CN104144928B - 制备噻托溴铵的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备噻托溴铵的新方法，提供了一种用于制备噻托溴铵的方法，包括：i)使东莨菪醇草酸盐与二乙胺在惰性溶剂中反应以形成东莨菪醇；ii)使东莨菪醇与二(2‑二噻吩基)羟乙酸甲酯(MDTG)在无机碱的存在下在惰性溶剂中反应以形成N‑去甲噻托铵；iii)使N‑去甲噻托铵与溴甲烷在惰性溶剂中反应以形成噻托溴铵；iv)使噻托溴铵在甲醇与丙酮的混合物中结晶；此后任选地，v)微粉化由此形成的噻托溴铵。

Description

制备噻托溴铵的方法
技术领域
本发明涉及制备(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子三环[3.3.1.0]2,4]壬烷溴化物——称为噻托溴铵的化合物的新方法，该方法包括下列步骤：a)(1α,2β,4β,5α,7β)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02 ,4]壬-7-醇草酸盐(也称为东莨菪醇草酸盐)与二乙胺反应以制备(1α,2β,4β,5α,7β)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-7-醇(也称为东莨菪醇)；b)东莨菪醇与二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯(也称为MDTG)和碳酸钾反应以制备纯度始终高的9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-7-基羟基(二噻吩-2-基)乙酸酯(也称为N-去甲噻托铵或二-(2-噻吩基)羟乙酸东莨菪酯)；c)N-去甲噻托铵与溴甲烷反应以制备噻托溴铵；d)将噻托溴铵粗品结晶以便始终如一地获得具有高多晶型纯度的产物，和任选的e)将噻托溴铵微粉化以获得具有适于吸入的粒度的产品，同时保持其多晶型形式。
本发明涉及制备噻托溴铵的新方法，噻托溴铵是有效的抗胆碱药并已经用于治疗呼吸系统疾病如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
背景技术
分子结构描述如下的化合物噻托溴铵(I)从欧洲专利申请EP0418716已知。
噻托溴铵是通过吸入以低(微克)治疗剂量给药的一种高度有效的活性药物成分。用于制备适于通过吸入给药的药物组合物的高度有效的药物活性物质必须具有高化学纯度和必须具有高多晶型纯度。在各种公开文件中已经报道了噻托溴铵的结晶多晶型(US6777423；EP14101445；EP16825442；EP1879888；EP2085396；EP1869035；和WO2011/015882)，表明该化合物可能导致具有截然不同的物理性质的多种固体。本发明公开了用于制备噻托溴铵的方法，其始终如一地提供具有优异的化学纯度的产品并提供具有始终如一的多晶型纯度的单一纯净多晶型物。
噻托溴铵的制备首先公开在EP0418716中，该专利中描述的合成方法涉及东莨菪醇(II)与MDTG(III)之间的酯交换反应以制备N-去甲噻托铵(IV)，接着使N-去甲噻托铵与溴甲烷反应以制备噻托溴铵(方案1)。
方案1：EP418716中公开的噻托溴铵合成路线
这种路线的一个缺点是使用东莨菪醇作为原材料，因为东莨菪醇是一种暴露于空气时倾向于液化的敏感化合物，并且因其固有的不稳定性，其无法购得。另一缺点是在酯交换反应中使用危险试剂如金属钠以形成N-去甲噻托铵。对制备N-去甲噻托铵所报道的产率为(理论值的)45％至70％不等，但是当酯交换反应在东莨菪醇与MDTG的熔融混合物中进行时获得最高产率，这在工业过程中应用时是繁重的程序。
US6486321描述了制备噻托溴铵的一种替代方法，该方法始于托品醇(V)盐酸盐。但是，该方法比EP0418716中公开的方法更复杂，因为其包括比EP0418716更长的合成路线(方案2)。
