B1 (pl) | Sposób wytwarzania bromku tiotropium jako środka antycholinergicznego oraz zastosowanie tropenolu i estru tropenolu do jego wytwarzania | |
US6506900B1 (en) | Process for preparing a scopine ester intermediate | |
HRP940723A2 (en) | New thienylcarboxylic acid esters of aminoalcohols, their quarternary products, their preparation and use of the compounds | |
AU2002257820B2 (en) | Technical synthesis method for producing tropenol | |
WO2011015884A1 (en) | Process to prepare scopine esters | |
US6747153B2 (en) | Industrial process for preparing tropenol | |
EP2552911B1 (en) | Tiotropium bromide preparation process | |
JP4610333B2 (ja) | トロペノールの工業的製法 | |
JP2010527953A (ja) | スコピンエステルの製造方法 |