NO20170613A1

NO20170613A1 - Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter

Info

Publication number: NO20170613A1
Application number: NO20170613A
Authority: NO
Inventors: Jörg Brandenburg; Waldemar Pfrengle
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2017-04-11
Publication date: 2008-02-13
Also published as: MX2008001093A; TW201418252A; TWI443097B; AU2006274012A1; BRPI0614062A2; NO20076681L; UA94914C2; BRPI0614062B1; DE102005035112A1; EA014271B1; AR057690A1; US20100210844A1; CN101309920A; US20070027320A1; IL188989A; BRPI0614062B8; CN104356129A; TWI486345B; TWI486346B; JP5210861B2

Description

NY FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTLLING AV TIOTROPIUMSALTER

Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter med den generelle formel 1

hvor X- kan ha de betydninger som er angitt i patentkravene og i beskrivelsen.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Antikolinergika kan hensiktsmessig anvendes terapeutisk ved en rekke sykdommer. Her kan eksempelvis nevnes behandlingen av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom = KOLS). Til behandling av disse sykdommene foreslås eksempelvis i WO 02/03289 antikolinergika som har et skopin-, tropenol- eller tropinskjelett. Dessuten har særlig tiotropiumbromidet vist seg som et sterkt potent antikolinergikum. Tiotropium bromid erkjent eksempelvis fra EP 418 716 A1.

Foruten de syntesemetoder som er kjent fra den ovenfor nevnte teknikkens stand for fremstilling av skopinestere, beskrives særlig i WO 03/057694 en fremgangsmåte for fremstilling av estere av skopin.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å stille til disposisjon en forbedret teknisk syntesemetode, som er en enklere syntesevei til forbindelsene med den generelle Formel 1_ på en måte som er bedre enn hva som tidligere er kjent.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter med Formel 1

hvor

X- kan bety et negativt enkeltladet anion, fortrinnsvis et anion valgt fra gruppen bestående av klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat, p-toluensulfonat og trifluormetansulfonat,

som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 2

hvor

Y"kan bety et negativt enkeltladet lipofilt anion, fortrinnsvis et anion valgt fra gruppen bestående av heksafluorfosfat, tetrafluorborat, tetrafenylborat og sakkarinat, særlig foretrukket heksafluorfosfat eller tetrafenylborat

i ett trinn, omsettes med en forbindelse med Formel 3

hvor

R betyr en rest valgt fra gruppen bestående av metoksy, etoksy, propoksy,

isopropoksy, isopropenyloksy, butoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorfenyloksy, pentafluorfenyloksy, vinyloksy, 2-allyloksy, -S-metyl, -S-etyl og -S-fenyl,

i et egnet løsningsmiddel under tilsetning av en egnet base, til en forbindelse med Formel 4

hvor gruppen Y"kan ha de ovennevnte betydninger og forbindelsen med Formel 4 uten isolering og ved omsetning med et salt Kat<+>X_, hvor Kat<+>står for et kation valgt innen gruppen bestående av Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>, organiske kationer med kvartært N (f.eks. N,N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) og X- kan ha de foran nevnte betydninger, overføres i en forbindelse med Formel 1.

Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter med Formel 1, hvor

X- kan bety et negativt enkeltladet anion valgt fra gruppen bestående av klorid,

bromid, jodid, metansulfonat, p-toluensulfonat og trifluormetansulfonat, fortrinnsvis klorid, bromid, jodid, metansulfonat eller trifluormetansulfonat, særlig foretrukket klorid, bromid eller metansulfonat, særlig foretrukket bromid.

En fremgangsmåte som er særlig foretrukket i henhold til oppfinnelsen kjennetegnes ved at omsetningen skjer med en forbindelse med Formel 3, hvor R betyr en rest valgt innen gruppen bestående av metoksy, etoksy, propoksy,

isopropoksy, isopropenyloksy, butoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid,

fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorfenyloksy, pentafluorfenyloksy, vinyloksy og 2-allyloksy.

En fremgangsmåte som er særlig foretrukket i henhold til oppfinnelsen kjennetegnes ved at omsetningen skjer med en forbindelse med Formel 3,

hvor

R betyr en rest valgt innen gruppen bestående av metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isopropenyloksy, butoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, vinyloksy og 2-allyloksy, fortrinnsvis valgt fra metoksy, etoksy, propoksy og butoksy, særlig foretrukket metoksy eller etoksy.

En fremgangsmåte som er særlig foretrukket i henhold til oppfinnelsen kjennetegnes ved at omsetningen skjer med en forbindelse med Formel 2^hvor Y"betyr et negativt enkeltladet anion valgt fra gruppen bestående av heksafluorfosfat, tetrafluorborat og tetrafenylborat, fortrinnsvis heksafluorfosfat.

