ES2592555T3 - Procedimiento de preparación de bromuro de tiotropio - Google Patents

Procedimiento de preparación de bromuro de tiotropio Download PDF

Info

Publication number
ES2592555T3
ES2592555T3 ES13704817.9T ES13704817T ES2592555T3 ES 2592555 T3 ES2592555 T3 ES 2592555T3 ES 13704817 T ES13704817 T ES 13704817T ES 2592555 T3 ES2592555 T3 ES 2592555T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tiotropium bromide
temperature
acetone
product
demethylthiotropium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13704817.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Luis Sobral
Marcio TEMTEM
Rafael ANTUNES
Bruna NUNES
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hovione Inter AG
Hovione International Ltd
Original Assignee
Hovione Inter AG
Hovione International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hovione Inter AG, Hovione International Ltd filed Critical Hovione Inter AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2592555T3 publication Critical patent/ES2592555T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento de preparación de bromuro de tiotropio, que comprende: i) hacer reaccionar oxalato de escopina (X) con dietilamina en un disolvente inerte para formar escopina (II);**Fórmula** , y, opcionalmente, retirar mediante filtración la sal de dietilamonio formada mediante la reacción entre oxalato de escopina (X) y dietilamina, e intercambiar el disolvente de reacción; ii) hacer reaccionar escopina y di-(2-ditienil)glicolato de metilo (MDTG) en presencia de una base inorgánica y en un disolvente inerte para formar N-demetiltiotropio; iii) opcionalmente, retirar mediante filtración las sales inorgánicas formadas durante la reacción de transesterificación entre escopina y MDTG en la etapa ii); lavar la solución que contiene N-demetiltiotropio con agua o salmuera; y concentrar la solución orgánica resultante para cristalizar el producto, y a continuación filtrar y secar el producto para dar N-demetiltiotropio con una pureza mayor de un 99,0 % mediante HPLC; iv) hacer reaccionar N-demetiltiotropio con bromometano en un disolvente inerte para formar bromuro de tiotropio (I);**Fórmula** v) cristalizar bromuro de tiotropio en una mezcla de metanol y acetona, y opcionalmente a continuación, vi) micronizar el bromuro de tiotropio formado así.

Description

10
15
20
25
30
35
DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de bromuro de tiotropio
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento para preparar bromuro de (1a, 2p, 4p, 5a, 7p)-7- [(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0]2,4]nonano, un compuesto conocido por el nombre de bromuro de tiotropio, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas: a) reaccion de oxalato de (1a, 2p, 4p, 5a, 7p)-9-metil-3-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-7-ol (tambien conocido como oxalato de escopina) con dietilamina para preparar (1a, 2p, 4p, 5a, 7p)-9-metil-3-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]nonan-7-ol (tambien conocido como escopina) b) reaccion de escopina con di-(2-ditienil)glicolato de metilo (tambien conocido como MDTG) y carbonato de potasio para preparar hidroxi(ditiofen-2-il)acetato de 9-metil-3-oxa-9-azatriciclo[3.3.1.02,4]non-7-ilo (tambien conocido como N-demetiltiotropio o di-(2-tienil)glicolato de escopina) con alta pureza consistente c) reaccion de N-demetiltiotropio con bromometano para preparar bromuro de tiotropio d) cristalizacion de bromuro de tiotropio en bruto para obtener de manera consistente un producto con alta pureza polimorfica y opcionalmente e) micronizacion de bromuro de tiotropio para obtener un producto con tamano de partfcula adecuado para su inhalacion, a la vez que se mantiene su forma polimorfica.
La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento para la preparacion de bromuro de tiotropio, que es un agente anticolinergico eficaz y se ha usado en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
Antecedentes de la invencion
El compuesto de bromuro de tiotropio (I), cuya estructura molecular esta representada a continuacion, se conoce a partir de la solicitud de patente europea EP0418716.
imagen1
El bromuro de tiotropio es un ingrediente farmaceutico activo altamente eficaz que se administra en bajas dosis terapeuticas (microgramos) mediante inhalacion. Las sustancias activas farmaceuticas altamente eficaces usadas para preparar composiciones farmaceuticas adecuadas para su administracion mediante inhalacion tienen que ser de alta pureza qmmica y tienen que ser de alta pureza polimorfica. Se han senalado formas polimorficas cristalinas de bromuro de tiotropio en diversas publicaciones (documentos US6777423; EP14101445; EP16825442; EP1879888; EP2085396; EP1869035 y WO2011/01588) que muestran que el compuesto puede dar lugar a una variedad de solidos que tienen distintas propiedades ffsicas. La presente invencion divulga un procedimiento para la preparacion de bromuro de tiotropio que proporciona de manera consistente un producto con una pureza qmmica excepcional y que proporciona un unico polimorfo puro con un nivel consistente de pureza polimorfica.
La preparacion de bromuro de tiotropio se divulgo por primera vez en el documento EP0418716 y la smtesis descrita en esta patente implica la reaccion de transesterificacion entre escopina (II) y MDTG (III) para preparar N- demetiltiotropio (IV), seguida de reaccion de N-demetiltiotropio con bromometano para preparar bromuro de tiotropio (esquema 1).
imagen2
Esquema 1: ruta sintetica de bromuro de tiotropio divulgada en el documento EP418716
Una desventaja de esta ruta es el uso de escopina como material de partida, puesto que la escopina es un compuesto sensible que tiende a licuarse cuando se expone al aire y, debido a su inestabilidad inherente, no esta disponible comercialmente. Otra desventaja es el uso de reactivos peligrosos, tales como sodio metal, en la reaccion de transesterificacion para formar N-demetiltiotropio. Los rendimientos senalados para la preparacion de N- demetiltiotropio vanan entre un 45 % y un 70 % (del teorico), pero el rendimiento mas alto se obtiene cuando se lleva a cabo la reaccion de transesterificacion en una mezcla en fundido de escopina y MDTG, que es un procedimiento
dif^cil de emplear en un procedimiento industrial.