方案2：US6486321中公开的噻托溴铵合成路线
US6747154公开了一种制备噻托溴铵的短合成路线，其中产品通过MTDG和东莨菪醇甲基溴化物(VII)之间在偶联剂如羰基二咪唑酰胺(carbonildiimidazolide)和碱如碱金属咪唑酰胺的存在下的直接偶联反应来制备(方案3)。但是，没有公开根据所要求保护的方法获得的产品的纯度细节。除了不存在纯度细节之外，遵循所要求保护的方法获得的产物经过提纯，对提纯所报道的产率较低——74％(w/w)。尽管遵循较短的合成路线，该方法需要使用危险的试剂，如碱金属或碱金属氢化物(如氢化锂)以制备该碱的金属盐。该方法的另一个缺点在于所用的偶联剂(羰基二咪唑或羰基二-1，2，4-三唑或二环己基碳二亚胺)是昂贵的试剂。
方案3：US6747154中公开的噻托溴铵合成路线
US7662963描述了通过式(IX)的东莨菪醇盐与MDTG在弱无机碱的存在下在极性有机溶剂中的反应制备N-去甲噻托铵(方案4)。公开的东莨菪醇的盐是溴化物(X是Br-)、氯化物(X是Cl-)、硫酸盐(X是SO42-)、乙酸盐(X是CH3COO-)、磷酸盐(X是PO42-)、甲磺酸盐(X是CH3SO3-)、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐和酰胺基磺酸盐。但是，所述N-去甲噻托铵制备方法的实施例中报道的纯度(通过HPLC)为70％(实施例12)、98.3％(实施例11和21)和98.5％(实施例13)。相比之下，根据本发明的方法获得的N-去甲噻托铵的纯度大于99.0％。
方案4：US7662963中所要求保护的N-去甲噻托铵的合成
WO2009087419描述了以大于95％的纯度(通过HPLC)制备N-去甲噻托铵(称为噻托铵碱，tiotropium base)和噻托溴铵的方法，所述方法包括东莨菪醇或其盐如东莨菪醇盐酸盐与MDTG在有机胺碱如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和另外的碱如无机碱的存在下的酯交换反应。无机碱如氢化钠(NaH)用于从相应的盐酸盐中释放东莨菪醇。尽管该申请称使用DBU是非常有利的，因为能够以优选大于99％的纯度(通过HPLC)制备N-去甲噻托铵，但是在该方法的描述中没有公开细节以解释如何可以实现这样高的纯度。此外，唯一报道N-去甲噻托铵纯度的实施例提出了98％的纯度(通过HPLC)。为了获得纯度高于98％的N-去甲噻托铵，将根据所要求保护的方法获得的材料从乙腈中再结晶，报道的产率仅为86％(w/w)；对结晶产物所报道的纯度为99.8％(通过HPLC)。在描述制备噻托溴铵的替代方法的实施例中，该方法是其中中间体N-去基噻托溴铵不分离并在溶液中用于与甲基溴反应的叠缩工艺(telescoped process)，对获得的噻托溴铵所报道的纯度为98.66％。提出的实施例还显示，由结晶的N-去甲噻托铵(具有通过HPLC测得大于99.8％的纯度的材料)获得通过HPLC测得纯度为99.83％的噻托溴铵，而由未结晶的N-去甲噻托铵获得纯度仅为98.66％的噻托溴铵。
WO2011/015884描述了以基本纯净的形式制备N-去甲噻托铵和噻托溴铵的方法，该方法包括东莨菪醇或其盐与MDTG的酯交换反应，其中该酯交换反应在有机碱如DBU和无机碱如碳酸钾的存在下进行。该申请称，通过所要求保护的方法获得的N-去甲噻托铵和噻托溴铵具有至少99％的纯度(通过HPLC)。对制备N-去甲噻托铵所给出的实施例提到纯度为98.7％的产品，制备噻托溴铵的实施例提到纯度为99.9％的产品。该方法的一个缺点在于需要两种碱来获得纯度为99％(通过HPLC)的N-去甲噻托铵。另一缺点在于所要求保护的有机碱(三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP)与碳酸钾相比非常昂贵并且有机碱用量显著(3当量)。令人惊讶的是，本发明显示，可以仅使用碳酸钾以大于99.0％的纯度(通过HPLC)制备N-去甲噻托铵，碳酸钾是一种可以如下所示容易地从过程中去除的廉价碱。其还显示，通过遵循本发明的方法可以制备纯度等于或大于99.5％(通过HPLC)的噻托溴铵。