En særlig foretrukket fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at den avsluttende omsetning av forbindelsen med Formel 4 til en forbindelse med Formel 1_ skjer ved hjelp av et salt KatX, hvor Kat<+>er valgt innen gruppen bestående av Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>, organiske kationer med kvartært N (f.eks. N,N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) og hvor X- kan ha de ovennevnte betydninger.

Som alkylgrupper og som alkylgrupper som er bestanddel av andre rester, betegnes forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer. Som eksempel kan nevnes: metyl, etyl, propyl, butyl. Om intet annet er angitt omfatter propyl og butyl samtlige mulige isomere former. Eksempelvis omfatter betegnelsen propyl begge de isomere restene n-propyl og isopropyl, og betegnelsen butyl omfatter n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.

Som alkoksy- eller alkyloksygrupper betegnes forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer som er forbundet over et oksygenatom. Som eksempel kan nevnes: metoksy, etoksy, propoksy, butoksy. Om intet annet er angitt omfatter de ovennevnte betegnelser samtlige mulige isomere former.

Betegnelsene fenylmetyl og fenyl-N02står for fenylringer som er substituert med metyl eller NO2. Her er alle mulige isomerer (orto, meta eller para) innbefattet, hvorav para- eller meta-substitusjon er av særlig betydning.

Som cykloalkylgrupper betegnes cykloalkylrester med 3-6 karbonatomer, eksempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.

Med lipofile anioner forstås i henhold til oppfinnelsen, slike anioner hvor deres natrium- eller kaliumsalter oppviser en løselighet i polare organiske løsningsmidler som metanol eller aceton, på >1 vekt%.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmerker seg særlig ved at den på grunn av løseligheten av utgangsforbindelsene med Formel 2 og mellomproduktet med Formel 4, kan foretas i relativt upolare løsningsmidler. Dette muliggjør en omsetning i ganske skånsomme betingelser som sammenlignet med reaksjoner i høypolare aprotiske løsningsmidler, medfører færre sidereaksjoner av de ømfintlige tiotropiumsaltene og dermed til et høyere utbytte. Omsetningen av forbindelsene med Formel 2 med forbindelsene med Formel 3 foretas fortrinnsvis i et aprotisk organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et svakt polart organisk løsnings-middel. Særlig foretrukne løsningsmidler i henhold til oppfinnelsen er aceton, pyridin, acetonitril og metyletylketon, fortrinnsvis aceton, acetonitril og pyridin. Særlig er det å foretrekke at omsetningen skjer i et løsningsmiddel valgt innen gruppen bestående av aceton og acetonitril, hvor anvendelsen av aceton særlig foretrekkes i henhold til oppfinnelsen.

Det kan eventuelt være hensiktsmessig å aktivere omsetningen av forbindelsen med Formel 2 med 3_ved tilsetning av en katalysator. I henhold til oppfinnelsen er særlig skånsom aktivering mulig med katalysatorer som er valgt innen gruppen bestående av zeolitter, lipaser, tertiære aminer, som eksempelvis N,N-dialkylaminopyridin, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO) og diisopropyl-etylamin og alkoholater, idet anvendelsen av zeolitter og særlig zeolitter og kalium-tert-butylat særlig er å foretrekke. Særlig foretrukne zeolitter er molekylsikter valgt innen gruppen molekylsikter med basisk karakter og som består av natrium- eller kalium-holdige aluminiumsilikater, fortrinnsvis molekylsikter med summeformelen Nai2[(AI02)i2(Si02)i2]x H2O, idet anvendelsen av molekylsikt type 4A (står for porestørrelse 4 Ångstrøm) ifølge oppfinnelsen særlig foretrekkes.

Omsetningen av 2 med 3 til forbindelser med Formel 4 kan, avhengig av katalysatortype, skje ved høyere temperatur. Fortrinnsvis skjer omsetningen ved en temperatur på 30°C, særlig foretrukket i området fra 0 til 30°C.

Forbindelsene med Formel 3 kan oppnås etter fremgangsmåter kjent fra teknikkens stand. Eksempelvis til WO03/057694 som her med hele sitt innhold inkorporeres ved referanse.

Forbindelsene med Formel 2 er av sentral betydning for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse gjelder derfor forbindelser med Formel 2

som sådanne, hvor

Y- er et negativt enkeltladet lipofilt anion, fortrinnsvis et anion valgt innen gruppen bestående av heksafluorfosfat, tetrafluorborat, tetrafenylborat og sakkarinat, særlig foretrukket heksafluorfosfat eller tetrafenylborat.

