JP2009507769A - チオトロピウム塩の新規な製造方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
(発明の背景)
抗コリン作用薬は、数多くの疾病の治療に役立つように用いることができる。特に、例えば喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に言及することができる。スコピン、トロペノール又はトロピンの基本構造を有する抗コリン作用薬は、前記疾病の治療用として例えばWO02/03289に提案されている。さらに、臭化チオトロピウムについては、非常に効力の高い抗コリン作用薬として詳細に先行技術に開示されている。臭化チオトロピウムは例えばEP418716A1から公知である。
スコピンエステルを調製するための合成方法が前記先行技術に開示されているが、これにくわえて、スコピンのエステル類の調製方法がWO02/057694に詳細に開示されている。
本発明の目的は、一般式1で表される化合物を、先行技術を改良してより容易な合成が可能となる、改良された工業的合成方法を提供することである。
(発明の詳細な説明)
本発明は、式1で表されるチオトロピウム塩:
式2で表される化合物:
好ましくは、本発明は、式1で表されるチオトロピウム塩:
(式中、X-が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート又はトリフルオロメタンスルホネートを示し、特に好ましくは塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、より好ましくは臭化物を示す)の調製方法に関する。
本発明の特に好ましい製造方法は、式3の化合物(式中、
Rがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O−N−スクシンイミド、O−N−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示す)で前記反応を行うことを特徴とする。
Rがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O−N−スクシンイミド、O−N−フタルイミド、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシから、さらに好ましくはメトキシ又はエトキシから選択される基を示す)で前記反応を行うことを特徴とする。
本発明の特に好ましい製造方法は、式2の化合物(式中、
Y-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート及びテトラフェニルボラートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェートを示す)で前記反応を行うことを特徴とする。
本発明によるとりわけ好適な方法は、式1の化合物を得るための式4の化合物による最後の反応を、塩catX(式中、cat+は、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第4窒素を有する有機カチオン(例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム)から選択され、X-は前記定義を有する)を利用して行うことを特徴とする。
アルキル基という用語は、他の基の一部であるアルキルも含め、炭素原子1〜4個を有する分岐及び分岐していないアルキル基をさす。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルが挙げられる。特に記載のない限り、前記プロピル及びブチルという用語には存在可能な異性体をすべて含む。例えば、プロピルにはn−プロピルとイソプロピルの2つの異性体が含まれ、ブチルにはn−ブチル、イソブチル、セカンダリーブチル及びターシャリーブチルが含まれる。
フェニル−メチル及びフェニル−NO2という用語は、メチル又はNO2で置換されたフェニル環を表す。存在可能なすべての異性体(オルト、メタ又はパラ)が含まれるが、パラ置換又はメタ置換のものが特に重要である。
シクロアルキルという用語は炭素原子3〜6個を有するシクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを指す。
本発明の親油性アニオンという言葉はここでは、ナトリウム塩又はカリウム塩とした場合のメタノール又はアセトン等の極性有機溶媒中での溶解度が1質量%より大きいタイプのアニオンを指す。
とりわけ、本発明の方法は、比較的(relatively)非極性の溶媒で、式2の出発化合物及び式4の中間体の溶解度を利用して調製できることを特徴とする。このため、非常に穏やかな条件下で反応を行うことができるので、非常に極性のある非プロトン性溶媒で行う反応と比較して取り扱いに注意を要するチオトロピウム塩の副反応が少なく、その結果、収率を上げることができる。
式2の化合物と式3の化合物との反応は、非プロトン性有機溶媒で行うことが好ましく、好ましくはわずかに極性を有する有機溶媒で行うことが好ましい。本発明で使用することができる特に好ましい溶媒としては、アセトン、ピリジン、アセトニトリル及びメチルエチルケトンが挙げられ、なかでもアセトン、アセトニトリル及びピリジンの使用が好ましい。とりわけアセトン及びアセトニトリルから選択される溶媒中で反応を行うことが好ましく、特にアセトンの使用が本発明では非常に好適である。
式4の化合物を得るための化合物2と3との反応は、触媒の種類によっては加温して行ってもよい。好ましくは30℃、特に好ましくは0〜30℃の範囲で反応を行うことが好ましい。
式3の化合物は従来技術から公知の方法で得ることができる。例えば、WO03/057694を参照することができるが、これを引用により本願明細書の記載に含まれるものとする。
式2の化合物が本発明の方法にとって中心的な重要性を有する。したがって、本発明の別の態様は式2で表される化合物:
Y-は1個の負電荷を有する親油性アニオンを示し、好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネートから選択されるアニオンを示し、特に好ましくは、ヘキサフルオロホスフェート又はテトラフェニルボラートを表す)に関する。