根据本发明的第一方面，提供一种制备纯度大于99.0％(通过HPLC)的N-去甲噻托铵的方法。在该方法中，用二乙胺处理东莨菪醇草酸盐以提供东莨菪醇，并将如此形成的东莨菪醇与MDTG在无水碳酸钾的存在下混合以生成N-去甲噻托铵。令人惊讶地，已经发现当根据本发明的方法制备时可以以非常高的纯度获得N-去甲噻托铵。由于该化合物的纯度非常高，其可以在无需进一步提纯的情况下用于合成噻托溴铵，并能够制备纯度大于99.5％的噻托溴铵。通过避免提纯步骤，该方法在工业方法中具有极大的益处，因为其节约了大量时间与成本。在第二方面，本发明提供了制造具有等于或大于99.5％的高纯度的噻托溴铵的方法。
WO2007/0225314描述了可以通过从甲醇和丙酮中结晶来制备的噻托溴铵的三种不同的结晶形式。根据该申请，晶形1可以通过从1/1(体积/体积)的甲醇与丙酮混合物中结晶该产物来获得，晶形2可以通过从1/1(体积/体积)至1/3的甲醇与丙酮混合物中结晶来获得，晶形3可以通过从3/1(体积/体积)的甲醇与丙酮混合物中结晶来获得。
令人惊讶地，已经发现本发明的方法以单一和纯净的结晶形式提供噻托溴铵。本发明的方法包括从具有不同比例的甲醇和丙酮的混合物中结晶噻托溴铵，其中无论结晶中使用怎样的甲醇与丙酮的比例均可以获得单一结晶形式。当在甲醇高于丙酮，例如甲醇与丙酮3/1(体积/体积)或丙酮高于甲醇，例如甲醇与丙酮1/3(体积/体积)或甚至具有相同比例的甲醇与丙酮的甲醇与丙酮的混合物中进行噻托溴铵的结晶时，本发明的方法始终如一地提供单一和纯净的结晶形式。因此，在第三方面，本发明提供始终如一地获得噻托溴铵的单一纯净无水结晶形式的方法。
最后，本发明的第四方面开发了适于在保持其多晶型的同时获得具有适于吸入的粒度的噻托溴铵的微粉化方法。
喷射研磨是吸入产品微粉化的最常用方法。US2010/0215590描述了制造实际上无水的微粉化噻托溴铵的方法，包括使用噻托溴铵一水合物作为原材料。所述方法使用称为高能量尺寸缩减工艺的气流磨(gas jet mill)进行，该工艺打碎活性物质晶体，影响表面能和晶形。输出材料通常含有显著量的无定形材料，这会影响成品和制剂的稳定性。令人惊讶地，本发明使用保持噻托溴铵的多晶型并能够控制粒度的研磨方法。
发明内容
根据本发明的第一实施方案，提供了一种用于制备噻托溴铵的方法，包括：
i)使东莨菪醇草酸盐与二乙胺在惰性溶剂中反应以形成东莨菪醇；
ii)使东莨菪醇与二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯(MDTG)在无机碱的存在下在惰性溶剂中反应以形成N-去甲噻托铵；
iii)使N-去甲噻托铵与溴甲烷在惰性溶剂中反应以形成噻托溴铵；
iv)使噻托溴铵在甲醇与丙酮的混合物中结晶；此后任选地，
v)微粉化由此形成的噻托溴铵。
用于制造噻托溴铵的方法优选包括下列步骤：
i)使东莨菪醇草酸盐(X)与二乙胺在惰性溶剂中，优选在大约30℃至大约45℃的温度下反应以形成东莨菪醇(II)，
并优选随后从反应混合物中除去由此形成的任何二乙基铵草酸盐，优选通过过滤，并进行溶剂交换；
ii)使东莨菪醇与MDTG在合适的无机碱如碳酸钾的存在下在惰性溶剂中，优选在大约80℃至大约110℃的温度下反应以形成N-去甲噻托铵，并优选随后除去存在于反应混合物中的任何无机盐，优选通过过滤；
iii)优选用水或盐水处理含有N-去甲噻托铵的反应混合物(以除去酯交换反应的主要副产物2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸(X)，在本文中称为DTG)，
浓缩所得溶液以便从溶液中结晶存在的N-去甲噻托铵；随后优选通过过滤进行分离并干燥，N-去甲噻托铵的纯度(通过HPLC)大于99.0％；
