PT106142A - Processo para a preparação de brometo de tiotrópio - Google Patents

Abstract

ESTA INVENÇÃO ESTÁ RELACIONADA COM UM PROCESSO NOVO PARA A PREPARAÇÃO DO BROMETO DE TIOTRÓPIO COMPREENDENDO OS SEGUINTES PASSOS: A) REACÇÃO DE OXALATO DE ESCOPINA COM DIETILAMINA NUM SOLVENTE INERTE PARA PREPARAR ESCOPINA B) REACÇÃO DA ESCOPINA COM O DI-(2-DITIENILO)GLICOLATO DE METILO (MDTG) NA PRESENÇA DE UMA BASE INORGÂNICA E DE UM SOLVENTE INERTE PARA FORMAR N(DESMETILTIOTRÓPIO C) REACÇÃO DO N(DESMETILTIOTRÓPIO COM BROMOMETANO NUM SOLVENTE INERTE PARA PREPARAR O BROMETO DE TIOTRÓPIO D) CRISTALIZAÇÃO DO BROMETO DE TIOTRÓPIO NUMA MISTURA DE METANOL E ACETONA E, OPCIONALMENTE, E) MICRONIZAR O BROMETO DE TIOTRÓPIO.

Description

Descrição;

Processo para preparar brometo de trotaopto

Bete ». cvencao está feiacionada cor. um. processo novo para a preparação do Prometo de i tç2p 4o, 3;:o h'P -7- ( (h:(dróx ;-ul-2-· t i e n i I:o a c e 11l) o x i ] -- 9t ~ D ime 111 - 3 ~ o x. a - a ~ asoniatriciclo[3c 3,1 >.0]:í-"}nonano, composto conhecido pelo nome da brometo de tiotropio sendo qsa ' o brocasso oo vd Ive os segarntés passosc al raacção do oxs i a1 o da (lei. - s -me t: i .1- o - os a - o- aaatricialo [3,3 > 1, O^ lpooraao···?-ol (também conhecido por oxalato do eocopioa) oom dietilamina para preparar (1 a3 β, 4 β, 5a * 7 g b ~ 3 -a t i 1 - 3 "Ό x a "d ~ asatricielo í 3,3,1... 0: 51 nonato-'?-~ol (também conhecido por a s coo.1 aa} b} r eacç a o Da escoo i na eom. o di - (2 -- diatoai lotglicoiate do metilo (também designado oor MDTGb a oom carbonato de potássio para preparar o (a-mel x ; -3-oca-7-axatrioicio (3, 3.1, Ct'i; ] nom-m-ilo bidróxi (di t i.ofea-2- i lo (acetato (também conhecido por m-desítefil tiotropio o a p cr e s c op x r s d i - (2 -1 i o a i lo j o 1 i s d: 1 a t o) c om pnror a oonsi.steateaÍente e lavada o) rsacoâo do h-dasmat lltiotrdpio com broroametano para preparar o Prometo de tiotropio d.S otistal itapao dó brometo de tiotbòp-ro broto para obter consiateht.em.ente produto com alavada pureea polrmórfioa c; opclonaimento,- amicrocitar c broma-to de tiotropio para obter produto oom. tamanho de partisnla adequado para inalação e mantendo a soa forma polimôrfloa,

Esta invenção está relacionada com. um processo novo para s prataração do brometo de tiotropio, composto que ê um agente anti-- colinargico éticas o qual tem. sido asado no

Ivrsiasrento se óoençaa rempiratórias esmo a asma e a sbatrocam crónica pulmonar (DCICF} , 'Técnica, anterior b composto brometo de tlotrdpio fl) ;f οηχο estrutora csl-scular é reprecontada aba irof foi «cresceiado na patente ao.rcce is E E41B'/1 ή ,

li) 0 broncco de tiotrôpio é um. principio eccivo ai. i acerte eriças que ó adrnlnrs:. r«do por inalação em deees: terapêdtidas bolsas (da ordem:. doa miorogramam; , Oe

do f ormaÍa:rdes adequadas cara a adoidai a traç-lo cor ira .tacão tem. qoe ter ourena qa.lad.ca cXecado e t amimem. too que ter elevada. pcarera poiimórtica, t-árias formas cristalinas pol iseir ficam de brometo do tiotrôpio têm eido recortadas em

demonstra coe c composto pode dar ericem, a um.a variedade de sólidos qne têm propriedades fiarcas distintas, .1 presente invenção descreve um processo cara preparar o brometo de

uma poresa qu.imi.ee: elevada e que tamoem predas de forma coes is tente um coilmorto «nino e puro. A preparação do hroxeto de tiotrôpi.ò sor divulgada pela prixe.tra. voz: na patente E.E418tIn a a sintese descrita nesta, patente envolve a reacção de trenseeterifreação entre a aecopina 1X1} e o dolo {1X1} para sintetizar o M-desrattiltiotrdpio (IP) e a segair a resoeao do d- desmetí iti.dtrop.io oox o broxoxetancg paxa preparar o broxe to de tí otròpin 1} -

Eeqpssxe It via de síntese para o broxeto de tiotropio d e a e r 11 a n a E F i 1 S ? 1 a

Oxa eesvantagex. desta. via é o aso de eaeopi.na coxo matéria--prãxa dp partida porque: a esoopina é as. o papo a to senaivel que tende a liquefazer quando, exposto ao ar e, devido à ano i o e t a o i i i d ad e i n t r .1 π a o o a n a o e s t á d,;i a po n i y e 1 η o tu- r oa. do „ Outra, doaxantageo, o o oao de reagente a petigoaodp roxo o· sódio x«f.aiico> na teacçâo de traesesterifiçando pera forxar o d~deaxet 1.11 iot roxio v Os reudioiootoq reportados para a preparando do b-':desxeviit iotrbpio variam entre ié% e 7DÍ {dó valor esteqnioxétrieo) x.as e xalor renbi.meex© é ôfetidd geando a reacção de transar: tarrii caça o á ate o tirada mana rd. st ora onde a escopl na o o MDTG estão tendi dos o que é ux prooedixento ooxplexo pera set aplieedo nome escala .industrial.. A patente voeiBossl de s o ror e um processo alternativo para a preparação do broxei o Oe tiotrtpio que começa oox o bidroelorote de: tropenoi (V; , de entanto oste processo é maia complexo que o proemaSc uoAOrrto na EPl 4371.¾ ρ creu o engloba uma via de sinteae maia longa do que a divulgada na Eaiid'?ie <Sss<jas®s& 2) „

En^neme 2; via de sinteae pura o brometo de tiotropio d ® e m r i t a u a uE 6486 u 81, A pateute aSddiviSd descrave roa via de alatese curta para preparar o brometo de rletrópio onde este produto é preparado por remoção de aooplarsanto direoto entra o budã e o .brometo de metal escomira 17X1/ na ore ser o a de um agente de acoplamento, come por enempio o carboniidiXmidamol,.· e de bases teia como imida aolidem de metais ei ca li noa £&$*!»«»& 3} .. No e rumo um > elo não· repor ta dos detaãhes a obre a pureza doe produtos preparados dm acordo com o processo ro ivindt.ee do < Fera além da ausência: de detalhes nobre a estera, o produto obtido seguindo o processo reivindicado o purificado e o rendimaento reportado para a pnrif i.eaoaes ê baixo, 741 tp/pí > Apesar do seguir uma vra de síntese corta., o processo requer e uso de agentes perigosos tais coima metais aioaiinoa ou sidretos de metais alcalinos (tais somo hidrato de lltio; para preparar os seis .metálicos daa basest Outra desvantagem dente processo é que os agentes de acoplamento usados loarbon:iidii.midauol os oarbonrldr·"! , s, 4™ triasoi ou oi.ciciohexiicarbodiimida; são reagentes caroa.