El documento US6486321 describe un procedimiento alternativo para la preparacion de bromuro de tiotropio que parte de clorhidrato de tropenol (V). Sin embargo, este procedimiento es mas complejo que el procedimiento divulgado en el documento EP0418716, puesto que engloba una ruta sintetica mas larga que la del documento 5 EP0418716 (esquema 2).
imagen3
Esquema 2: ruta sintetica de bromuro de tiotropio divulgada en el documento US6486321
El documento US6747154 describe una corta ruta de smtesis para preparar bromuro de tiotropio en la que este producto se prepara mediante una reaccion de acoplamiento directo entre MTDG y metilbromuro de escopina (VII) 10 en presencia de un agente de acoplamiento, tal como carbonildiimidazolido, y de bases, tales como imidazolidos de metales alcalinos (esquema 3). Sin embargo, no se divulgan detalles sobre la pureza de los productos obtenidos de acuerdo con el procedimiento reivindicado. Ademas de la ausencia de detalles sobre la pureza, se purifica el producto obtenido siguiendo el procedimiento reivindicado y el rendimiento senalado para la purificacion es bajo, un 74 % (p/p). A pesar de seguir una corta ruta sintetica, el procedimiento requiere el uso de reactivos peligrosos, tales 15 como metales alcalinos o hidruros de metales alcalinos (tales como hidruro de litio) para preparar las sales de metal de las bases. Otra desventaja de este procedimiento es que los agentes de acoplamiento empleados (carbonildiimidazol o carbonildi-1,2,4-triazol o diciclohexilcarbodiimida) son reactivos costosos.
imagen4
Esquema 3: ruta sintetica de bromuro de tiotropio divulgada en el documento US6747154
20 El documento US7662963 describe la preparacion de N-demetiltiotropio mediante reaccion de una sal de escopina de formula (IX) con MDTG en presencia de una base inorganica debil y en un disolvente organico polar (esquema 4). Las sales de escopina divulgadas son el bromuro (X es Br"), el cloruro (X es Cl"), el sulfato (X es SO42-), el acetato (X es CH3CO"), el fosfato (X es PO42"), el metanosulfonato (X es CH3SO3"), el tartrato, el fumarato, el citrato, el maleato, el succinato, el p-toluenosulfonato y el amidosulfonato. Sin embargo, las purezas (mediante HPLC) 25 senaladas en los ejemplos para la preparacion del procedimiento de N-demetiltiotropio son de un 70 % (ejemplo 12), un 98,3 % (ejemplos 11 y 2l) y un 98,5 % (ejemplo 13). En comparacion, la pureza del N-demetiltiotropio obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion es mayor de un 99,0 %.
imagen5
Esquema 4: smtesis de N-demetiltiotropio reivindicada en el documento US7662963
30 El documento WO2009087419 describe un procedimiento para preparar N-demetiltiotropio (que se designa como base de tiotropio) y bromuro de tiotropio con una pureza mayor de un 95 %, mediante HpLC, comprendiendo dicho procedimiento la transesterificacion de escopina, o una sal de la misma, tal como clorhidrato de escopina, con MDTG en presencia de una base de amina organica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y una base adicional, tal como una base inorganica. Se usa una base inorganica, tal como hidruro de sodio (NaH), para liberar la 35 escopina de la sal de clorhidrato correspondiente. Aunque la solicitud afirma que el uso de DBU es muy ventajoso, puesto que permite preparar N-demetiltiotropio con una pureza preferentemente mayor de un 99 % mediante HPLC, no se divulgan detalles en la descripcion del procedimiento que expliquen como se puede lograr dicha alta pureza. Ademas, el unico ejemplo que senala la pureza de N-demetiltiotropio presenta una pureza de un 98 % mediante
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
HPLC. Para obtener N-demetiltiotropio con una pureza mas alta de un 98 %, el material obtenido de acuerdo con el procedimiento reivindicado se recristaliza a partir de acetonitrilo y el rendimiento senalado es unicamente de un 86 % (p/p); la pureza senalada para el producto cristalizado es de un 99,8 % mediante HPLC. En el ejemplo que describe un procedimiento alternativo para preparar bromuro de tiotropio, que es un procedimiento telescopico en el que el bromuro de N-demetiltiotropio intermedio no se afsla y se usa en solucion para la reaccion con bromuro de metilo, la pureza senalada para el bromuro de tiotropio obtenido es de un 98,66 %. Los ejemplos presentados tambien muestran que se obtiene bromuro de tiotropio un 99,83 % puro mediante HPLC a partir N-demetiltiotropio cristalizado (material con una pureza mayor de un 99,8 % mediante HPLC), mientras que se obtiene bromuro de tiotropio con una pureza de unicamente un 98,66 % mediante HPLC a partir de N-demetiltiotropio que no esta cristalizado.
El documento WO2011/01588 describe un procedimiento para preparar N-demetiltiotropio y bromuro de tiotropio en forma sustancialmente pura, comprendiendo el procedimiento la transesterificacion de escopina, o una sal de la misma, con MDTG, en el que se realiza la reaccion de transesterificacion en presencia de una base organica, tal como DBU, y una base inorganica, tal como carbonato de potasio. La solicitud afirma que el N-demetiltiotropio y el bromuro de tiotropio obtenidos mediante el procedimiento reivindicado tienen una pureza de al menos un 99 % mediante HPLC. El ejemplo presentado para la preparacion de N-demetiltiotropio se refiere a un producto con una pureza de un 98,7 % y el ejemplo para la preparacion de bromuro de tiotropio se refiere a un producto con una pureza de un 99,9 %. Una desventaja de este procedimiento es que se requieren dos bases para obtener N- demetiltiotropio con una pureza de un 99 % mediante HPLC. La otra desventaja es que las bases organicas reivindicadas (trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DMAP) son muy costosas en comparacion con el carbonato de potasio y la cantidad de base organica usada es significativa (3 eq.). De manera sorprendente, la presente invencion muestra que se puede preparar N-demetiltiotropio con una pureza mayor de un 99,0 % mediante HPLC usando unicamente carbonato de potasio, una base economica que se puede eliminar facilmente del procedimiento como se muestra a continuacion. Tambien muestra que se puede preparar bromuro de tiotropio con una pureza igual a o mayor de un 99,5 % mediante HPLC siguiendo el procedimiento de la presente invencion.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para preparar N- demetiltiotropio con una pureza mayor de un 99,0 % mediante HPLC. En este procedimiento, se trata oxalato de escopina con dietilamina para proporcionar escopina, y la escopina formada asf se combina con MDTG en presencia de carbonato de potasio anhidro para formar N-demetiltiotropio. De manera sorprendente, se ha descubierto que se puede obtener N-demetiltiotropio con una pureza muy alta cuando se prepara de acuerdo con el procedimiento de la presente invencion. Ya que la pureza de este compuesto es muy alta, se puede usar en la smtesis de bromuro de tiotropio sin purificacion adicional y permite preparar bromuro de tiotropio con una pureza mayor de un 99,5 %. Al evitar una etapa de purificacion, este enfoque representa un gran beneficio en un procedimiento comercial, ya que ahorra cantidades significativas de tiempo y costes. En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para fabricar bromuro de tiotropio con una alta pureza, igual a o mayor de un 99,5 %.