Fremstillingen av forbindelsene med Formel 2 kan skje som følger. Fortrinnsvis løses et skopinsalt med Formel 5,

hvor Z~betyr et negativt enkeltladet anion som er forskjellig fra Y", i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis i et polart løsningsmiddel, særlig foretrukket i et løsningsmiddel valgt innen gruppen bestående av vann, metanol, etanol, propanol eller isopropanol. Foretrukne løsningsmidler ifølge oppfinnelsen er vann og metanol, hvorav vann er av spesiell betydning ifølge oppfinnelsen.

Som utgangsforbindelser for fremstilling av forbinbdelsen med Formel 2 anvendes fortrinnsvis slike forbindelser med Formel 5, hvor Z"betyr et negativt enkeltladet anion, fortrinnsvis et anion valgt innen gruppen bestående av klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat og p-toluensulfonat.

Ytterligere foretrukne utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelsene med Formel 2 er slike forbindelser med Formel 5, hvor

Z- betyr et negativt enkeltladet anion valgt innen gruppen bestående av klorid,

bromid, 4-toluensulfonat og metansulfonat, fortrinnsvis bromid.

Den derved oppnådde løsning tilsettes et salt KafY. Her står Y for et av de ovennevnte anioner, mens Kat' står for et kation som fortrinnsvis er valgt innen gruppen bestående av protoner (H<+>), alkali- eller jordalkalimetallkationer, ammonium, fortrinnsvis protoner eller alkalimetallkationer, særlig foretrukket Li<+->, Na<+->og K<+->ioner.

Per mol anvendt forbindelse med Formel 5 anvendes i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis 1 mol, fortrinnsvis 1-1,5 mol, eventuelt også 2-5 mol av saltet KafY. Fagmannen vil innse at anvendelse av mindre mengder av saltet KafY er mulig, men at dette da kan føre til kun en partiell omsetning av forbindelsen med Formel 5.

Den oppnådde løsning omrøres til fullstendig omsetning. Omsetningen kan foretas ved romtemperatur (ca. 23°C) eller eventuelt også ved noe høyere temperatur i området 25-50°C. Etter fullstendig tilsetning, til dels også allerede under tilsetningen, utkrystalliseres forbindelsen med Formel 2 fra løsningen. Det oppnådde produkt kan om nødvendig renses ved omkrystallisasjon fra et av de ovennevnte løsningsmidlene. De oppnådde krystallene isoleres og tørkes i vakuum.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med Formel 2 som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med Formel 1 Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med Formel 2 som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med Formel 4. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med Formel 5 som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med Formel 2. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med Formel 5 som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med Formel 4.

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 1, som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 2 anvendes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med Formel 1 Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 4, som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 2 anvendes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med Formel 4. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 2, som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 5 anvendes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med Formel 2. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 4, som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 5 anvendes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med Formel 4.

Forbindelsene med Formel 4 er av sentral betydning for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører derfor forbindelser med Formel 4,

som sådanne, hvor gruppen Y- kan ha de ovennevnte betydninger. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med Formel 4 som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med Formel ±. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel % som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 4 anvendes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med Formel 1_.

Forbindelsene med Formel 4 oppnås som ovenfor beskrevet for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med Formel ±, som mellomprodukt. I henhold til fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med Formel ± trenger herunder, etter en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, forbindelsen med Formel 4 ikke isoleres.

De etterfølgende eksempler tjener til illustrasjon av foretatte eksempler på syntesemetoder. De er kun å forstå som mulige eksempler på beskrevne fremgangsmåter uten å begrense oppfinnelsen til innholdet i disse.

Eksempel 1: N- metvlskopinium- heksafluorfosfat

N-metylskopiniumbromid løses i vann og tilsettes en ekvimolar mengde eller et molart overskudd av et vannløselig heksafluorfosfat (natrium- eller kaliumsalt). (Også vandig heksafluorfosforsyre fører til utfelling). N-metylskopinium-heksafluorfosfat utfelles/utkrystalliseres som hvitt, vannuløselig produkt som isoleres, eventuelt vaskes med metanol og deretter tørkes ved ca. 40°C i tørkeskap.

Smp.: 265-267°C (smelter under fargeendring);

H-NMR: i acetonitril-d3 a (ppm): 1,9 (dd, 2H), 2,55 ( dd, 2H), 2,9 (s,3H), 3,29 (s, 3H), 3,95 (dd, 4H), 3,85 (s, 1H).