brcmete; da tl.otrôpio* A patente oS?bS2rS3 deacrova a a preparaoao do X™ deaaeailtiotrópio: por reacoam da am aai de eacopina da formula <Χχ> com o HDTGd aa paeaaaça da uma. base io,orgâr.ica freta .> a rala ao Ivan ta orgânico polar tPeguema 4.) , Oa na i a de eaoopXne dirul.gadoo aao o brometo (X e Sr"), o cloreto (X é C .X'd o sulfato (X a S0a:;'C ,· o acetato {X a €H3C00") ? o foafato ;x a HOt1'! f o .meoantood.r dnato {X e CH33C33''} :í o tartaratO; o fumarato,. o citrato, o oaXeato,: o sutoinato, e ΡΛ·Ρο1ο.οηο eulforato e o amidoe oli anato, Ho ar tanto * ao pomas por HPXXl reportadas η o s exempion para a. preparspPo da .H~.deametiltiotr6p.io· são 233 ; exemplo 12;, rrbãe Çexamplta 11 e 211 e H8.51 :axero 1 o 13c > Sm romparatao, a poma do d--oieaarotiitiotrbpio obtido da acordo com e praaoote iareaçdo é superior a rloDi ;i em aroa por HrLCd . 1 V . ; Hp :>. λ ..blp x ^ l >-"H"vr -i:"' V Hoí < ,1 t> Çr? ·; Slot aao · 3o d-do VViSÍK. ;0;ΐν>ί::::::: ΟΙ; ΟΟίΟνό;;!!; xp:f

* b! P p—p m i; ;p x :·> C / Ci C' x X par a ore H020d:20o?sir da atreva um proceoao para preparar B - d e amei1.11 i o t r 6 p i o ?o gual oa ieranvOoras: designam por 6 tibtrdpio bssej e brometo de tiPirbpio com ama pureza superior s sul,· por iíutC, sorrio que o proz;oeso compreende a traosesterífi.oapso da escopros, ou da um sal do escopioa, com por ezemp; o o hidroeiareto da escopina·, com o PDTd sa presença da uma base que a uma amima ommirb.cs; por exemplo, Cu'ziiazePicÍOlO [ 5.4.0 ruodeC“7'''a.uo {uBPO a da uma Laxe adioioasl como por axemp1o ama Paso iaorpâsiaev p cracaaso a a o. uma base inorgânica ,· somo por a rompi o o hidrato da sódio, para libertar a osaopina do oorraopoodaota sal do didrooiororo. Embora a potente refira os o o uso da PBa o muito vantajoso porque permito praparar E-desmotilbiotrdpio com pusera preieresciaSrusnte superior a 9Pa por uPLC, não revela quaisquer demalhes sa descrição do processo para erpiicar uoro é que é possível obter tal pureza v Para além disso, o boiec oremo da que reporta a purora apresenta uma pureza da dei por BPl-C, Pa.ro obter N---do srmmim.tí arrepio eom pureza superior a 91%, o produto- obtido da acordo com. processo reivindicado é recrio ta li zudo de azotosutri lo e o ror· d .1 me n. t o r op o i • lado è de aparas s S6s {p/p}? a pureza r e p o r t a da pa ra o p r od u to c r 1 s t a .1 i z a d o e d; · e 99,8% po r HP.LC, No as emulo onde dosctouom um ptooooao ai torsa ris ?o para preparar o brome' to de tiotr opto, o qa.as. e um p tocas so onde o Istarísediario { b-dotuseti iti .otróplo são é isolado e a usado em solução paru a reacqãc > com o bros:.ometas:0> a pureza reportada para - o .brometo de tlPbtdpiP è oo 98 - * Uti > OS a x ot;p 1 a o a ρ r os a s: lados toado m mostram que se obtém brometo da tíotrdpio asm: pureza do PP>83% por EP.L d qizasoo se parte de b-'daamatlltiatrapio cr is to 1.1 zado {material com. pureza Superior a ss,si por bPLC; enquanto que se oatbm. brama to da riotrapío com puraza do apenas Ps,e6i por HH..0 quando se perle de tHdesmetiltlotrbmlo que nâo foi cristal irado. vi ò patente PCdOIl/OloBti der em eme um preneeaO: para preparar 0"' te -.ate i i 11 i o 1r bp i o e br om.e t o: de t .1 o t repi o a ub et a a c i a Ima a t a pato o qual compreenda a. traasente.rir icoçao de eecop tua ,· ou de um sal desta, eoá ídDTCb mude a reaooao de traneeétariíicaçao é etectuads na presença de noa bate orgânica somt o OBO a da uma bate inorgânica como: o carbonato de potássio, .0 patente rala re que o e ~ desretilti.otrôpio e o brometo de·: tiotrbpio obtidos segundo o processo reiadndicsdo têm porera da polo menes 998 por unlê, 0 exemplo: apresentado para a preparação do 9 mâeametilOiotrdpio rodara que a a obtem. produto coo ourara de 980? % t o exemplo apresentado para a preparação do brometo da trotrapio redere nua ne obtém, produto com purera da 98b 98 , boa do n das'tsntageus dente orooen ao a que alo necessárias doar bases para ea obter d-màstnati.ltlotrdpio com purera da 998 por HPdCn .8 outra desrentagem e que as bases orgânreas relnitludiondas (trietilanina, ditsusproprlatilnnina, uB'0 - 1 , Bmlia tobicyclo Γ5,4, 0 bundoo·''trono? bBb - 1 ? q'' Diarobàatmu?o [ 4.31 Q Inon-d-qnp a DMnb - 4-