El documento WO2007/0225314 describe tres formas cristalinas diferentes de bromuro de tiotropio que se pueden preparar mediante cristalizacion del producto a partir de metanol y acetona. De acuerdo con la solicitud, se puede obtener la forma 1 mediante cristalizacion del producto a partir de una mezcla de metanol y acetona con una proporcion de 1/1 (vol/vol), se puede obtener la forma 2 mediante cristalizacion a partir de una mezcla de metanol y acetona con una proporcion que oscila desde 1/1 (vol/vol) a 1/3 y se puede obtener la forma 3 mediante cristalizacion a partir de una mezcla de metanol y acetona con una proporcion de 3/1 (vol/vol).
De manera sorprendente, se ha encontrado que el procedimiento de la presente invencion proporciona bromuro de tiotropio en una forma cristalina unica y pura. El procedimiento de la presente invencion engloba una cristalizacion de bromuro de tiotropio a partir de mezclas de metanol y acetona con diferentes proporciones, en el que se obtiene una forma cristalina unica, independientemente de la proporcion de metanol y acetona empleados en la cristalizacion. Al llevar a cabo la cristalizacion de bromuro de tiotropio en mezclas de metanol y acetona con una proporcion de metanol mas alta que de acetona, por ejemplo, metanol y acetona 3/1 (vol/vol), o una proporcion de acetona mas alta que de metanol, por ejemplo, metanol y acetona 1/3 (vol/vol) o incluso con la misma proporcion de metanol y acetona, el procedimiento de la presente invencion proporciona de manera consistente una forma cristalina anhidra unica y pura. De ah que en un tercer aspecto la presente invencion proporcione un procedimiento para obtener de manera consistente una forma cristalina anhidra unica pura de bromuro de tiotropio.
Finalmente, un cuarto aspecto de la presente invencion es el desarrollo de un procedimiento de micronizacion adecuado para obtener bromuro de tiotropio con un tamano de partfcula adecuado para su inhalacion, a la vez que se mantiene su forma polimorfica.
La molienda de chorro es el procedimiento empleado con mas frecuencia para la micronizacion de productos de inhalacion. El documento US2010/0215590 describe un procedimiento para la produccion de bromuro de tiotropio micronizado virtualmente anhidro que comprende el uso de tiotropio monohidratado como materia prima. El procedimiento descrito se efectua usando un molino de chorro con gas que se conoce como procedimiento de reduccion de tamano-energfa alta que descompone cristales de sustancia activa, energfa superficial de impacto y forma de cristal. El material producido con frecuencia contiene cantidades significativas de material amorfo, que pueden influir tanto en la estabilidad del producto acabado como en la formulacion. De manera sorprendente, la invencion actual usa un procedimiento de molienda que mantiene la forma polimorfica del bromuro de tiotropio y
permite controlar el tamano de partfcula.
Descripcion detallada de la invencion
De acuerdo con un primer modo de realizacion de la presente invencion, se proporciona un procedimiento para preparar bromuro de tiotropio que comprende:
5 i) hacer reaccionar oxalato de escopina con dietilamina en un disolvente inerte para formar escopina;
ii) hacer reaccionar escopina y di-(2-ditienil)glicolato de metilo (MDTG) en presencia de una base inorganica y en un disolvente inerte para formar N-demetiltiotropio;
iii) hacer reaccionar N-demetiltiotropio con bromometano en un disolvente inerte para formar bromuro de tiotropio;
10 iv) cristalizar bromuro de tiotropio en una mezcla de metanol y acetona, y opcionalmente a continuacion,
v) micronizar el bromuro de tiotropio formado ast
El procedimiento para la fabricacion de bromuro de tiotropio comprende preferentemente las siguientes etapas:
i) hacer reaccionar oxalato de escopina (X) con dietilamina en un disolvente inerte, preferentemente a una temperatura entre aproximadamente 30 °C a aproximadamente 45 °C, para formar escopina (II),
15
y preferentemente a continuacion retirar cualquier sal de oxalato de dietilamonio formada asf de la mezcla de reaccion, preferentemente mediante filtracion, y realizar un intercambio de disolvente;
ii) hacer reaccionar escopina y MDTG en presencia de una base inorganica adecuada, tal como carbonato de potasio, en un disolvente inerte, preferentemente a una temperatura entre aproximadamente 80 °C y
20 aproximadamente 110 °C, para formar N-demetiltiotropio, y preferentemente a continuacion retirar cualquier sal
inorganica presente en la mezcla de reaccion, preferentemente mediante filtracion;
iii) tratar preferentemente la mezcla de reaccion que contiene N-demetiltiotropio con agua o salmuera (para retirar el subproducto principal de la reaccion de transesterificacion 2-hidroxi-2,2-di(tiofen-2-il)acetico (X), designado DTG en el presente documento),
25
concentrar la solucion resultante para cristalizar el N-demetiltiotropio presente de la solucion; y a continuacion aislar, preferentemente mediante filtracion y secado, N-demetiltiotropio con una pureza mayor de un 99,0 % mediante HPLC;
iv) hacer reaccionar N-demetiltiotropio con bromometano en un disolvente inerte, preferentemente a una
30 temperatura entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C para formar bromuro de tiotropio (en el
que al menos parte del producto deseado precipita de la mezcla de reaccion), y preferentemente a continuacion anadir opcionalmente un antidisolvente adecuado (para efectuar la precipitacion adicional), suspender adicionalmente el bromuro de tiotropio formado asf en una mezcla de un disolvente inerte adecuado y un antidisolvente adecuado, y aislar el producto formado asf, preferentemente mediante filtracion y secado, con 35 una pureza igual a o mayor de un 99,5 % mediante HPLC;
v) cristalizar el bromuro de tiotropio en una mezcla de metanol y acetona para obtener el producto con una pureza mayor de un 99,5 % mediante HPLC y en una forma cristalina anhidra unica; y opcionalmente a continuacion micronizar el bromuro de tiotropio formado ast
En un modo de realizacion preferente, el disolvente de la etapa i) para la reaccion de dietilamina con oxalato de 40 escopina esta seleccionado del grupo que consiste en hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, y cetonas, tales como acetona. Preferentemente, el disolvente es acetona. En un modo de realizacion mas preferente, la reaccion se lleva a cabo a temperatura entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 45 °C, puesto que
5
imagen6
imagen7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
temperaturas mas altas de aproximadamente 45 °C promueven la isomerizacion de escopina en escopolina (XI).