以下の方法を用いて、式2の化合物を調製することができる。
好ましくは、式5のスコピン塩:
式2の化合物を調製するための特に好ましい出発化合物は、式5の化合物で、式5中、
Z-が1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp−トルエンスルホネートから選択されるアニオンを示す化合物である。
また、式5で表される化合物で、式中、
Z-が塩化物、臭化物、4−トルエンスルホネート及びメタンスルホネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、臭化物を示す化合物が、式2の化合物を調製するための出発化合物として好適である。
こうして得られた溶液を塩cat'Yと混合する。このYは前記アニオンのいずれか1つを表し、cat'は、プロトン(H+)、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、アンモニウムから好ましくは選択されるカチオンを、好ましくはプロトン又はアルカリ金属カチオンを、特に好ましくはLi+、Na+及びK+イオンを表す。
本発明では好ましくは1モル、より好ましくは1〜1.5モルの塩cat'Yを、使用する式5で表される化合物1モルに対して用いるが、cat'Yは2〜5モルでもよい。塩cat'Yの使用量をさらに少なくできることは当業者には明らかであるが、それでは式5の化合物の一部しか反応しないことになる場合がある。
本発明の別の態様は、式1で表される化合物を調製するための出発化合物としての式2の化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、式4の化合物を調製するための出発化合物としての式2の化合物の使用に関する。さらに本発明の別の態様は、式2の化合物を調製するための出発化合物としての式5の化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、式4の化合物を調製するための出発化合物としての式5の化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、式1で表される化合物の製造方法であって、式1の化合物を調製するために式2の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。本発明の別の態様は、式4で表される化合物の製造方法であって、式4の化合物を調製するために式2の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。本発明の別の態様は、式2で表される化合物の製造方法であって、式2の化合物を調製するために式5の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。
本発明の別の態様は、式4で表される化合物の製造方法であって、式4の化合物を調製するために式5の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。
式4で表される化合物は本発明では中心的重要性がある。したがって、本発明の別の態様は、式4の化合物自体である。
本発明の別の態様は、式1の化合物を調製するための出発化合物としての式4の化合物の使用に関する。本発明の別の態様は、式1で表される化合物の製造方法であって、式1の化合物を調製するために式4の化合物を出発化合物として使用することを特徴とする。
本発明による式1の化合物の調製方法の範囲において、式4で表される化合物は本明細書前記に説明したように中間体として得られる。本発明の式1で表される化合物の調製方法の範囲において好適な実施形態では、式4の化合物は単離しないほうがよい。
下記実施例は例として行った合成方法をいくつか挙げることを意図している。これらはその内容に本発明を限定することなく、一例として記載した可能な方法であるにすぎないと解釈すべきである。
実施例1:N−メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート
N-メチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェートが析出し、白色の水不溶性生成物が結晶する。これを単離し、さらにメタノールで洗浄してもよく、その後、乾燥棚にいれて約40℃で乾燥させる。
融点:265〜267℃(変色とともに溶融)
H-NMR:アセトニトリル中-d3σ(ppm): 1.9(dd, 2H)、2.55(dd, 2H)、2.9(s, 3H)、3.29(s, 3H)、3.95(dd, 4H)、3.85(s, 1H)
実施例2:臭化チオトロピウム
1.6g(5mmol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)と2.0g(7.8mmol)のメチルジチエニルグリコラートとを、50mlのアセトン中、10gの分子篩4Aの存在下、50〜70時間還流する。
反応混合物を濾過し、濾液を0.3gのLiBrを含む10mlのアセトン溶液と混合する。未反応の結晶化したN-メチルスコピニウムブロミドを濾過により取り出す。さらに0.6gのLiBr(アセトンに溶解)を添加すると、臭化チオトロピウムが単離収率30%(使用した実施例1の化合物を基準とする)で析出する。
実施例2の反応の範囲において、チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートを単離せず、さらに直接反応させて臭化チオトロピウムを得る。
チオトロピウムヘキサフルオロホスフェートの特性をみるために、この化合物を別個に調製して単離する。以下の特性データを得た。
融点:233〜236℃(変色とともに溶融)
H-NMR:アセトン中-d6:σ(ppm):2.08(dd, 2H)、2.23(dd, 2H)、3.32(s, 3H)、3.50(s, 3H)、3.62(s, 2H)、4.28(m, 2H)、5.39(m, 1H)、6.25(s)、7.02(m, 2H)、7.027.22(m,2H)、7.46(m, 2H)、P-NMR: アセトン中-d6:σ(ppm): -143.04, heptet, J =4.37