iv)使N-去甲噻托铵与溴甲烷在惰性溶剂中，优选在大约0℃至大约25℃的温度下反应以形成噻托溴铵(其中至少一部分所需产物从反应混合物中沉淀)，并优选随后加入适当的抗溶剂(以实现进一步沉淀)，任选在合适的惰性溶剂与合适的抗溶剂的混合物中将由此形成的噻托溴铵进一步制浆，并优选通过过滤分离由此形成的产物并干燥，纯度(通过HPLC)等于或大于99.5％；
v)在甲醇与丙酮的混合物中结晶该噻托溴铵以获得大于99.5％的纯度(通过HPLC)和单一无水结晶形式；并任选随后将由此形成的噻托溴铵微粉化。
在一个优选实施方案中，步骤i)中用于二乙胺与东莨菪醇草酸盐反应的溶剂选自卤代烃如二氯甲烷和酮类如丙酮。优选地，该溶剂为丙酮。在更优选的实施方案中，该反应在大约40℃至大约45℃的温度下进行，因为高于大约45℃的温度促进东莨菪醇异构化为异东莨菪醇(XI)。
在另一优选实施方案中，步骤ii)中用于酯交换反应的溶剂选自烃如正庚烷和酰胺如二甲基甲酰胺的混合物。该溶剂优选是正庚烷与二甲基甲酰胺的混合物，更优选以10体积正庚烷和1体积二甲基甲酰胺的比例。
在另一优选实施方案中，步骤ii)的无机碱选自无水碳酸钾、无水碳酸铯和叔丁醇钾。该无机碱优选是无水碳酸钾。
在另一优选实施方案中，该酯交换反应在85℃至100℃的温度下、更优选在大约90℃至大约95℃的温度下进行。在高于大约110℃的温度下，形成显著量的副产物DTG，在低于大约85℃的温度下反应缓慢。
在步骤ii)的反应完成时，通过过滤除去无机盐，过滤的有机溶液(含有N-去甲噻托铵)用盐水或用水洗涤以除去酯交换反应的主要副产物——DTG。水(或盐水)洗涤后获得的有机溶液含有至少90％(通过HPLC)的N-去甲噻托铵。在另一实施方案中，本发明提供用于纯化该酯交换反应混合物的方法，其包括用水或盐水清除副产物DTG以提供含有至少90％(通过HPLC)的N-去甲噻托铵的溶液。水(或盐水)洗涤后获得的有机溶液用活性炭处理以脱色并随后在减压下浓缩以结晶产物。
在另一优选实施方案中，步骤iv)的甲基化反应可以在选自如下组的溶剂中进行:酰胺(如二甲基甲酰胺)、环醚(如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃)、腈(如乙腈)、丙酮与四氢呋喃的混合物和乙酸乙酯与四氢呋喃的混合物。该溶剂优选是二甲基甲酰胺。在更优选的实施方案中，该甲基化反应在大约0℃至大约5℃的第一温度下(优选反应大约8至大约15小时)、接着在大约10℃至大约15℃的第二温度下(优选反应最多大约5小时，例如1、2、3、4或5小时)，接着在大约20至大约25℃的第三温度下(优选反应最多大约5小时，例如1、2、3、4或5小时)进行。通过遵循该温度梯度，能够消耗原材料N-去甲噻托铵使其降低至等于或低于1.0％的水平，并因此获得具有低于0.2％的N-去甲噻托铵残留含量的噻托溴铵。部分产物在甲基化反应过程中沉淀，并且当反应完成时，向反应混合物中加入2-甲基四氢呋喃作为抗溶剂以沉淀更多产物。添加抗溶剂能够以最高91％(理论值的％)的产率获得噻托溴铵粗品。遵循上述程序获得的产物的纯度等于或大于99.4％(通过HPLC)。因此，在另一实施方案中，本发明提供用于制备纯度等于或大于99.4％(通过HPLC)的噻托溴铵粗品的方法。
根据上文提出的程序获得的噻托溴铵粗品由甲醇和丙酮的混合物中结晶。该材料优选在大约45℃至大约60℃的温度下溶解在甲醇中，并向溶液中加入丙酮，同时保持溶液温度为大约45℃至大约60℃。优选将所得溶液冷却至大约-10℃至大约0℃的温度，所得悬浮液在大约-10℃至大约0℃的温度下搅拌大约2小时。所需产物在混合物冷却过程中沉淀。优选将噻托溴铵过滤，用丙酮洗涤并在减压下、优选在真空下干燥。干燥的产物具有大于99.5％的纯度(通过HPLC)并表现出单一无水结晶形式。分别在图1、2和3中呈现了X射线粉末衍射(XRPD)衍射图、差示扫描量热法(DSC)热解曲线和热重分析(TGA)热解曲线。