Dimatuviamtnoprridiead tão Paaaa multo saras quando comparadas com o carbonato de porásaio a a quantidade de Pana orgânico uno da è etqni troa tina p3 equivalentes? .-âurproandantanontOf a presente irmanado mostra. qus ns poda preparar b-doamotiitiorrópio com purera superior a 991 por uFtc usando nb o: carbonato de potáas i o, uma bana barata, pua poda sor facilmente ramoatds da prooenso o orno se no st ra abaixo. Também mostra que se podo preparar brometo da tiotrdpio aom parara .igual ou superior a 99% por HF1C seultisdo o ρrocasso re:lmindiosu8n por esta: invenção. de acordo com om primeiro aspecto desta rrmsuçâo:,aa um proestao para preparar d-deessiviltiblròpim de S .: x' SV X — purera com so.pa.rior a 39.0:3 por MPtCt toaste processo a escopina omalato é tratada coo dretiiasd.ua para sar ocsrsertida dm escopina a a estopins- ent.áo formada è misturada eom o MoTQ na proseara de carbonato de potássio para formar g-ásssmrtiltietrbpio> Surpreenden-temente., retificou---se que so poda obter H- doamer11tiotrópio ccp pareta mal to eletada qaaodo preparado de acordo o cm o processo desta irvvòddaò. lana aça: que a pp reta deste composto ê cl ora osole pode sor asado aa s ia tese da brometo de tiotrópio som sor p reai ame ato purificado a conseetssn temente é posoioel preparar prometo de tiotrópio com 'poresa superior a 39,33 por tofuib Ao e a Irar um passo do pumi.f iouçõo es ta abordagem é um arando beneficio para am processo comersial. ama ver que poupa tempo a custos srao/mti catímos, Um cegando aspecto a oae a treso-ate iáoeagáo forneças am processo paro; o fabrico de to remoto do tiotrópio coo uma. paro ta muito elerada,- igual ou superior 3:9,33 por toFbC, 0 pedido do patf uive dOtáOl/tttdaiá descreve troe formas cristalinas diferentes do brometo do tiotrópio as .quais podem ser preparadas por cr.lsr ai.i taoao do produto em mea-anoi. e acetosar do acordo com a patente, poda obter-se a forma 1 por ori stai.i raçáo do produto a partir de ama rd. st ura de mo ta ao 1 e a ce tona com ama propor eao 1/1 teci,/eoi ,d , s mor ma 2 poda ser obtida por crio ta li rapto de metanol, e acetona som proporções eetre X/i imo],< /roi, i o 1/3 (moí ./oolo] e a Forma 3 pode ser obtida por cristalaração de metanol e: acetosa ocas ame proporção de 3/1 fooi , /mol - j λ fgt.pteend and esmaite, obserm-ou-so que o processo desta ru meaçao- orodue brometo de tiotrópio com uma forma cr is saiiua uuica e pura, 0 processo deots inuençbo compreende era cri. a ca li sacão do fc corsa to de riotrépio a partir da adstritas do metanol. o reatora cosi diferentes proporçdes a qual dá sempre cisa única forra cristal roa, indepeTidentemente da proporção da metanol a acetona usada na cri:Stadd.aaodcu Quando aa faa a crio tal inação de metanol a acetona. cosi asia proporção maior da sietanoií ap, metanol o acotona 3/1 íto.l,/voi>; ou cosi asia proporção de acetona maior do que a da metanol* metanol c acetona 1/2 fiimirmol,} oo aiinoa cots a me ama proporção ae ma sano.:, a a carona, o processo desta .; ovo uca o produs consietenfemente asia 1 c noa cris tal iria unida e pura de brosieco do tl.ctrdpio, áaotra,· ma terceiro aepedto Oa proa ente inrençáo é que eia doe ereto uar p roces so para obter oeimietantemente os. a forma cristalina anidras única e pura, de brometo do tiotropio. FLimilmeofe, um qim rrto aapeotõ d,a preseniio r nveucài., é o oo asnoo.i o.i.s.io n r. o oo um mérodo do mieroulaeçao adequado para. obter brometo de f letedpi o c om tamanho de particuid adequado para inalação, c qual asar too a forma poliaibrfrca „ ã: mi. cr on ir ação por jacto de alta pressão é o prece aso riais froqaon fomento empregue para mi et calmar produtos para rnaiaoão, A patente uS20iô/ii2iofá:0 descreme um processo para a produção de brometo de tiotrópro mloroni.sado vimtuadissoto anidro o qual. oempreende o uso do hromeço de tiotrocio monohidruto como siatoriai da partida v 0 processo descrito é efectuaoo atraros de um siicronirador de jacto de prema d o cem na a o qual o conhecido per. quebrar o a errata is de principio acoimo atraués de um processo de redução do tamanho das partículas que asa energia cumeada, o que tem impacto na energia snperfiod.ai e aà forma cristalina. 0 material une sai. da mioronicação contém muitas veies quantidades significativos da material amorfo,- o que poda Influenciar a eotabriidade do produto finai bem como a fornais agEo * i i; r ;..· te e r: de a I ame n t a, a presente invenção noa um o roce a a o de rd.cronrsaçâo que mantém a forma polimórfioa do brometo da tiotrôpio o que permito controlar o tam.an.no das pettioaias, bPaeripão pPrd^bbrrss&da da

De acordo com cm primeiro aspecto denta invençâOf. apresenta-ss um ptocesao oovo para preparar brometo da tiotrôpio qua compreende os segaria tes: pastoso ij aarer reagi r orna .Lato de esoopina com dietilamine nem solvente inerte parti formar esoopina iid farei reagir a es copias. e o d 1-(2-ditleoiliglieoiato de metilo (bDTc; na presença de uma b r a e i.r.,oraa:n.ca., e num solvente inerte para f o mar o 0- de ama t .111 i o t r dp £ o iii) faaer reagir o d-dasmeiiliiotiiipio com bromometaao nem solvente inerte para formar O brometo dó tiotrôpio ir) uris tal irar o brome, to de tiotrôpio· numa rai.stu.ta de metanod. o acetona e> opcionalmenfe, v) itlcronisar o brometo do tiotrôpio então formado (Prefere nela Imante, o processo para a produção de Pr direto de tiotropio compreende os seguintes passos: ρ r o for e η o .1 a imo n te a id faser reagir o onaIato de esoopina ;X| com di.oç ilamina num solvente. temperaturas entra cerca de 30 °'C e cerce, de 03 dly ρs ra te rm.ar e sccp ina (IΪ ; f

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1’ >>? í.iÓ: e de aaquida, pte:farenciaimente;í remover o aal de oxatano de ditetilastónio, sal. que se forma na reacçãof preferencialmente por filtraçlo:, e a seguir efectuar ume troca de solventes pera usar a escopina: as coração n a t a st ç a e s ego i n. t a , iid taser reaair a escopina e o PIDlth na presença da uma Pase inorgenoia come o carboneto da pesa saio, num s ol vent a iner te > pr af a re ncia 1 ment e a t e mpe racu ra a ou cr e cerca da 80 °C c cerca de l.ln passa tu roer: d- ítaametiltitrcpic,· . a, a seguir, preíorenciain.ente> r esc ou a r os cais i norgãnlccs , preferafrciairserite^ por filtração, i.ií.J preta reuc.mime ore, tratando a mistura reaocional coutando o N-desmet iltitmtpio cem. água ou salcouta (paru aromo ver a maior impereus da raaoçao st a tr assas feri f i caca o, o ácido a ~-h.idx0.xi-2 , 2~di. (ti o reao-2-il.o; acético (>t>, aqui designado esto 0TG; O-q rg concemfrmodo n s cl uç a o resultante p a r e cri.sta.l.lae.r o p-sleemetilf iotropio e a segui pç i.sol ando,

pref e:rencia.lmenf.e,· cor fiitregão a secagem, ο Μ?-besm&t-iitnotròp-io com: uma ouresa maior do gue 33,8% per HPIC iu; farer reagir o q--000000 ilti.ott dpi o coai o bromometano a-.ia soi/venta inerte, poeferenciaimente a temperaturas entra cerca da a bi a cerca de 2a ftC, para formar o brometo da ti.otrdpio tende parra do produto precipita da mis tora raaoei.onal ;f seguida de precipitação da maiS: produto da. mistura reaccional por adiçso da ura a n ti-'· solvente s., e a seguir,

orefarencdalmette, rc-auspender o bropeto de r ror rópio então formado tuma mistura de um sei vente inerte adequado a um anti-'-eoi vente inerte adequado ,· e a seguir isolar o produto f cornado, proforeoeiaimsnte por filtração o secagem, com. uma pureta igual ou superior a $*5,51 por HPfC o:; cristal!rar c brometo o a iitmròrio numa miar ura de metanol o acetona, para obter produto oom uma porosa superior a úSrSi por BaiC a eons r ibuindo uca forma cristalina única, o pura, e a seguir.,· opcionalcanta m i cr oni. ra r o b r omo to de t i o t r ò p i e ent de r e rmao o > duma coniiqtcrsçae pre bar Ma, o solvente do pasto f; para a reacção tía dlof i imcsina com o ouaiat o de escoo i o a é escolhido dos grupos qco consistem, em hidrocarbonetos haiogensdos, tais como o diol orrsmstano,. e catonas, tais como a acetona, f roce reu ciai.me otef o sol cante é a ca tons., Puma configuração ainda ítala preferida, a reacção è efectasda a temperaroraa antro cerca de 40 aC a cerca do 4s *C porque tampara tttras superiores supor fores a cerca de 45 °C promoves·; a isomerisaçao da os coo.Ir a em. escopoiina jxi}:. * f HpH / HO" :5líS>í Λ