Base A
01) (XI)
En otro modo de realizacion preferente, el disolvente de la etapa ii) para la reaccion de transesterificacion esta seleccionado del grupo que consiste en mezclas de hidrocarburos, tales como n-heptano, y amidas, tales como dimetilformamida. Preferentemente, el disolvente es una mezcla de n-heptano con dimetilformamida, mas preferentemente en una proporcion de 10 vol de n-heptano y 1 vol de dimetilformamida.
En otro modo de realizacion preferente, la base inorganica de la etapa ii) esta seleccionada del grupo que consiste en carbonato de potasio anhidro, carbonato de cesio anhidro y terc-butoxido de potasio. Preferentemente, la base inorganica es carbonato de potasio anhidro.
En otro modo de realizacion preferente, la reaccion de transesterificacion se lleva a cabo a una temperatura entre 85 °C y 100 °C, mas preferentemente a temperaturas entre aproximadamente 90 °C y aproximadamente 95 °C. A temperaturas mas altas de aproximadamente 110 °C, se forman cantidades significativas de subproducto DTG y a temperaturas mas bajas de aproximadamente 85 °C la reaccion es lenta.
Tras completar la reaccion de la etapa ii), se retiran las sales inorganicas mediante filtracion y la solucion organica filtrada (que contiene N-demetiltiotropio) se lava con salmuera, o con agua, para retirar el subproducto principal de la reaccion de transesterificacion, DTG. La solucion organica obtenida despues de los lavados con agua (o salmuera) contiene al menos un 90 % de N-demetiltiotropio mediante HPLC. En otro modo de realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para la purificacion de la mezcla de reaccion de transesterificacion que comprende purgar el subproducto DTG con agua o salmuera para producir una solucion que contiene al menos un 90% mediante HPLC de N-demetiltiotropio. La solucion organica obtenida despues de los lavados con agua (o salmuera) se trata con carbon activado para eliminar el color y luego se concentra a presion reducida para cristalizar el producto.
En otro modo de realizacion preferente, se puede llevar a cabo la reaccion de metilacion de la etapa iv) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en amidas, tales como dimetilformamida, eteres dclicos, tales como tetrahidrofurano o 2-metiltetrahidrofurano, nitrilos, tales como acetonitrilo, mezclas de acetona con tetrahidrofurano y de acetato de etilo con tetrahidrofurano. Preferentemente, el disolvente es dimetilformamida. En un modo de realizacion mas preferente, se lleva a cabo la reaccion de metilacion a una primera temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 5 °C (preferentemente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 a aproximadamente 15 horas), seguida de una segunda temperatura de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 15 °C (preferentemente durante un periodo de tiempo de hasta aproximadamente 5 horas, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 horas), seguida de una tercera temperatura entre aproximadamente 20 y aproximadamente 25 °C (preferentemente durante un periodo de tiempo de hasta aproximadamente 5 horas, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 horas). Siguiendo este gradiente de temperatura es posible consumir el material de partida N- demetiltiotropio hasta niveles iguales a o mas bajos de un 1,0 % y, por consiguiente, obtener bromuro de tiotropio con un contenido residual de N-demetiltiotropio por debajo de un 0,2 %. Parte del producto precipita durante la reaccion de metilacion y, cuando la reaccion se completa, se anade 2-metiltetrahidrofurano a la mezcla de reaccion como antidisolvente para precipitar mas producto. La adicion de un antidisolvente permite obtener bromuro de tiotropio en bruto en rendimientos de hasta un 91 % (% del teorico). La pureza del producto obtenido siguiendo el procedimiento descrito anteriormente es igual a o mayor de un 99,4 % mediante HPLC. Por lo tanto, en otro modo de realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar bromuro de tiotropio en bruto con una pureza igual a o mayor de un 99,4 % mediante HPLC.
El bromuro de tiotropio en bruto obtenido de acuerdo con el procedimiento presentado anteriormente se cristaliza a partir de una mezcla de metanol y acetona. Preferentemente, el material se disuelve en metanol a una temperatura entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 60 °C, y se anade acetona a la solucion mientras se mantiene la temperatura de la solucion entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 60 °C. Preferentemente, la solucion resultante se enfna a una temperatura entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 0 °C y la suspension resultante se agita a una temperatura entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 0 °C durante un periodo de aproximadamente 2 horas. El producto deseado precipita durante el enfriamiento de la mezcla. Preferentemente, el bromuro de tiotropio se filtra, se lava con acetona y se seca a presion reducida, preferentemente a vacio. El producto seco tiene una pureza mayor de un 99,5 % mediante HPLC y presenta una forma cristalina anhidra unica. El difractograma de difraccion de rayos X en polvo (XRPD), el termograma de calorimetria diferencial de barrido (DSC) y el termograma de analisis termogravimetrico (TGA) se presentan en las figuras 1,2 y 3, respectivamente.
En otro modo de realizacion preferente, el bromuro de tiotropio humedo obtenido a partir de la cristalizacion con metanol/acetona se seca a vado, en primer lugar a una temperatura entre aproximadamente 45 y aproximadamente 55 °C y en segundo lugar a una temperatura entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 125 °C. Este
imagen8
imagen9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
gradiente de temperatura evita la descomposicion del bromuro de tiotropio durante el secado. Cuando el bromuro de tiotropio se seca directamente a una temperatura entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 125 °C, se produce la descomposicion en N-demetiltiotropio en pequena extension durante el secado; por ejemplo, se seco durante la noche un producto humedo con una pureza de un 99,91 % mediante HPLC y sin N-demetiltiotropio residual detectado mediante HPLC (un 0,00% mediante HPLC) a 111 °C a presion reducida. El material obtenido despues del secado fue un 99,87 % puro y el contenido de N-demetiltiotropio fue de un 0,07 % (mediante HPLC); se seco durante la noche otro producto humedo con una pureza de un 99.59 % y que tema un contenido residual de N- demetiltiotropio de un 0,09% (mediante HPLC) a 111 °C a presion reducida y la pureza del material secado disminuyo a un 99,43 % y el contenido de N-demetiltiotropio se incremento a un 0,25 %.
Se requieren tipicamente temperaturas mas altas de aproximadamente 90 °C, a presion reducida, para obtener la forma cristalina anhidra mencionada anteriormente de bromuro de tiotropio. El material humedo obtenido a partir de la etapa de cristalizacion es un solvato de metanol y la conversion del solvato de metanol en la forma cristalina anhidra tiene lugar a temperaturas mas altas de aproximadamente 90 °C, a presion reducida. Se seco a vado el bromuro de tiotropio humedo en forma de solvato de metanol (figura 4) a 90 °C durante 9 horas; el difractograma de XRPD del producto presenta una mezcla de solvato de metanol con forma cristalina anhidra (figura 5).