在另一优选实施方案中，获自甲醇/丙酮结晶的湿噻托溴铵在真空下首先在大约45至大约55℃的温度下并其次在大约100℃至大约125℃的温度下干燥。该温度梯度避免干燥过程中噻托溴铵分解。当噻托溴铵在大约100℃至大约125℃的温度下直接干燥时，会在干燥过程中小程度地分解为N-去甲噻托铵；例如具有99.91％的纯度(通过HPLC)和不含有通过HPLC检测的残余N-去甲噻托铵(0.00％，通过HPLC)的湿产物在减压在111℃下干燥整夜。干燥后获得的材料为99.87％纯，并且N-去甲噻托铵含量为0.07％(通过HPLC)；具有99.59％的纯度并具有0.09％的N-去甲噻托铵残余含量(通过HPLC)的另一湿产物在减压下在111℃下干燥整夜，干燥材料的纯度降低至99.43％，并且N-去甲噻托铵的含量提高至0.25％。
通常需要在减压下高于大约90℃的温度以获得噻托溴铵的上述无水结晶形式。获自结晶步骤的湿材料是甲醇溶剂合物，并且甲醇溶剂合物向无水结晶形式的转化在减压下在高于大约90℃的温度下发生。甲醇溶剂合物形式的湿噻托溴铵(图4)在真空下在90℃下干燥9小时；产物的XRPD衍射图显示出甲醇溶剂合物与无水结晶形式的混合物(图5)。
在另一优选实施方案中，噻托溴铵粗品的结晶如下进行：在大约45℃至大约60℃的温度下将产物溶解在乙醇和丙酮的混合物中，将所得溶液冷却至大约-10℃至大约0℃的温度，在大约-10℃至大约0℃的温度下搅拌该悬浮液大约2小时。随后，将所得产物分离并在大约45至大约55℃的第一温度和随即在大约100℃至大约125℃的第二温度下干燥。在又一实施方案中，噻托溴铵粗品的结晶如下进行：(i)在环境温度(室温)下将产物溶解在甲醇中，(ii)在真空下将所得溶液浓缩至最终体积(例如6体积)，(iii)在保持温度为35℃至60℃的同时加入丙酮，(iv)将所得溶液冷却至大约0℃至大约-5℃的温度，(v)在大约0℃至大约-5℃的温度下搅拌该悬浮液大约2小时，和(vi)在真空下在大约45至大约55℃的第一温度下和随后在大约100℃至大约125℃的第二温度下干燥。
在另一优选实施方案中，无论噻托溴铵结晶中使用的甲醇和丙酮的比例如何均可获得相同的无水结晶形式。例如，根据本文中所述程序由具有下列比例的甲醇混合物结晶噻托溴铵：甲醇/丙酮(1:1)，甲醇/丙酮(1:3)，甲醇/丙酮(1:6)，甲醇/丙酮(3:1)和甲醇/丙酮(6:1)。获得的产物(噻托溴铵)的XRPD衍射图显示在图6-10中。
优选将获自本发明的甲醇/丙酮结晶的噻托溴铵微粉化以获得具有适于吸入的粒度的材料。在另一优选实施方案中，本发明提供用于调整粒度并同时保持噻托溴铵的多晶型的微粉化方法。该微粉化方法优选包含使用微流化器湿研磨噻托溴铵以便在高压下诱发空化(cavitation)。通常，微流化器包括至少一个高压泵以迫使噻托溴铵在抗溶剂中的悬浮液穿过喷嘴或通道，导致当浆料通过入口时压力上升并在悬浮液离开上述通道/孔口时压力降低。这种压力降低导致压力充分降低，造成汽化并由此在流体流中造成空化，这会产生空化压力和粒度降低。优选地，压力提高至2000巴，并随后压降。在孔口/通道中颗粒对颗粒的碰撞和剪切应力也促进了产物的研磨；但是该机理和所有这些机理的贡献在本领域中尚未厘清。本领域技术人员已知的是可以通过控制压力、室/孔口设计和通道数量来控制上述效果。在一个优选实施方案中，通过使悬浮液穿过以几何形状为特征的小通道来促进空化和/或颗粒对颗粒碰撞和/或剪切应力，所述几何形状选自：(i)“Z”型单狭缝或多狭缝几何形状和/或(ii)“Y”型单狭缝或多狭缝几何形状。适用于本发明的微粉化过程的抗溶剂的实例包括烃类如庚烷，或乙酸乙酯，或丙酮，或此类溶剂的两种或更多种的混合物。
在上述条件下微粉化后，优选通过将悬浮液进料至喷雾干燥器以分离产物，其中干燥温度优选高于大约90℃。或者，产物可以通过过滤含有微粉化材料的悬浮液并接着在真空下在烘箱中在大约100℃至大约125℃的温度下干燥过滤产物来分离。
提供以下实施例以描述本发明所要求保护的方法，并且以下实施例并非意在解释为限制本发明；可以进行较小的改变而不离开本发明的精神和范围。
附图说明
下面将参照附图更详细地描述本发明，附图中:
图1显示自甲醇/丙酮结晶的噻托溴铵的XRPD衍射图；
图2显示自甲醇/丙酮结晶的噻托溴铵的DSC热解曲线；
图3显示自甲醇/丙酮结晶的噻托溴铵的TGA热解曲线；
图4显示噻托溴铵甲醇溶剂合物的XRPD；
图5显示在真空下在90℃下干燥9小时后噻托溴铵的XRPD；
图6显示由甲醇/丙酮(1:1)重结晶获得的噻托溴铵的XRPD；
图7显示由甲醇/丙酮(1:3)重结晶获得的噻托溴铵的XRPD；
图8显示由甲醇/丙酮(1:6)重结晶获得的噻托溴铵的XRPD；
图9显示由甲醇/丙酮(3:1)重结晶获得的噻托溴铵的XRPD；
图10显示由甲醇/丙酮(6:1)重结晶获得的噻托溴铵的XRPD；以及
图11显示微粉化之前和之后的噻托溴铵的XRPD。
具体实施方式
实施例1：制备N-去甲噻托铵
将东莨菪醇草酸盐(47克；0.19摩尔)添加到二乙胺(188毫升；1.85摩尔)中，接着加入丙酮(588毫升)。将混合物加热到40℃至45℃的温度，在40℃-45℃下搅拌1小时，冷却至20℃-25℃并过滤。向过滤的盐中加入丙酮(588毫升)，悬浮液加热至40℃-45℃，在40℃-45℃下搅拌1小时，冷却至20℃-25℃并过滤。丙酮过滤溶液与过滤的丙酮/二乙胺溶液合并。向过滤的盐中加入丙酮(588毫升)，将混合物加热至40℃-45℃，在40℃-45℃下搅拌1小时，冷却至20℃-25℃，过滤，盐用丙酮(188毫升)洗涤。溶液和洗液与先前合并的溶液合并。向所得溶液中加入二甲基甲酰胺(30毫升)，混合物在真空下在低于45℃的温度下浓缩直到最终体积为53毫升。加入MDTG(53.11克；0.21摩尔)，混合物搅拌5分钟。随后加入正庚烷(296毫升)，接着加入4A沸石(23.5克)，混合物在室温下搅拌2小时。将沸石过滤并用正庚烷/DMF(30毫升；3毫升)洗涤。加入无水碳酸钾(26.46克；0.19摩尔)，在氮气气氛下将混合物加热到90℃至95℃的温度下。反应混合物在90℃-95℃下在氮气气氛下搅拌直到反应被认为完全。反应混合物中MDTG的含量通过HPLC测得为3.74％。将反应混合物冷却80℃，加入2-甲基四氢呋喃(876毫升)，将混合物冷却至20℃-25℃，过滤，并用2-甲基四氢呋喃(36毫升)洗涤该盐。洗液与主要溶液合并，并用盐水(423毫升)洗涤合并的溶液，直到有机溶液中DTG含量为0.68％。有机溶液中N-去甲噻托铵的含量为90.58％(通过HPLC)。该有机溶液用活性炭处理，将活性炭过滤，用2-甲基四氢呋喃洗涤，洗液与主要溶液合并。合并的溶液在等于或低于45℃的温度下在真空下浓缩直到最终体积为71毫升。将悬浮液冷却至-20℃-(-15℃)，在-20℃-(-15℃)下搅拌12小时，将产物过滤，用预先冷却至0℃-5℃的异丙醇(94毫升)洗涤，并干燥。获得N-去甲噻托铵(20.24克)，纯度为99.36％(通过HPLC)。
实施例2：制备噻托溴铵粗品
将N-去甲噻托铵(66克；0.17摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(330毫升)中并将该溶液冷却到0℃至5℃的温度。加入溴甲烷在2-甲基四氢呋喃中的溶液(132毫升；0.72摩尔)，反应混合物在0℃-5℃下搅拌整夜。反应混合物中N-去甲噻托铵的含量为3.6％(通过HPLC)。随后将反应混合物加热到10℃至15℃的温度并在该温度下搅拌2小时。反应混合物中N-去甲噻托铵的含量降低至1.7％。将反应混合物加热到25℃至30℃的温度并在该温度下搅拌1小时。反应混合物中N-去甲噻托铵含量降低至1.0％(通过HPLC)。向预先冷却至0℃-5℃的反应混合物中加入2-甲基四氢呋喃(594毫升)，在保持温度为0℃至5℃的同时搅拌该悬浮液1小时，将产物过滤并用预先冷却到0℃至5℃的2-甲基四氢呋喃(297毫升)洗涤。湿产物的纯度为99.48％，N-去甲噻托铵含量为0.33％(通过HPLC)。湿产物在二甲基甲酰胺(297毫升)中再制浆1小时，过滤并用预先冷却到0℃至5℃的2-甲基四氢呋喃(297毫升)洗涤并干燥。获得噻托溴铵粗品(80.4克；理论产率的97.3％)，纯度为99.77％，N-去甲噻托铵的残余含量为0.16％(通过HPLC)。