OH

Nlnsa outra configuração preferida, o solvente do passo ii) para a reacpão de transesterifácasao é seleeoionedo do grupo que consiste em mistures de hideocarhdnetos, tais 000.0 o nbusptano, coo amidostais o ao o a oimesi 1.torra rnida . imeferenciatmenta, o sol vente é ume mistura de d-haptano coo di.oeti.lforssaod.da, ainda roa 1 a praí srendia imente , numa proporção da 10 eols» de n-ereptano coro 1 vo.i,. de óimot il f oroamida. d cr: a outra configuração o; reler ida, a base rnorqàni aa é escolhida· do: grapO: çaa consiste eo carbonato de potássio anidro, carta rato de césio anidro o tntt-birtdxi.do de potássio, Preferencia latente, a base .inorgánrca a o carooaata ao potássio anidro, duos outra corfigoraçao preferida, a reaeceo de transesterificaçáo á eíaotuada a temperaturas entre o5 °C e 110: ;.. ,o.&is: pretereeoial.eente o temperaturas entra cerca de ai °C e cerca de 95 Ç,:C- ã tempera toras superiores a cerca de II0 °d 1 erma o - se quantidades· siuni.f i.eatiras da. iatputera Dtb e a temperaturas inferiores a cerca. de 95 '-C a raacedo e lenta,

Quando a reacção de passo tis esta completa, os sais inorgânicos são: remouidos por filtração e a solução orgânica filtrada {contendo o fi-deametiltiotrópio) é 1 o v ao a com opa solução aquosa d.e cloreto de sódio, ou com água, para ramoeor a: maior rmpureea de reacção do transesteriideação, o Dfd, b solução orgânica obtida após as 1 avao6:';S com agua iou soautoura) contem pelo menos .90* por HPhC do lã-deemetiitiotrdpí cm Aos ic, ruma outra configuração, o processo da presente tnveoçao divulga a purificação da pés tara rosccionai da transestérificapao, a qual porca a impares a DIG por lavagens cora égua (ou salmoura) para dar araa solação orgânica contendo pelo manos 901 dd d-desmot i 11 i o trdpi o por ΗPPC< A solução orgânica obtida arpos as lavagens com água (ou salmoura} é tratada com carvão setivadm para remover a cor a a segui r ê oon:cdn:trada sob pressão reduarda: para c r 1. s t 11 o a r o p r o d a t d domn ostra configuração preferida;. a reacção de oetilaoão do passo iv) pode ser efectuada num solvente seleccionasio do grupo que consisto nas aod.das < tais como a dimet illhcrmamida, éteres cíclicos tais como o te tarsos, oor ur ano os o 2mseirrcecranretroiu;.sano, nitm.ros sua. s como o acetorritrilOf misturas do acetona com totrahidrofsrano o da acetato de eti ro com tesrahidroturano, Pref erermlalmentao o solvente e dimetil f ormamidaluma: ognf Igsragão e.inda pais c reler ida , a re&codo de mutilação é efectuada a uma primaira temperatura entra < tema de 0 w£: e coroa de 5 * C {o r e f e r e n ci a 1 me n t a durante um período ae t empo de cerca de 3 a cerco dm 15 horas}t a seguir a uma segouda temperatura entre cerco oe 10 e cerca; ds a. 13 a€ {preferenciaimonto durante um perroao ce tempo a te ce; toa oe t noras , per ecompro, r, p 3 í 1, ou 5 horas) e a seguir a uma t e r ce i r a t s mp e ta t u r a entre c raro a ce ru "C e cerca de 2 o " : C {p rP t e r e no ia 1meut o durante Uxí't pXX': x OOx‘ j cie tampo até cor ca de 5 horas, por enemplo v > 1> ?* ···.* ··-· .>' - ; v OU 5 horas). 2eq isindo este grada ante d® temiperatera ê poseleal cosmniait o material de partida d-desce tilti.oerôpio até sieeís iguais o a. inferiores a la por KPLC1 e coneegoeotemeexe obter brobeto de tiotrdpio coo am teor reaidaal de b~desb.etiitiotrópio abaixo de 0,2%, barbe do proro.it o praelplta dor ao te a reaeção de betiiagio a na aorta a roa aça o cot a completa* adieicea-ee t- b.a t iltet rab iór o f ara ne â mie tara roaeoleael,. coro enri-eo toante> para precipitar maio prodamim d adi aà o do anti" soivente permite obter brometo de tiotrdpio coe reodimeatos até tale ti do da ler teórico}·* a paxerâ do produto obtido ee-am.ndo o protedtbentd deacaiito acima ê igual ou superior a 9.9*4% por H tbcesaimi soma outra odpfi.gimreoáo, a eresearo invenção iorrece om processo para preparar .brometo rtr tiotrdpio brome com porera igual mu amperior a 92*45 por B.PLC * 0 brometo de tiotropio bruto obtido de amordo omm o prmomdibentm apresemtado ao ima é crisuai imio de ursa mi.atara de metamoi a acetona* Pr&.ta.ré.mdie.Ib.ént.ef. o material de partida e disaolvido em metamoi e tempar a rurre entre ou roa de 45 e cerca de 60 *6, e a ecetome e adi m;manda â eol moam ma ri remam a tebperarmra entre oerca de· 4 o va e oeroa de 60 'dr.. Preieremaialmeetei. a soirnção resultante é errefeci.de a. ame temperatura entre eeree me -10 :"C e cerca me 0 ÍVC e a buspesbâd te sibi tanto e aditada a températaraa eotre cerce de · i.O *0 e cerca d.e 0 *0 durante mm perimdo de cerca, de 2 nora a, 0 prodato desejado precipita durante m arxefecimeoro da blefar a* breferenoialrmarstes. m brometo de timtrmpim e filtrado,. é lavado com. acetona e teco sob pressão redatida* preierenoialbente aob vâmeo.. 0 produto «eco too uma pareça superior a '99,5% por HPLC o ce.estitui uma Quica forma cristalina atidra, 0 di fractogramsi de raios~% cio pós (XBPOim o tarmograma cio calorimetria difereuciai do varr.lo.oo.ro (DSC; o o te roo orar; a to análise torrsogroviaíétrica -TGA; sãc apreses catos nas Figmm&s 1, 1 e 3, reaptetivamenfe, toma outra coaiu,duração proterioap a brometo te tiotrbpio húmido obtido· ta cristalisaçSo cie me t. atol /a teto na é seco sob vsouto crimei. ro a remperataras acera cerca da i 5 5G e cerca de 05 :5'C e, em Segundo a temperatura ã entre certa de IDO ,SC e cerca te 125 °C, Este gradiente de de temoerat ,;ra permita, evitar a decomposição do brometo de trotrtpio dom a c te a secagem < Quando o bromo te de tictropro é seco tirectamente a tempera tomas· entre cerca de 100 d a cerca de 155 'C, acorre decomposição em: peqceta extensão do prodoro durante a secagem·. Sor exemp:. :o um sólido aumtdo com puxeta do 99,911: por EPLC o sem teor residual de «•'tasmetXltictrdpio (GuOOt Py BPLCU rol seco a .111 ;, sob pressão: redor ida. 0 material. obtido amos a secagem tinha uma pureoa de 09,8ui e o teor residual de Ρ~ desmeriitiotrdpio era de 0,.509% (per Belil} . Ur:, carro produto som ou rosa de 99,59% e com um teor ree.lt uai te H·" tesaieril.iiotrdpio de 0 ml9% (per BP1CD foi. seco durante a .ao 1 te a 111 °C, sob prestam reta rida, e a purera do material seco dimarurin para 99,03% e o teor de d-· de s:met 1.1 tiot rocio aumentou para 0,551,