En otro modo de realizacion preferente, se lleva a cabo la cristalizacion de bromuro de tiotropio en bruto disolviendo el producto en una mezcla de etanol y acetona a una temperatura entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 60 °C, enfriando la solucion resultante a una temperatura entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 0 °C, agitando la suspension a una temperatura entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 2 horas. A continuacion, el producto resultante se afsla y seca a una primera temperatura de entre aproximadamente 45 y aproximadamente 55 °C y seguida de una segunda temperatura de entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 125 °C. En todavfa otro modo de realizacion, la cristalizacion de bromuro de tiotropio en bruto se lleva a cabo: (i) disolviendo el producto en metanol a temperatura ambiente, (ii) concentrando a vado la solucion resultante hasta un volumen final (por ejemplo, 6 vol), (iii) anadiendo acetona mientras se mantiene la temperatura entre 35 °C y 60 °C, (iv) enfriando la solucion resultante a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente -5 °C, (v) agitando la suspension a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente -5 °C durante aproximadamente 2 horas, y (vi) secando a vado, a una primera temperatura de entre aproximadamente 45 y aproximadamente 55 °C y a continuacion a una segunda temperatura de entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 125 °C.
En otro modo de realizacion preferente, se obtiene la misma forma cristalina anhidra, independientemente de la proporcion de metanol y acetona que se usan en la cristalizacion de bromuro de tiotropio. Por ejemplo, se cristalizo bromuro de tiotropio de acuerdo con el procedimiento descrito en el presente documento y a partir de mezclas de metanol con las siguientes proporciones: metanol/acetona (1:1), metanol/acetona (1:3), metanol/acetona (1:6), metanol/acetona (3:1) y metanol/acetona (6:1). Los difractogramas de XRPD de los productos (bromuro de tiotropio) obtenidos se presentan en las figuras 6-10.
El bromuro de tiotropio obtenido a partir de la cristalizacion con metanol/acetona de la presente invencion se microniza preferentemente para obtener material con un tamano de partfcula adecuado para su inhalacion. En otro modo de realizacion preferente, la presente invencion proporciona un procedimiento de micronizacion para adaptar el tamano de partfcula a la vez que se mantiene la forma polimorfica del bromuro de tiotropio. El procedimiento de micronizacion comprende preferentemente moler en humedo bromuro de tiotropio usando un microfluidizador para inducir la cavitacion a alta presion. Tfpicamente, el microfluidizador comprende al menos una bomba de alta presion para impulsar una suspension de bromuro de tiotropio en un antidisolvente a traves de una boquilla o canal que da como resultado un incremento de presion a medida que la suspension atraviesa la entrada y una disminucion de presion a medida que la suspension abandona el canal/los orificios mencionados anteriormente. Esta disminucion de presion da como resultado una disminucion de presion suficiente para provocar la vaporizacion y, de esta manera, la cavitacion en la corriente de fluido, que da lugar a la tension de cavitacion y la reduccion de partfculas. Preferentemente, la presion se incrementa hasta 2000 bar seguido de una cafda de presion. Las colisiones partfcula- partfcula y la tension de cizalladura en el orificio/los canales tambien promueven la molienda del producto; sin embargo, el mecanismo y la contribucion de todos estos mecanismos no han sido aclarados en la tecnica. Es conocido para un experto en la tecnica que los efectos anteriores se puedan controlar con el control de las presiones, diseno de la camara/el orificio y el numero de pasos. En un modo de realizacion preferente, la cavitacion y/o colision partfcula-partfcula y/o tension de cizalladura se promueve mediante el paso de la suspension a traves de pequenos canales caracterizados por una geometna seleccionada del grupo que consiste en: (i) una geometna de una unica o multiples ranuras de tipo "Z" y/o (ii) una geometna de una unica o multiples ranuras de tipo "Y". Los ejemplos de antidisolventes adecuados para su uso en el procedimiento de micronizacion de la presente invencion incluyen hidrocarburos, tales como heptano, o acetato de etilo, o acetona, o una mezcla de dos o mas de dichos disolventes.
Despues de la micronizacion en las condiciones descritas anteriormente, el producto se afsla preferentemente alimentando la suspension a un secador por pulverizacion, en el que la temperatura de secado esta preferentemente por encima de aproximadamente 90 °C. De manera alternativa, el producto tambien se puede aislar mediante filtracion de la suspension con el material micronizado seguido de secado a vado del producto filtrado, en un horno, a una temperatura de entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 125 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar el procedimiento reivindicado por la presente invencion y no se pretende que sean interpretados como limitaciones de la presente invencion.
Ejemplo 1: preparacion de N-demetiltiotropio
Se anadio oxalato de escopina (47 g; 0,19 mol) a dietilamina (188 ml; 1,85 mol) seguido de acetona (588 ml). Se calento la mezcla a una temperatura entre 40 °C y 45 °C, se agito a 40 °C - 45 °C durante 1 hora, se enfrio a 20 °C - 25 °C y se filtro. Se anadio acetona (588 ml) a las sales filtradas, se calento la suspension a 40 °C - 45 °C, se agito a 40 °C - 45 °C durante 1 hora, se enfrio a 20 °C - 25 °C y se filtro. La solucion filtrada de acetona se combino con la solucion de dietilamina /acetona filtrada. Se anadio acetona (588 ml) a las sales filtradas, se calento la mezcla a 40 °C - 45 °C, se agito a 40 °C - 45 °C durante 1 hora, se enfrio a 20 °C - 25 °C, se filtro y las sales se lavaron con acetona (188 ml). La solucion y el lavado se combinaron con las soluciones combinadas previamente. Se anadio dimetilformamida (30 ml) a la solucion resultante y la mezcla se concentro a vado a una temperatura por debajo de 45 °C hasta un volumen final de 53 ml. Se anadio MDTG (53,11 g; 0,21 mol) y se agito la mezcla durante mas de 5 minutos. Entonces, se anadio n-heptano (296 ml) seguido de Zeolum 4A (23,5 g) y se agito la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtro el zeolum y se lavo con n-heptano/DMF (30 ml; 3 ml). Se anadio carbonato de potasio anhidro (26,46 g; 0,19 mol) y la mezcla se calento a una temperatura entre 90 °C y 95 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a 90 °C - 95 °C en atmosfera de nitrogeno hasta que se considero completa la reaccion. El contenido de MDTG en la mezcla de reaccion fue de un 3,74 % mediante HPLC. Se enfrio la mezcla de reaccion a 80 °C, se anadio 2-metiltetrahidrofurano (876 ml), se enfrio la mezcla a 20 °C - 25 °C, se filtro y las sales se lavaron con 2-metiltetrahidrofurano (36 ml): El lavado se combino con la solucion principal, y se lavo la solucion combinada con salmuera (423 ml) hasta que el contenido de DTG en la solucion organica fue de un 0,68 %. El contenido de N-demetiltiotropio en la solucion organica fue de un 90,58 % mediante HPLC. Se trato la solucion organica con carbon activado, el carbon activado se filtro, se lavo con 2-metiltetrahidrofurano y el lavado se combino con la solucion principal. Se concentro a vacfo la solucion combinada a una temperatura igual a o menor mas baja de 45 °C hasta un volumen final de 71 ml. Se enfrio la suspension a -20 °C - (-15 °C), se agito a -20 °C - (-15 °C) durante 12 horas, el producto se filtro, se lavo con isopropanol (94 ml) enfriado previamente a 0 °C - 5 °C y se seco. Se obtuvo N-demetiltiotropio (20,24 g) con una pureza de un 99,36 % mediante HPLC.