实施例3：噻托溴铵粗品的再结晶
将噻托溴铵粗品(79克)在回流温度下溶解在甲醇(3555毫升)中。将该溶液过滤，用甲醇洗涤过滤器。过滤的溶液在真空下浓缩至474毫升的最终体积。在保持混合物在35℃至45℃的温度下的同时加入丙酮(79毫升)。将混合物冷却到0℃至-5℃的温度并在0℃-(-5℃)下搅拌2小时。将产物过滤并用预先冷却到-5℃至0℃的丙酮(63毫升)洗涤。将湿产物在50℃下在真空下干燥整夜，随后在真空下在111℃下干燥8小时。获得表现出与图1中所示衍射图匹配的XRPD衍射图并具有99.87％的纯度(通过HPLC)的无水结晶噻托溴铵(62.91克)。获得的产物中N-去甲噻托铵的含量为0.03％(通过HPLC)。
实施例4：噻托溴铵的微粉化
将噻托溴铵(9克)悬浮在乙酸乙酯(89.7克)中并搅拌直到获得均匀悬浮液，随后将悬浮液进料到在5kPsi(345巴)压力下运行的实验室规模的高压空化设备中16个循环。在空化步骤后将悬浮液转移到储料容器中以便用于下一步骤。在搅拌的同时以5毫升/分钟的进料速率和100℃的干燥温度将悬浮液进料至实验室规模的喷雾干燥器中。
分离的产物表现出与具有以下粒度分布的原材料之一相同的XRPD：Dv10＝0.71μm；Dv50＝2.82μm；Dv90＝5.22μm；span＝1.6，如图11中所示。
通过X射线粉末衍射分析根据本发明获得的微粉化无水结晶噻托溴铵。使用装有铜源的PANalytical X’Pert PRO X射线衍射系统记录X射线粉末图谱。下列列举了特征峰。
表1-微粉化无水结晶噻托溴铵的X射线粉末反射。

Claims (31)

1.制备噻托溴铵的方法，包括：
i)使东莨菪醇草酸盐(X)与二乙胺在惰性溶剂中反应以形成东莨菪醇(II)，
ii)使东莨菪醇与二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯(MDTG)在无机碱的存在下在惰性溶剂中反应以形成N-去甲噻托铵；
iii)使N-去甲噻托铵与溴甲烷在惰性溶剂中反应以形成噻托溴铵(I)，
iv)使噻托溴铵在甲醇与丙酮的混合物中结晶；此后任选地，
v)微粉化由此形成的噻托溴铵。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：
a)通过过滤除去步骤i)中东莨菪醇草酸盐与二乙胺之间的反应所形成的二乙基铵盐，并
b)置换反应溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：
c)通过过滤去除步骤ii)中东莨菪醇与MDTG之间的酯交换反应过程中所形成的无机盐；和
d)用水或盐水洗涤含有N-去甲噻托铵的溶液；和
e)浓缩所得有机溶液以结晶该产物，随后过滤并干燥该产物以获得具有通过HPLC测得的大于99.0％的纯度的N-去甲噻托铵。
4.根据权利要求1所述的方法，其中：
f)通过N-去甲噻托铵与溴甲烷之间的反应形成的噻托溴铵从反应混合物中沉淀，并随后通过添加抗溶剂沉淀更多产物，并任选地
g)将由此形成的噻托溴铵在惰性溶剂与抗溶剂的混合物中再制浆；和
h)将噻托溴铵过滤并干燥以分离具有通过HPLC测得等于或大于99.4％的纯度的产物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于由甲醇和丙酮结晶获得的噻托溴铵具有通过HPLC测得大于99.5％的纯度并且是单一无水结晶形式。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤i)的惰性溶剂选自卤代烃和酮类。