Eksempel 2: Tiotropiumbromid

1,6 g (5 mmol) metylskopinium-heksafluorfosfat (Eksempel 1) og 2,0 g (7,8 mmol) ditienylglykolsyremetylester kokes under tilbakeløpskjøling i 50 ml_ aceton i nærvær av 10 g molekylsikt 4A i 50-70 timer.

Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet tilsettes en løsning av 0,3 g LiBr i 10 mL aceton. Det utkrystalliserte enda ikke omsatte N-metylskopiniumbromid fraskilles ved filtrering. Etter tilsetning av ytterligere 0,6 g LiBr (løst i aceton) utfelles tiotropiumbromid i et isolert utbytte på 30% (beregnet på anvendt forbindelse ifølge Eksempel 1).

Eksempel 3: Tiotropiumheksafluorfosfat

Tiotropiumheksafluorfosfat isoleres ikke i henhold til omsetningen under Eksempel 2, men omsettes videre direkte til tiotropiumbromid.

For å karakterisere tiotropiumheksafluorfosfatet ble dette spesifikt fremstilt og isolert. Herunder ble følgende karakteristiske data oppnådd. Smp.: 233-236X (smelter under fargeendring).

H-NMR: i aceton-d6 : o (ppm): 2,08 (dd, 2H), 2,23 (dd, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 6,25 (s), 7,02 (m,2H), 7,027,22 (m,2H), 7,46 (m,2H), P-NMR: i aceton-d6 : o (ppm): -143,04, heptett, J =4,37.

Eksempel 4: Tiotropiumbromid

31,5 g (100 mmol) metylskopinium-heksafluorfosfat (Eksempel 1) og 25,4 g (100 mmol) ditienylglykolsyremetylester kokes under tilbakeløpskjøling i 400 mL aceton og i nærvær av 40 g molekylsikt 4A pulver (Fluka) og DMAP (4,4-dimetyl-aminopyridin) i 24 timer. (Molekylsikt ble etter 3 timer erstattet med en tilsvarende mengde). Reaksjonsblandingen filtreres, vaskes med 200 mL aceton, hvorpå filtratet trinnvis tilsettes en løsning av 9,6 g LiBr (110 mmol) i 110 mL aceton. Det utkrystalliserte, enda uomsatte, N-metylskopiniumbromid fraskilles ved filtrering (fraksjonert felling). Krystallfraksjonene ble frafiltrert og tørket. Sammensetningen av fraksjonene ble bestemt ved tynnsjiktkromatografi. Tiotropiumbromid i et isolert utbytte på 16,6 g (35%) (beregnet på anvendt forbindelse ifølge Eksempel 1). Renhet HPLC >99%. Renhet TLC: ingen synlige forurensninger.

Eksempel 5: Tiotropiumbromid

1,6 g (5 mmol) metylskopinium-heksafluorfosfat (Eksempel 1) og 1,25 g

(5 mmol) ditienylglykolsyremetylester omrøres i 50 mL aceton i nærvær av 2 g molekylsikt 4A pulver (Fluka) og 6 mg kalium-tert-butylat ved 0°C i 4 timer.

Reaksjonsblandingen filtreres, ettervaskes med 20 mL aceton, hvorpå filtratet trinnvis tilsettes en løsning av 0,7 g LiBr (13 mmol) i 11 mL aceton. Det utkrystalliserte, enda uomsatte, fraskilles ved filtrering (fraksjonert felling). Krystallfraksjonene ble frafiltrert og tørket. Sammensetningen av fraksjonene ble bestemt tynnsjiktkromatografisk. Tiotropiumbromidfraksjonene ble suget av, ettervasket med aceton, omkrystallisert fra vann, ettervasket med aceton og tørket. 1,2 g (48% utbytte beregnet på anvendt forbindelse ifølge Eksempel 1), tiotropiumbromid ble isolert på denne måte.

Renhet HPLC: 99,8%, TLC: ingen synlig forurensning

Eksempel 6: Tiotropiumbromid

31,5 g (0,1 mol) metylskopinium-heksafluorfosfat (Eksempel 1) og 30,5 g (0,10 mol) 2,2'-ditienylglykolsyremetylester løses i 400 mL aceton og omrøres i nærvær av 90 g zeolitt av type 4A (Nai2Ali2Sii2048x n H2O) og 0,2 g (1 mmol) kalium-tert-butylat i løpet av 20-24 timer ved 0°C.

Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet tilsettes en løsning av 8,7 g LiBr (8,7 g 0,10 mol i 100 mL aceton).

Det derved utkrystalliserte produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med aceton og tørkes.