Ejemplo 2: preparacion de bromuro de tiotropio en bruto
Se disolvio N-demetiltiotropio (66 g; 0,17 mol) en dimetilformamida (330 ml) y se enfrio la solucion a una temperatura entre 0 °C y 5 °C. Se anadio una solucion de bromometano en 2-metiltetrahidrofurano (132 ml; 0,72 mol) y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a 0 °C - 5 °C. El contenido de N-demetiltiotropio en la mezcla de reaccion fue de un 3,6 % mediante HPLC. Entonces, se calento la mezcla de reaccion a una temperatura entre 10 °C y 15 °C y se agito en este intervalo de temperaturas durante 2 horas. El contenido de N-demetiltiotropio en la mezcla de reaccion disminuyo a un 1,7 %. Se calento la mezcla de reaccion a una temperatura entre 25 °C y 30 °C y se agito en ese intervalo de temperaturas durante 1 hora. El contenido de N-demetiltiotropio en la mezcla de reaccion disminuyo a un 1,0 % mediante HPLC. Se anadio 2-metiltetrahidrofurano (594 ml) a la mezcla de reaccion enfriada previamente a 0 °C - 5 °C, se agito la suspension durante 1 hora mientras se mantema la temperatura entre 0 °C y 5 °C, el producto se filtro y lavo con 2-metiltetrahidrofurano (297 ml) enfriado previamente a una temperatura entre 0 °C y 5 °C. La pureza del producto humedo fue de un 99,48 % y el contenido de N-demetiltiotropio fue de un 0,33 % (mediante HPLC). El producto humedo se resuspendio en dimetilformamida (297 ml) durante 1 hora, se filtro, se lavo con 2- metiltetrahidrofurano (297 ml) enfriado previamente a 0 °C - 5 °C y se seco. Se obtuvo bromuro de tiotropio en bruto (80,4 g; un 97,3 % del rendimiento teorico) con una pureza de un 99,77 % y con un contenido residual de N- demetiltiotropio de un 0,16 % (mediante HPLC).
Ejemplo 3: recristalizacion de bromuro de tiotropio en bruto
Se disolvio bromuro de tiotropio en bruto (79 g) en metanol (3555 ml) a temperatura de reflujo. Se filtro la solucion y el filtro se lavo con metanol. Se concentro a vacfo la solucion filtrada hasta un volumen final de 474 ml. Se anadio acetona (79 ml) mientras se mantema la mezcla a una temperatura entre 35 °C y 45 °C. Se enfrio la mezcla a una temperatura entre 0 °C y -5 °C y se agito a 0 °C - (-5 °C) durante 2 horas. El producto se filtro y se lavo con acetona (63 ml) enfriada previamente a una temperatura entre -5 °C y 0 °C. Se seco a vacfo el producto humedo a 50 °C durante la noche y despues se seco a vacfo a 111 °C durante 8 horas. Se obtuvo bromuro de tiotropio cristalino anhidro (62,91 g) que presentaba un difractograma de XRPD que conincidfa con el presentado en la figura 1 y con una pureza de un 99,87 % mediante HPLC. El contenido de N-demetiltiotropio en el producto obtenido fue de un 0,03 % mediante HPLC.
Ejemplo 4: micronizacion de bromuro de tiotropio
Se suspendio bromuro de tiotropio (9 g) en acetato de etilo (89,7 g) y se agito hasta que se obtuvo una suspension uniforme y luego se alimento la suspension a un equipo de cavitacion de alta presion a escala de laboratorio que funcionaba a una presion de 5 kPsi (345 bar) durante 16 ciclos. Despues de la etapa de cavitacion, se transfirio la suspension a un recipiente de retencion para usarse en la etapa posterior. Se alimento la suspension a un secador por pulverizacion a escala de laboratorio mientras se agitaba con una velocidad de alimentacion de 5 ml/min y una temperatura de secado de 100 °C.
El producto aislado presento una XRPD identica a la del material de partida con una distribucion de tamano de partfcula de Dv10 = 0,71 pm; Dv50 = 2,82 pm; Dv90 = 5,22 pm; rango = 1,6, como se representa en la figura 11.
Se analizo el bromuro de tiotropio cristalino anhidro micronizado obtenido de acuerdo con la invencion mediante difraccion de rayos X en polvo. Se registraron los patrones de rayos X en polvo usando el sistema de difraccion de 5 rayos X PANalytical X'Pert PRO equipado con una fuente de cobre (Cu/Ka=1,54056 A). La siguiente tabla enumera los picos caractensticos.
Tabla 1 - Reflexiones de los rayos X en polvo de bromuro de tiotropio cristalino anhidro micronizado.