7.根据权利要求6所述的方法，其中该溶剂是丙酮。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤i)的反应在30℃至45℃的温度下进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii)中用于酯交换反应的溶剂选自烃类与酰胺类的混合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中该溶剂是正庚烷与二甲基甲酰胺的混合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中用于酯交换反应的溶剂是10体积的正庚烷与1体积的二甲基甲酰胺的混合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii)中的无机碱是无水碳酸钾、无水碳酸铯或叔丁醇钾。
13.根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii)的酯交换反应在80℃至110℃的温度下进行。
14.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤ii)中在水或盐水洗涤后获得的有机溶液用活性炭处理以脱色。
15.根据权利要求1所述的方法，其中步骤iii)中用于甲基化反应的溶剂选自酰胺类、环状醚、腈类，以及丙酮与四氢呋喃的混合物和乙酸乙酯与四氢呋喃的混合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中该溶剂是二甲基甲酰胺。
17.根据权利要求1所述的方法，其中步骤iii)的甲基化反应在0℃至5℃、接着在10℃至15℃、接着在20至25℃的温度下进行。
18.根据权利要求1所述的方法，其中步骤iv)中噻托溴铵的结晶如下进行：在甲醇和丙酮中在45℃至60℃的温度下溶解产物，接着冷却到0℃至-5℃的温度，接着通过过滤分离产物并将其干燥。
19.根据权利要求18所述的方法，其中从甲醇/丙酮结晶中分离的湿噻托溴铵在真空下在45至55℃的第一温度下干燥，接着在100℃至125℃的第二温度下干燥。
20.根据权利要求1所述的方法，其中噻托溴铵的结晶如下进行：(j)在环境温度下在甲醇中溶解产物，(k)在真空下浓缩该甲醇溶液，(l)在保持溶液温度为35℃至60℃的同时加入丙酮，(m)将该溶液冷却至0℃至-5℃的温度，和(n)过滤分离该产物并将其干燥。
21.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤v)的微粉化之前，将噻托溴铵悬浮在其不溶于其中的溶剂中。
22.根据权利要求21所述的方法，其中该溶剂是烃类或乙酸乙酯或丙酮或此类溶剂的两种或更多种的混合物。
23.根据权利要求1所述的方法，其中步骤v)中的微粉化通过在研磨设备中的空化和/或颗粒对颗粒的碰撞和/或剪切应力来实现。
24.根据权利要求23所述的方法，其中空化和/或颗粒对颗粒的碰撞和/或剪切应力通过使悬浮液穿过以几何形状为特征的小通道来促进，所述几何形状选自：(i)“Z”型单狭缝或多狭缝几何形状和/或(ii)“Y”型单狭缝或多狭缝几何形状。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中压力提高至2000巴并随后压降。
26.根据权利要求1所述的方法，进一步包括分离粉末形式的噻托溴铵的步骤。
27.根据权利要求26所述的方法，其中该分离步骤包括过滤和在烘箱中干燥或喷雾干燥。
28.根据权利要求27所述的方法，其中喷雾干燥步骤采用高于90℃的干燥温度进行。
29.根据权利要求1所述的方法，其中获自步骤iv)中的结晶过程的噻托溴铵的结晶形式在微粉化步骤v)的过程中保持不变。
30.根据权利要求29所述的方法，其中噻托溴铵的结晶形式是无水的。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中获自微粉化步骤v)的结晶形式在分离步骤过程中保持不变。
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