Para se obter a forma cristal loa anidra apresentada acima para. o brometo de tiotrôplo é necessário secar o produto a temperaturas superiores a cerca de 90 Hb sob pressão rednrida, 0 produto BOmido obtido da cristaiiraçáo o um conversão do solvsxo de sieta.nol na sol/aato cia rr et saci s, a forme. crie tal Lna. anidra. tem Lagar a degpe ratara a superioroo; a ôê *C, sob prosado redari<ia> Bometo da tiotrôpso na forma da ooieafo da metanol (Figsrra 4;· foi meoo eob rácoo a BQ 4>C coroa de 9 horas; o difractograma XBPD do produto apresenta omo. m. rotura do solxorto da ao t a a o a eom a ror ao anidra cristalina |Fi^»ra. 5} , dama outra: corí igoraçao greferidaí a oriotaliaaçao do brometo da tão ta dpi o tarado o oteciaaba por discosaçao do ρ rodo to nama adotara do metanol. o aço; tona a. tooperaaurao: entro corroo; de 45 o; ce r oro dor AS *Cb arre ir cimento da solução resoL carro a temperaturas entro cerca de " Xô °C e cerca de 0 SC, agitagio da saapeosao a I;oogo-ratarao enfim coroa do "ΊΟ Ί; e coroa do 0 ôog agitação da suspensão a rorrperabuooo estre coroo de ·Ί.ό WC e cerca de 0 ã, durante cerca de 2 horae, A cegasr o produto resultante é isolado e soco a ama pt.itxe.ira temperaturas entre cerca de 4 b :;'C e coroa do 5o ;:c o a ecoai r a orna segunda rompera taras entro cerca de 10 G Ί3 e cerca de 125 ΊΊ

Ainda egma entra cor' L i garagão, a aristalssação do brometo do tlota οροί o Prato é efoctaada por ií) dissolução de prcdoto em. me tar o 1 •a: \. ib .vád t 'n -e a aebi ente, (ii i concentoo ;gão t ia. soLoção resultante sob eábaOf gre um aolame tiuai Oo per exemplo 5 ee .1 d » r as ? adi v Ao do- acetona roavrsacão a t emp era t a r a e n t r o 3 a e €0 d;f Lio·'} arrorooia 10 n to do ooiag ao resultai >te a t esxpm ra t a r a. s on tm e cerca de 0 ;iC 0 - cer;r * dm S ã, (r} n g,i fação da saspenmeo a tomporatera a entra cerca do a Ó ' a cerca dm -S. darar ta merca do 2 i •ora o. e í ei.; acoagem sob má coo. primeiro a temperar arco; entro marca do 40 «c g coroa da Sã í::Cf e segundo a tempo ta tures entre cerca de ieõ °C e cerca de lâS °C,

Puma outra confIgaraçlo preferida * a mesma forca cristalina é obtida indeperrlerdemente das proporções ds metanol e acetona usadas na eristalitaoão do brometo de tiotropítm Por exemplo, o brometo de tiotrepte foi. cristal iça do de acordo com proeedi.mento apresentado aqui e a partir de misturam oe metanol e acetona com as seguintes pt oco roces: me taaoi / acetona (1.1; f me f artoi / aoc ·. on a ( 1; 3 ; , metanol /acetona ri; tb , metanei/acetona ;3cli e metanol/acedona (ncU> Os otfrastogramas XO Pd dos produtos (brometo de ti. estropio·) obtidos são apresentados ces Figurais $ s i Ο λο brometo de tiotroeio obtido da crlstaiicaçdo de metanol/eoetone negando a presente inrenção é preferencialmaumue misroro. rade para obter material. com tamanho de partícula adequado para inalação, dam. entra configuração preferindo esta invenção também disaiga. nm ptecesso: de micrettitação para a redução do tamae h o das partículas· o qual mantém a forma poiimórfica do orou et o de tiotfdpl.Ov 0 processo da mior onisação inclui preferen.ciaime.ate um: passo de mlcroniração por cia loimida usando equipamentos qne indusem earítação a precedes eleradasç eqnipamentoa estes que são tipicamente designados por mlcrofiaidioadorea ceies especialrsfas no estado da técnica. 0 equipamento compreende pelo menos ume. bomba de alta. pressão para forçar a entrada da snspensão do brometo de tiotrópio no eaf f··· sei rsote atrases de um difusor ou canal o atts resulta num aumento de pressão ã medida que a suspensão pausa atrases da entrada. e resultando numa diminuição de prsseãd â medida que a suspensão sai doa otiaicios/canadsu ista diminuição de pressão resulta numa troarão a a fci. e a s e para causar esporasação, o consequere emente cavifação, ao fluxo de fluido o que condas; a tendão de cavitaçãO: o a redução do tamanho da partícula, ir ele ror cr a imenso.. a pressão e aumentada até 2000 bar e a seguir a presas o uai . ãs colisões partícula a parti cuia e a tensão de corte no orlf leio/canais também proauvem a ml eroni saçeo do produtos uo entanto., o mecanismo e a contribuição de todos estes mecanismos ainda não está ciara no estado da técnica, Por outro lado, um espeoialista ba ar-na sebe que oa efeitos acima poder ser controlados através da pressão: atingida na tm.maru/orificio asaim esmo através do número de passagens, Euma oonf iguraçâo preferi da , a o agi ta pão efou colisões par ti ou la a pau odeia e/on tonado de Porte e promovida peia passagem os sou posas o através de pequenos canais ca raptorirados por uma geometria selecionada do grupo que od.asiate de (iú tipo ''Zf/ singular ou múltipla e/ou (iiú tipo ''Υ*' sísigular ou múitd.pla< Emempios do anti-soivenres adequados para usar no processo de mloronlsação da presente invenção incluem hidrocárdonétos, tais como o heptacmu cu acetato de atilo, ou acetona oú uma mistura de dois oa mais dos referidos acima* ãpôs a microsu. ração oas condições descritas scirns, o produto s pré:temenò:iaimente isolado alúmen bando a suspensão a um aodaddr por ãtomluacso, onde n i empole tufa de secagem é preferencial mente sei ata de cerca de 91} :m, EI ternatd.vamertei· o produto pede ser isolado por filtração da suspensão com o material mio torneado seguida da secagem do produto filtrado duma estufa, a o o oâcuo, a temperaturas aatro cerca de 103 *0 e cerca de 125 '"C.