20 [°]
d [A]
8,66
10,22
11,59
7,64
12,77
6,93
13,80
6,42
14,83
5,98
15,41
5,75
16,46
5,38
16,68
5,32
17,09
5,19
17,20
5,15
17,52
5,06
18,93
4,69
19,33
4,59
20,03
4,43
20,60
4,31
21,48
4,14
22,04
4,03
22,74
3,91
23,19
3,84
24,05
3,70
24,59
3,62
25,25
3,53
25,54
3,49
25,85
3,45
26,34
3,38
26,80
3,33
27,80
3,21
28,82
3,10
29,21
3,06
30,07
2,97
30,94
2,89
31,28
2,86
31,71
2,82
32,32
2,77
33,12
2,71
33,93
2,64
34,23
2,62

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    i) hacer reaccionar oxalato de escopina (X) con dietilamina en un disolvente inerte para formar escopina (II);
    imagen1
    y, opcionalmente, retirar mediante filtracion la sal de dietilamonio formada mediante la reaccion entre oxalato de escopina (X) y dietilamina, e intercambiar el disolvente de reaccion;
    ii) hacer reaccionar escopina y di-(2-ditienil)glicolato de metilo (MDTG) en presencia de una base inorganica y en un disolvente inerte para formar N-demetiltiotropio;
    iii) opcionalmente, retirar mediante filtracion las sales inorganicas formadas durante la reaccion de transesterificacion entre escopina y MDTG en la etapa ii); lavar la solucion que contiene N-demetiltiotropio con agua o salmuera; y concentrar la solucion organica resultante para cristalizar el producto, y a continuacion filtrar y secar el producto para dar N-demetiltiotropio con una pureza mayor de un 99,0 % mediante HPLC;
    iv) hacer reaccionar N-demetiltiotropio con bromometano en un disolvente inerte para formar bromuro de tiotropio (I);
    imagen2
    v) cristalizar bromuro de tiotropio en una mezcla de metanol y acetona, y opcionalmente a continuacion,
    vi) micronizar el bromuro de tiotropio formado ast
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que:
    i) el bromuro de tiotropio formado mediante reaccion entre N-demetiltiotropio y bromometano precipita de la mezcla de reaccion y, a continuacion, mas producto es precipitado mediante adicion de un antidisolvente, y opcionalmente,
    ii) el bromuro de tiotropio formado asf se resuspende en una mezcla de un disolvente inerte y antidisolvente; y
    iii) el bromuro de tiotropio es filtrado y secado para aislar el producto con una pureza igual a o mayor de un 99,4 % mediante HPLC.
  3. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, caracterizado porque el bromuro de tiotropio obtenido a partir de la cristalizacion de metanol y acetona tiene una pureza mayor de un 99,5 % mediante HPLC y es una forma cristalina anhidra unica.
  4. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que,
    i) el disolvente inerte de la etapa i) esta seleccionado del grupo que consiste en hidrocarburos halogenados y cetonas, y opcionalmente es diclorometano o acetona; y/o
    ii) la reaccion de la etapa i) se lleva a cabo a una temperatura de entre 30 °C y 45 °C.
  5. 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que,
    i) el disolvente de la etapa ii) para la reaccion de transesterificacion esta seleccionado del grupo que consiste
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    en mezclas de hidrocarburos y amidas, y opcionalmente es una mezcla de n-heptano y dimetilformamida; y/o
    ii) en el que la base inorganica en la etapa ii) es carbonato de potasio anhidro, carbonato de cesio anhidro o terc-butoxido de potasio; y/o
    iii) en el que la reaccion de transesterificacion de la etapa ii) se lleva a cabo a una temperature de entre 80 °C y 110 °C.
  6. 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que:
    i) el disolvente para la reaccion de metilacion de la etapa iv) esta seleccionado del grupo que consiste en amidas, eteres dclicos, nitrilos, y mezclas de acetona con tetrahidrofurano y de acetato de etilo con tetrahidrofurano, y opcionalmente es dimetilformamida; y/o
    ii) la reaccion de metilacion de la etapa iv) se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 5 °C, seguida de una temperatura de entre 10 °C y 15 °C, seguida de una temperatura de entre 20 y 25 °C.
  7. 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la cristalizacion de bromuro de tiotropio en la etapa v) se lleva a cabo disolviendo el producto en metanol y acetona a una temperatura de entre 45 °C y 60 °C, seguido de enfriamiento a una temperatura de entre 0 °C y -5 °C, seguido de aislamiento mediante filtracion y secado del producto.
  8. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el bromuro de tiotropio humedo aislado de la cristalizacion con metanol/acetona se seca a vado, a una primera temperatura de entre 45 y 55 °C, seguida de secado a una segunda temperatura de entre 100 °C y 125 °C.
  9. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que la cristalizacion de bromuro de tiotropio se lleva a cabo (i) disolviendo el producto en metanol a temperatura ambiente; (ii) concentrando la solucion de metanol a vado, (iii) anadiendo acetona mientras se mantiene la temperatura de la solucion entre 35 °C y 60 °C, (iv) enfriando la solucion a una temperatura de entre 0 °C y -5 °C y (v) aislando el producto mediante filtracion y secado.
  10. 10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que antes de la micronizacion de la etapa vi), se suspende bromuro de tiotropio en un disolvente en el que no es soluble, opcionalmente un hidrocarburo, acetato de etilo, acetona o una mezcla de dos o mas de dichos disolventes.
  11. 11. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, que comprende adicionalmente la etapa de aislar bromuro de tiotropio en forma de polvo, opcionalmente en el que la etapa de aislamiento comprende la filtracion y secado en un horno o secado por pulverizacion.
  12. 12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la forma cristalina de bromuro de tiotropio obtenida a partir de la cristalizacion en la etapa v) se mantiene durante la etapa de micronizacion vi).
  13. 13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, en el que la forma cristalina de bromuro de tiotropio es anhidra.
  14. 14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12 o 13, en el que la forma cristalina obtenida a partir de la etapa de micronizacion vi) se mantiene durante la etapa de aislamiento.