Det oppnås 41,4 g (87,7%) utbytte, ved en omsetningsgrad på 90%.

Eksempel 7: N- metvlskopinium- tetrafenvlborat

20 g (80 mmol) metylskopiniumbromid løses i 500 mL metanol.

27,38 (80 mmol) natriumtetrafenylborat, løst i 150 mL metanol, tilsettes. Den resulterende suspensjon omrøres i 10 min ved romtemperatur og filtreres. De fraskilte krystallene vaskes med 50 mL metanol og tørkes.

Utbytte: 39,1 g (91,73% utbytte); Smp.: 261 °C.

Eksempel 8: Tiotropiumtetrafenylborat

0,245 g (0,5 mmol) metylskopiniumtetrafenylborat (Eksempel 7) og 0,154 g (0,6 mmol) 2,2-ditienylglykolsyremetylester løses i 25 mL aceton og omrøres i nærvær av 1,0 g zeolitt av type 4A (Nai2Ah2Sii2048x n H2O) og 5 mg kalium-tert-butylat i løpet av 20-30 timer ved 0°C.

Ifølge HPLC er 79% av den omsatte 2,2-ditienylglykolsyremetylester omdannet i tiotropiumtetrafenylborat etter 26 timer (ikke isolert utbytte: 43%).

De angitte reaksjonseksempler skjer praktisk uten dannelse av biprodukter. Dersom reaksjonene eventuelt skulle skje uten fullstendig omsetning av utgangs-materialene, kan det N-metylskopiniumbromid som er isolert i det første trinn av opparbeidningen tilbakeføres ved hjelp av reaksjonen i Eksempel 1, hvorved totalutbyttet i henhold til en utførelsesform kan økes betydelig.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter med Formel 1.

hvor X- kan bety et negativt enkeltladet anion, karakterisert vedat en forbindelse med Formel 2

hvor Y"kan bety et negativt enkeltladet lipofilt anion som er ulikt X", valgt fra gruppen bestående av heksafluorfosfat, tetrafluorborat og tetrafenylborat, særlig foretrukket heksafluorfosfat eller tetrafenylborat omsettes i ett trinn, med en forbindelse med Formel 3

hvor R betyr en funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isopropenyloksy, butoksy, O-N-succinimid, 0- N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorfenyloksy, pentafluorfenyloksy, vinyloksy, 2-allyloksy, -S-metyl, -S-etyl og -S-fenyl, i et egnet løsningsmiddel under tilsetning av en katalysator valgt fra gruppen bestående av zeolitter, alkoholater, lipaser og tertiære aminer, til en forbindelse med Formel 4

hvor gruppen Y- kan ha de ovennevnte betydninger, og forbindelsen med Formel 4 uten isolering og ved omsetning med et salt Kat<+>X_ konverteres til forbindelsen med Formel 1_, hvor Kat<+>står for et kation valgt fra gruppen bestående av Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>og organiske kationer med kvartær N og X- kan ha de foran nevnte betydninger.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat X- kan bety et negativt enkeltladet anion valgt fra gruppen bestående av klorid, bromid, jodid, metansulfonat, p-toluensulfonat og trifluormetansulfonat, fortrinnsvis klorid, bromid eller metansulfonat, særlig foretrukket bromid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat omsetningen skjer med en forbindelse med Formel 3, hvor R betyr en funksjonell gruppe valgt innen gruppen bestående av metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isopropenyloksy, butoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorfenyloksy, pentafluorfenyloksy, vinyloksy og 2-allyloksy.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3,karakterisert vedat omsetningen skjer med en forbindelse med Formel 2, hvor Y-kan være heksafluorfosfat.

5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat den avsluttende omsetning av forbindelsen med Formel 4 til forbindelsen med Formel 1_ skjer ved hjelp av et salt KatX, hvor Kat<+>er valgt fra gruppen bestående av Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>, organiske kationer med kvartært N (f.eks. N,N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) og hvor X"kan ha de ovennevnte betydninger.

6. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 5,karakterisert vedat omsetningen for å danne forbindelse med Formel 4 skjer i et egnet løsningsmiddel under tilsetning av zeolitter og alkoholater, spesielt foretrukket ved tilsetning av zeolitter og kalium-tert-butylat.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel ± ifølge et eller flere av kravene 1 til 6,karakterisert vedat en forbindelse med Formel 2, anvendes som utgangsforbindelse for fremstillingen av forbindelser med Formel 1_.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 1 ifølge et eller flere av kravene 1 til 7,karakterisert vedat en forbindelse med Formel 4 anvendes som utgangsforbindelse for fremstillingen av forbindelser med Formel