Os osurplos qea se apresenta a a e cr.ro. são f errores do a para if ostras o processe roleindicado pet esta iarcepçlo o cco foras sia.bora.doa para serem lisrrtativos desta cnecncâc; 'raroações meoores podem ser invocadas sem; se afaatarem do espirito e âmbito desta lumeocmo,

Itaorspio 1; ύ$Ρ^ρΡ£··3ί.ρ·&ο do· ha.ee;. oasce" eo ora lato de asempina (4? g; 0,19 mol; a d£ e t i II ami na (18 8 rói; 1,85 moi; e a seguir acetona (588 mud , d mistura foi aquecfds orne. tempera tora estro 40 ce o 45 rtC, agitou a 40 mp-mh af: daraato 1 (iora, foi arrefecida a 2u :h;>25 'tC e foi f t Itrada. .AdrciouGU-se acetona (588 ml; aos a a.ca filtrados, aqueceu-se s a espoe as c a 40 * C - 4 .(.· :s'C#. agitou-se a 40 C - 4 5 '·*'€ durante coroa de uma hora, arrefeceu-ao a 20 "0-25 í5C e f ilurou-se, 4 solução de acetona filtrada foi mosca coda com. a solução filtrada de ama tona e diet.ila.mina, A mc e i cccoc; ~ s o acetona (888 ml) aos sais filtrados, aqueceu-se a suspensão a 4 0 MC-45 f"C, agi too-se a 40 dc---411 *C ourara: o cerca de orne hora,

arrefeceu-se a 20 'bl-OS *0, filtrou-se e a seguir laroo-so oa sais com acetosa (188 ml} , A. solução e a lavagem: foram misturadas dom as a ml Um doa Preta, ampute misturadas, A mistura resultante sdicU,on:ou-se dlmei.ilformanida (30 mi}, e a seguir a mistura for. coucedtrsda sob eácao a temperatura isfsríer a 45 'l! até um colums final do 53 ml, Adicionos-se d;DTd (53,11 g: 0,21 mel; a agiteou-me a misturo daraato cerca de 5 mimotos, sutãen adicionou-se n-heptano (808 mi} o a seguir teclam 4h (23,5 g) e agitou-so a mistura durante cerca de 8 acras à temperstarã ambiente, (filtrou-«a o ueolam e lamoa-se com: n-h.eptsn:of ONF (30 mi; 3' mi) ,

Adicionou·--se csrbGsato de potássio auroro (88,48 q; 0,19 moí) e agaecea-se a mistura a ama.: temperatura entre 3a "C o 93 *C( sob- atososfera do ssoto, Agltoa-ae a mistura roaoc:io.oa 3. a 90 ÍJC-95 '^C, sois atmosfera áe a s o t a, ata a r e a os: a o set c ou a ide t a d a o smp 1 e t a, t) teor 9a ΗΡοο na ;rrstura toa00.:.005.0r eta d.e 3, /4% por afia). 81 mistura roa cor orai foi arrefecida a 80 *Çf. od ror orou-se 3-mretiitetrahidrofurand (8 76 mi), a mistura foi arrefecida, a 80 Pl 80 *C, foi fritmada e os sais foram laçados com 8-metiltetrahidrofnrano (38 mi) ., A lavagem foi misturada: com a solaoáo pr idci.pa.I, a ss/iucao misturada foi lavada com soiação aquosa do cloreto de sodio (483 ml? até o teor de DTo as. fase ore adi 00 ser 0.088., O teor de d- desmotritrotròpro na solução orgânica era de 90,53% por HFLC, á ooiuçáo orgânica for tratada cem carvao actioado, o oarráo actioado foi filtrado, foi lavado com, 8- meti i tetra ru5.dro.fi.traao e a Ia'/agem for mi. st arada com a solaoáo principal. A solução mistarada foi concentrada som vácuo a temperatura igual 00. inferior a 45 PI até um. volume ficai da 7.1 m.X, e suspaaaao foi arrefecida a -80 <JC- /-13 °C), foi agitada a -20 'sf:-(-iS Pl) duraate cerca de 18 horas; o produto for filtrado, foi iamado com rsopropaool 894 mi) premiamonte arrsfeoido a 0 Pi-8 AG o foi seco. Obteve-se (Ο--d esmo til tiotrépio (80,4 g) som. uma parara de 98<38% por HFfC, l36®asa^lo 8 ; pxmpkt&çâ.® 4ss ferosssfcô 4« tiotròpio Prmfco

Dissolveu·--se d-deoroetritlotrôpio (88 g; 0,17 moí) em mi:aotililsrso/mida (330 ml) e a seguir arrefeceu-se a solução a ama temperatura entre 0 Pl e 8 Pl, Adicionou--se ama solução de bromometaro em 2~metil.fetraM.dro£utsno (132 mi? G 372 moí) e e.git:òa-se a mistura, rececionai. durante a noi te a o °C~5 :';'C. G teor de fcviesmet ilitotrópio na mie tora rcauciona L ora do 3<61 por HFLC, Então, aqueceu-se a tu ator a reaccionsG. a uma. temperatura, entre 10 *c o 15 °C e agitou-se a este intervalo de temperatura durante carta de 2 tora a, O teor de (d-dermatll tiotrópio na mietora reaccional. deacot para 1,71, Asueceu-ee a mistura reaccional o ama temperatura entre 20 p-úi "c o agitou-se 1 hora a eete inter valo do tomporatura, 0 teor do d- de amor ilt ibt roo lo na mistura roabcldnal a: ta d.e 1,1% P*-·1- H F123 , Ad i.c 1 ornou- se á mistura r reaccional •o· ^ me 111 ter rahrdrof urano (594 mi) previ.smente arrefecido a 0 ll-t agitou-me a o o o per r. a o cerca ae 1 dera mantendo a temperatura entre 0 d>5 'SC1 filtrou-ee d produto a lavou-ao com 2 -met 1 It etrah idro furano (27 mi) , provi arsente atrotooida a 0 nC-5. *C·, A purera do sólido túmido era de 52,481 e o teor d ii--detttet.lit.iotrôp,io ora de 0,33% (por dPLCj , Ro-au.apoudou-se c produto durante cerca de 1 nora em di.metilformand.da {297 ml {o adicionou.-se· 2- moti. 1 tetrahldrofurano (594 ml) e agitou-se 1. hora, filtrou-se c prodote, lavou-se com Í--m!.Pt,iitotrah.idrof:urano (297 ml.) previamonto arrefecido a G 71-5 ftC ;S secou-se* Obteve-se brometo de tiotrópio bruto (20,4 g; 97,3% do rendimento teórico} eom ume puters. de 99,7 7% a com um teor residual, de d-des:aetiitiot,rõpio do 0,15% {por (191((3, 3i r:acmiptdliaaçiáò do Bxosspto <â& tiotropio

Drssoiveu-se Prometo do tiotrópio bruto (79 g) em metanol (3535 mi.) à tempera i ura ambiento, Filtrou-se a solução e lavou-se o filtro com metanol.. Concentrou-se a ac;lupao filtrada sob vácuo até um volume final de 474 ml. 22