    Intensidad (recuentos)
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    Cambio de peso deriv. (%/ °C)
    Intensidad (recuentos)
    imagen6
    Intensidad (recuentos)
    imagen7
    Intensidad (recuentos)
    imagen8
    Intensidad (recuentos)
    imagen9
    Intensidad (recuentos)
    imagen10
    Intensidad (reeuentos)
    imagen11
    Intensidad (recuentos)
    imagen12
    Intensidad (reeuentos)
    imagen13
ES13704817.9T 2012-02-10 2013-02-08 Procedimiento de preparación de bromuro de tiotropio Active ES2592555T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT106142A PT106142B (pt) 2012-02-10 2012-02-10 Processo para a preparação de brometo de tiotrópio
PT10614212 2012-02-10
PCT/GB2013/000050 WO2013117886A1 (en) 2012-02-10 2013-02-08 Process for preparing tiotropium bromide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2592555T3 true ES2592555T3 (es) 2016-11-30

Family

ID=47722310

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13704817.9T Active ES2592555T3 (es) 2012-02-10 2013-02-08 Procedimiento de preparación de bromuro de tiotropio

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9090607B2 (es)
EP (1) EP2814827B1 (es)
JP (1) JP6118826B2 (es)
KR (1) KR102011326B1 (es)
CN (1) CN104144928B (es)
AU (1) AU2013217467B2 (es)
BR (1) BR112014019736B1 (es)
CA (1) CA2863772C (es)
ES (1) ES2592555T3 (es)
HU (1) HUE029401T2 (es)
IL (1) IL234011A (es)
IN (1) IN2014DN07390A (es)
MX (1) MX352587B (es)
NZ (1) NZ628768A (es)
PH (1) PH12014501771B1 (es)
PL (1) PL2814827T3 (es)
PT (1) PT106142B (es)
RU (1) RU2634715C2 (es)
SG (1) SG11201404781QA (es)
WO (1) WO2013117886A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9108962B2 (en) 2005-12-19 2015-08-18 Sicor, Inc. Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof
EP2897955B1 (en) * 2012-09-11 2019-11-06 Bilgic, Mahmut New tiotropium bromide crystalline form
CN104557905B (zh) * 2013-10-16 2018-02-23 天津金耀集团有限公司 一种噻托溴铵中间体的制备方法
KR20170019544A (ko) 2015-08-11 2017-02-22 삼성디스플레이 주식회사 곡면 액정표시장치 및 이의 제조방법
CN105807524B (zh) * 2016-05-30 2019-04-16 京东方科技集团股份有限公司 阵列基板、显示面板及显示装置
PT109740B (pt) * 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
WO2018154596A1 (en) * 2017-02-22 2018-08-30 Gbr Laboratories Pvt. Ltd. Process for synthesis of tiotropium bromide monohydrate
PT115583B (pt) 2019-06-17 2022-05-02 Hovione Farm S A Processo contínuo para a preparação de medicamentos anticolinérgicos
CN114890997A (zh) * 2022-04-20 2022-08-12 江苏联环药业股份有限公司 一种抗胆碱能药物噻格溴铵的制备工艺

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US648632A (en) 1898-05-16 1900-05-01 John A Parker Composite board.
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US6908928B2 (en) 2000-10-12 2005-06-21 Bi Pharma Kg. Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
DE10064816A1 (de) 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
GB0100753D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Bate Matthew Data system
KR100971616B1 (ko) * 2001-06-22 2010-07-22 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 결정질 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DE10200943A1 (de) 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
WO2005048945A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
SI1881980T1 (sl) 2005-05-02 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nove kristalinične oblike tiotropijevega bromida
AU2006243239A1 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of tiotropium bromide
US20090253634A1 (en) 2005-08-19 2009-10-08 Microbia, Inc. Methods and Compositions for the Treatment of Gastrointestinal Disorders
DE102005059602A1 (de) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Mikronisierung
TW200734333A (en) * 2005-12-19 2007-09-16 Sicor Inc Pure and stable tiotropium bromide
RU2453547C2 (ru) * 2005-12-19 2012-06-20 Сикор Инк. Новые формы тиотропия бромида и способы их получения
SI1869035T2 (sl) * 2005-12-19 2015-12-31 Sicor, Inc. Nove kristalne oblike tiotropij bromida in postopek njihove priprave
KR101395881B1 (ko) * 2005-12-19 2014-05-21 시코르, 인크. 브롬화 티오트로피움의 신규한 형태 및 이의 제조 방법
US20070167480A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-19 Sicor Inc. Pure and stable tiotropium bromide
US20080051582A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-28 Sicor Inc. Process for the preparation of tiotropium bromide
EP1953156A1 (de) * 2007-01-29 2008-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen
PL2240477T3 (pl) 2008-01-10 2015-03-31 Generics Uk Ltd Nowy sposób wytwarzania estrów skopiny
TW201020247A (en) * 2008-11-06 2010-06-01 Gruenenthal Gmbh Substituierte disulfonamide
JP5822831B2 (ja) 2009-08-07 2015-11-24 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド チオトロピウム臭化物の無水物
WO2011015884A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
CN101863885B (zh) * 2010-06-03 2012-05-30 南京金丹呈医药技术有限公司 一种噻托溴铵的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015506970A (ja) 2015-03-05
AU2013217467A1 (en) 2014-09-04
IN2014DN07390A (es) 2015-04-24
BR112014019736A8 (pt) 2017-07-11
IL234011A0 (en) 2014-09-30
US9090607B2 (en) 2015-07-28
CN104144928A (zh) 2014-11-12
KR20140138687A (ko) 2014-12-04
WO2013117886A1 (en) 2013-08-15
BR112014019736B1 (pt) 2020-10-06
CN104144928B (zh) 2016-09-14
KR102011326B1 (ko) 2019-08-16
PT106142B (pt) 2014-07-18
CA2863772A1 (en) 2013-08-15
EP2814827A1 (en) 2014-12-24
NZ628768A (en) 2016-09-30
PT106142A (pt) 2013-08-12
IL234011A (en) 2016-04-21
PL2814827T3 (pl) 2016-12-30
MX2014009568A (es) 2014-11-21
AU2013217467B2 (en) 2016-11-17
EP2814827B1 (en) 2016-06-22
PH12014501771A1 (en) 2014-11-10
CA2863772C (en) 2019-07-23
MX352587B (es) 2017-11-30
US20150018556A1 (en) 2015-01-15
HUE029401T2 (en) 2017-02-28
PH12014501771B1 (en) 2014-11-10
JP6118826B2 (ja) 2017-04-19
BR112014019736A2 (es) 2017-06-20
RU2014136706A (ru) 2016-04-10
RU2634715C2 (ru) 2017-11-03
SG11201404781QA (en) 2014-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2592555T3 (es) Procedimiento de preparación de bromuro de tiotropio
ES2560404T3 (es) Procesos para preparar compuestos heterocíclicos, incluida trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida y sales de la misma
ES2735750T3 (es) Derivados de imidazol y pirazol condensados como moduladores de la actividad de TNF
AU2011257938B2 (en) Process for the preparation of pleuromutilins
KR101290893B1 (ko) 피롤리디늄 염의 제조 방법
AU2020348489A1 (en) 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as PARG inhibitors
ES2747303T3 (es) Cristal de ácido 7-{(3S,4S)-3-[(ciclopropilamino)metil]-4-fluoropirrolidin-1-il}-6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
ES2730942T3 (es) Derivados de triazolopiridina como moduladores de la actividad de TNF
AU2011257938A1 (en) Process for the preparation of pleuromutilins
NO20170613A1 (no) Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter
JP2021020965A (ja) アクリジニウム臭化物の製造方法
JP2014201592A (ja) 臭化チオトロピウムの結晶形態