Adicionou-se ancoro ds ml 5 saatenóo a 'temperatura, entro 35 :VC e 4 5 d. Arrefeceu-se a misturo- o ura temperatura entro 0 5C e ™5 *€ o agitou-se dar ante cerca de d horas a ô: ':d;-ò-3 *C) , F .i i frou-se o prodotó e doau-ao coo acetona ;63 ml; preseamente a era roo i da a ®a tnrsparatura entre ~ 5 :VC e 0: °Cc 5 o coai ~se o sólido hum,ido sob vácuo, durante noite; a 50 *Cf e a seguir secou'~se a, 111 C ... sob naco o, durante 8 horas., Ohtéve-se brometo de tidtrhpio 161,31 q) que apresenta um ditrac tograísa de X3.P5 une co.inci.de coo aquele aproa ente do na. Figura 1 o com uma pereça do sbrsdi per RPLC. õ teor de d---doao.et i. itu.otrópio no produto guo ao obteve era. do 0,03% por H8.0Cd

Isasssplo 4 : mieredicmcâe de brometo de tlotropie suspendeu ·· re o brometo de tiotrbpio (0 g) em acetato de atrlo í8Pb7 gf e agitenn-ae até se obter uma suspensão uniforme e a seguir alimerdou-sa a suspensão ao oguipamento de camitâçãP dor alta pressão, de escala laboratorial, o qual se operou a asa pcessar do 5 kasd. 054 5 bar5 duraste 16 ei cl os, Apôs a caem. ta cão, a suspensão foi transferida, para um reactór para ser usada no passo seguinte, A suspensão foi. aibonAtada a um secador por atomiseçao; da escala laboratorial;· mar tordo a. agitação e oco uri. fluxo de alimentação· do: 5r;i/ mie e uma tempera tora Os seea.gem de 100 0 produto isolado apresentara um di£ra< idêntico ao do material dm partida, cai na figesra. X;i, e tinha uma din tri.buiçd partícula do liclO " Odrl um.; ucoO ·« 1Á2 rog span - 1,6 ,

Stograms dè X R P D c omo r oo rose rd a do o de tamanho de um;

DcRO - >s> Ô broseco de tioisbipio cristalino anidro s rdsrtoni sado obtido do acordo coo a preasnts invenção foi analisado per difraeçao do raíos---X do pôs, 0 dif raetograoa foi obtido asando uís tietens da raios-X PAdaiytioai X·* Fort FFo equipado coo coo fonte do cobro fCu/Koori * SiOÔô Ά, o tabela segofnte aptosanea os picos caracteristicos. SS aO:. <:i D a aos da raios-"X do broteto dó tiòtrepid cristalíoo ânidro oioronirado

Breve descrição da a figuras·

Figura 1; Difra.otogra.m.a de XRFD do brometo de tiotrôpio· erirtaÍiredo: de Reterei / acetona

Figura 2: Termograma de DBC de brometo de tiotrôpio o r i a t s .1. is a ao de me t en o X /acero na

Figura 3o Tormograme de TOA de brometo de tiotrôpio or i st a li cedo de .metanol / a e e:. o o a

Figura t; ui fra o tos rama. de XRFD do seivais de metatoi do brometo de tiotrôpio

Figura St: D ifr aerograma de XRFD do brometo do tiotrôpio .após secagem, sob vácuo a 30 íVc .cerca' de 0 o Figura i: Dif raetograrsa ÓBFD do brometo de risttsprs obtido por eristal iragilo de metanol/acetona (1:13

Figura 'V <· .· ui fra clograma de XRPD do brometo do ti.otrbpio ob t ido por criata11 taças d e mel asco /acet opa {li 3} Figura. d :: uitraetograma de XRP.3 do bromero de riotrópio ObtidO gor errata li raças d e me t a o cri / a ee t o u a ΐ 1; 6) Figos: a g; 0: i £ r ao t e g r o,ma de XFFD OO: brometo de ti rd. rio lo obtido por cristal!ração d e metanol/acetona 3 3; ; 3. 3 Figura 101 Dl ftact og r atra d: e XRFD do brometo de tiotrôpio obt ido por Vt,is it ib ’ύ'α-ΐ d- λ ardlÇ diii' ii C· ÍfO v ÍF ÀlO-t / Si' wb t- Οdbí íuill Figura. 3.1o dxfrastosramas de XkPD do bro-oot o tiotrôpio a e, r e s t .; depois da mierordz <1 b- Τ.ΐ Μ·- d ··"/ Λ C·. de Maio 2013

Claims (12)

1.. um. or acesso para preparar Prometo da tiotropio caracterisado por compreender oa seguintes paaaoa; 1} reacçáo de esooeiaa ore lato com: dietilard.na nus soleaote inerte para formar asoopina; 11} reacpâo antro a eaoopiea o o d.i-(2-ditienii} dilcolnto de metilo (MDTCd na presença o o uma Para rnotgânrea o num solvente inerte pare formar P-deame t i 1t i o t róp io ; iri) roecçeo do }i-desm.eti.rtjmò:rdpio tom bromomefano num solvente inerte pera formar o prometo do tiotrdplou iv} cristal reação do Prometo do trottopro orara. mdafara da meturnol e acetona e, opod.onal.oen.te,. seguida. de,, v í mdcromaeapão do brometo de tiotrdpi.o então formado,, 2, srocease de acordo oco e reivindicação 1 caracterisado por.} 1} o sal ovaiato de di o ti lambui o formado pela teaoçâo entre a eacop lo o ÒS a diof .1 laad.na n.o passo 1} ser remoeido por flltr aça o e a seguir ri} o sor .eente de roa ação ser trotas do,. Processo oo a com de: o om a s: t o i a i n d 1 c a çbes .1 s 2 :tóri ta do por coo 1} os sair inorgânicos. formados durante a roaoç-lo do transesterífreação entro a eseopinã e o MPTGno paaeo 11} serem removidos por filtração o .a seguir 1.1} a solação: do G-desmet lit lotroplo sor lavada agua ou salmoura a seguir illí a solurção orgânica restrita cte ser eoaesat rada para cm is cal ir ar e produto a a seguir o produto ser ri 1 trado e seco parà se odiar d"-damm.stiitiotrcpio cem ume paterna superior a 9'9i0% por HP1C 1, Processo de acordo coo qualquer uma das rei viroiooaçdea precedentes caracteriaedo poro i; o Prometo de tiotrooIo f orma d o peia reaeçào eatre o d "desiae ti itb.ol .copio e o bromomataso precipita da mistura reacc ou a I e a sepai r ma i s produt o se t precipitado por adicao de am. aatl -solveu te of opçionslmenue 11V o brometo de tiotrópio estão formado ser rs-~ suspeadido presa mistura do um aolmeate itert:e e de am a e t i -- sctmedt ee iil; o brometo de tiotrbpio ser filtrado e seco parir isolar produto com um pateta igual ou superior a sutil,· por HFLC, õ <. Processo de acorde com qualquer uma, das teitlerdicaçbes precedeabes caracterissdo pelo tacto de que o tur ereto de tietrdpio obtido òd o r i st a 1.1. s ag ao: de .me t a o o i e acetOda irma ourer dv ITXX .X 0'X' :X o que ulm 5% por ddLC e eoustitui doica forma oristaXina anidra..

6, Processo de acordo com a teioindresipáo 1 oatacterisado por e ao1coote leerte do passe 1} ser eecolhido do um drupa que cOOS isto: UOs bidrocardoruStoS haiogensdolp fats domo 0 dl el os orne taco f e cotadas,· tais como a acetona, fi Processo de acordo com a reimiadicapinu Ô oaraoteriaado por o acimente ser acetosa. -.d s , ir roces λ: o do acordo coo. a revi nda capão 1 cara crer içado por a roaoçâo do paaso aí coo efoctuada a sorsporat ura a ca t r a c o r ca da 30 's C e -c o r o: a de: í 5 d, p ra for era: ia X moa a o entre cerca de 10 °C e cerca de ia °C, d. processo de acordo com a ra.ioi.noicação X caracterirado por o oolvanta do pua o o ii) para a roaccdo de traooeateritieapão aet escolhido do poupo aue ocomiate em adotaras de hidrosareoustos,· teia coroa o n-heptaoo, e aad,daSí tais oomo a d ima tdiformami.de, 10 v Ιΐοοόοοίοο do acordo cosa a roislusdicapão S? caraeteratado por q eoleerrso oer uma mis Cura do a-lseptano cem dimotil formamida , 1.1 λ Cr ocos ac de acordo com a. raiodndlcaoao 10 caracierieado por o solvo?;te para a reacção do orarmos torifinação ser uma mi atura de 10 vm.umea do a-iseptanc ocm 1 eoiome: de o.fmot IIformasaids . 1 o . P r o ce a s o d e a cm r d o c om a r e i a e t ad i c e ç ã o 1 ssraot a ·: 1 s a do por a caae iaorpânxca aer carooaato de potássio anidro, ou oarucnato de Pé ai. o anidro ou. caclduriàrido de potássio.,· pireiereudiálmércte o carbonato de potãosib anidro, 13 < eroceaeo ?ic acordo com a roieio.dicaçao 1 caracterirado por a reacção de tranaeaterificação do ca aso ili ser eieetarada a temperaturas eo:..; o coroa de 85 ";íC e cerco ase 110 lil prefsreneiaimente entro cerca d o 85 :'o; e oeroa de 100 '· Cmaio pretarer:SOial;rer.ra entre oer ca da 30 ’·· C e cerca do 05 °C > 14, iroceaao de acordo· com a reird.ndlcaede 5 caracterirado por òoloçdís orgânica oittida apóa a® leeagenc cem água ou ealmunira do paaso 11} ser tratada com ca rede para remeter OO £\<

15, Prcocooo de acordo com a relrdarilcaçâo 1 ca ta cr et Irado per o rolrepte para a rearção de met ilaçâO: do garro ri li cor escolhido do grupo que oooaiete aae amidae tale como a dimet 11 formam Ida a atara oi cl Ices come o tetrahidrofurano oo 2-meti 1 tet raírld te tirtace , c it ril os come o: acerou1 trilo > mlrtorae do acetona cem tetrahidresfarano o de acetato de etilo cem tettahidroíorano> ldh proceceo do acordo com a r o la/1 adi cação 15 caraoterirado por c solvente ser a 01-toti irormamada, 17, ircocarc do acordo com a reilinmicaeâo 1 caracterirado penm a. raaeçâo: do .meta.laçec do pasce iit) a et eíectuada :«g lai. ei o a tempera to tas outra cerca: do d 'SC c coroa de 5 °th a copeir a temperaturar outro corca do 1Q cC e cerca de 15 "(1 e 5 iearmeate a tuampeta taram entre: cerca de 20 "c e cerca de 25 í;C'v

15, ProcOreo do acersio com a reivindioâçio 1 ca rac te ri ta do por a crirtaiitoçdo do Premoto do tiotrdpio no pacao ia) aor etonteada di.aceivoedo o produto em metanol e acetona a temperatora entre cerca de 25 *2 e cerca do 65 '-'Cf cegaida de arrcfooimento da ecducâo a eemperaturae ontre cerca de 0 '52 e corca de -a °C, coca ido por iao lamente per filtração e eocagam dc prccoto.

18, Processo de acordo' coe:., a reiviedicaçoo 18 ca.macter.ieado porç o sólido húmido isolado da eristallsação de metanol e acetona set ceco sob vâoao, primeiro a temperaieras corre cerca de 45 °C é cerca de 55 SC e sorando a tecperaccraa catre cerca de .100 "C e cerca de 125 "alo 20:,. 8 cocara a de acerdo core a reivindicação 18 caracteriaado per a ciisialicaçâo do bto.ee::o de tiotpdpie eer atectoada. (ip disaolvendo o produto em metanol a temperatura aebierrte segalda de ( i, i) c o n e e n t. r a c d e do metaool sob vá eco, (ti i) adi ou? o de a· a e t o a a. ma e t e n d o a ceaipe r a. ?. a o a e n t o: e cerca de 33 :V C e cerca de 50 -''Cd tiv) a r r e tcci mento d a solução X? temperataras entre cerca de: cerca da 0 Cc e cerca da cerca de -"5 SC e (eb isolamento do ρ reduto per filtração a secagem,

21, Processo de acordo coe. a rervindieagdo I caracterieado pero aotes Ca ooucrooi ração dc passo v) , o brometo de tiotròpio ser suopendide num solvente so trual são é aoiarar, 25b Processo de acordo com a reiviedicagão 1 carao Perl çade por c solvente ser um hu.á.mac:òrbone:to, tal ccmc c beptaeo, oe acetato dc atilo, ou acetona ou asm. mistura dc dois ou mals doa solventes: ablma, epuipameoto

23, Processo de acorCo ?rom a rei virmli seção· 1. carseterimado por a microciraçâa: sor efactuada por eavltaçac e/ou colisão particuia a partícula, e/ou fcensae de corte no de mi.crcn,1. raçâo , c a r a o ce r i r a ao

24, Proseesc da acordo coo a raioarmCtcacao 23 por a capitação a /ca eori são par ticais. a. par tico ia. o/oo. cansão de corte: acr proa-os ida pala par a ages o a suspensa o atraoáa da pequemos or.iii.croa oa canais caracterirados por uma geometria seieocionada do grupo que coíiciate em (1) tipo " iO e :·. rgcia.·: cu múltipla e/ou (ii) tipo "Y" sicgoiar o a. aio. .í. ç a ρ i. a.,

25, Processo da acordo coai a. a reisiadicaçdss 23: qo 24 caroctorioado por a precato aor aumentada até 2000 dar a a a cg o i r d im i ou i d a „

20, Processa do acordo cose qualquer u;ta da o ro.rvlcdice,ç:õos precocesiaa ca.racterr aedo par eocmsreendsr ainda o passo dar fcoiar o brometo de tiotropio na forma de um pô,

27, Procaaao de acorde com a rorsbndlcaçao 20 oaractarirado por o paaao da isolamento campreaudar a filt rapto e a cocarem cama estufa ou suo. secador por a tocos» cão,

20, Processo da acordo cor; a relsindioáção 27 aaracteri.aado po r o c··:.:, a ao o e eeca c om ps>r socou. musao sei reroo cor rara temperatura de tece gaia de acima de cerca de 00 C, 20, erocesao de acordo core e: rei si cai dação I oaractari. rade per a forma, cristalina do brometo de tiotrdpio «ue ae obtêm, apdc a rocris taXiração do paaao ler cor mantida duraste a m,iere.airação do casco si , 3:0, Frocosao de a-dor do com a re lei adi casão 2 9 ca racter irado por -a forma crietaiisa do brometo de trotrdpro ser errara. 31 > Processo de .acordo com os roiobedicaçao 2 3 oc 30 caracterlaado por o forma oriataXioa obtida do passo ca; riicroniaação v) ser mantida doraote o isolamento. 10 da i o 2013