実施例4:臭化チオトロピウム
31.5g(100mmol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)と25.4g(100mmol)のメチルジチエニルグリコラートとを、400mlのアセトン中、40gの粉末状分子篩4A(Fluka)と4,4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)との存在下、24時間還流する。(分子篩は3時間経過後に同量ずつ交換した。)
反応混合物を濾過し、200mlのアセトンで洗浄し、濾液を9.6gのLiBr(110mmol)を含む110mlのアセトン溶液と段階的に混合する。未反応の結晶化したN-メチルスコピニウムブロミドを濾過により取り出す(分別沈殿(fractionated precipitation))。結晶画分を濾別して乾燥させた。この画分の組成は薄層クロマトグラフィーで求めた。臭化チオトロピウムの単離収率は16.6g(35%)(使用した実施例1の化合物を基準とする)。HPLCの純度> 99%、TLCの純度:検出可能な混入はない。
1.6g(5mmol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)と1.25g(5mmol)のメチルジチエニルグリコラートを、50mlのアセトン中、2gの粉末状分子篩4A(Fluka)及び6mgのカリウムtert-ブトキシドの存在下、0℃で4時間攪拌する。
反応混合物を濾過し、20mlのアセトンで洗浄し、濾液を0.7gのLiBr(13mmol)を含む11mlアセトン溶液と段階的に混合する。結晶化した未反応の材料を濾過により取り出す(分別沈殿)。結晶画分を濾別して乾燥させた。この画分の組成は薄層クロマトグラフィーで求めた。臭化チオトロピウム画分を吸引濾過し、アセトンで洗って水から再結晶させ、アセトンで洗い、乾燥させる。1.2g(使用した実施例1の化合物を基準として48%の収率)。このようにして臭化チオトロピウムの単離を行った。
HPLC純度:99.8%、TLC:混入は見られなかった。
実施例6:臭化チオトロピウム
31.5g(0.1mol)のメチルスコピニウムヘキサフルオロホスフェート(実施例1)と30.5g(0.10mol)の2,2'-メチルジチエニルグリコラートを、400mlのアセトンに溶解させ、90gのゼオライト4Aタイプ(Na12Al12Si12O48 x n H2O)及び0.2g(1mmol)のカリウムtert-ブトキシドの存在下、20〜24時間かけて0℃で攪拌する。
反応混合物を濾過し、濾液を8.7gのLiBr(0.10mol)を含む100mlのアセトン溶液と混合する。
結晶化した生成物を濾過により取り出し、アセトンで洗浄し乾燥させる。
収量41.4g(87.7%)で、転化率は90%である。
20g(80mmol)のメチルスコピニウムブロミドを500mlのメタノールに溶解させる。
27.38(80mmol)のテトラフェニルホウ素ナトリウムを150mlのメタノールに溶解し、計量しながら加える。得られた懸濁液を周囲温度で10分間攪拌し、濾過する。
析出した結晶を50mlのメタノールで洗い乾燥させる。
収量:39.1g(収率91.73%)、融点: 261℃
実施例8:チオトロピウムテトラフェニルボラート
0.245g(0.5mmol)のメチルスコピニウムテトラフェニルボラート(実施例7)と、0.154g(0.6mmol)の2,2-メチルジチエニルグリコラートを25mlのアセトンに溶解し、1.0gのゼオライト4Aタイプ(Na12Al12Si12O48 x n H2O)及び5mgのカリウムtert-ブトキシドの存在下で20〜30時間かけて0℃で攪拌する。
HPLCによると、2,2-メチルジチエニルグリコラートの79%が反応し、26時間後にはチオトロピウムテトラフェニルボラートに変換されている。(収率(単離せず):43%)
例としてあげた反応は実質的に副生成物を形成することなく起きる。出発物質がすべて反応しなくてもよいのであれば、第1の工程で単離したN-メチルスコピニウムブロミドを実施例1による反応に供してリサイクルすることができる。それにより、製造方法の範囲内で収率の合計が有意に上昇する。
Claims (13)
- 下記式1で表されるチオトロピウム塩:
式2で表される化合物:
- 前記式中、
X-が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネート及びトリフルオロメタンスルホネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを、好ましくは、塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、特に好ましくは臭化物を示すことを特徴とする、請求項1記載の製造方法。 - 前記式3中、
Rがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソプロペニルオキシ、ブトキシ、O−N−スクシンイミド、O−N−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ及び2-アリルオキシから選択される基を示す式3の化合物で前記反応を行うことを特徴とする、請求項1又は2記載の製造方法。 - 前記式2中、
Y-がヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボラート、テトラフェニルボラート及びサッカリネートから選択される1個の負電荷を有するアニオンを示す式2の化合物で前記反応を行うことを特徴とする、請求項1、2又は3記載の製造方法。 - 前記式1の化合物を得るための前記式4の化合物による最後の反応を、塩catX(式中、cat+は、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、第4窒素を有する有機カチオン(例えば、N,N-ジアルキルイミダゾリウム、テトラアルキルアンモニウム)から選択され、X-は前記定義を有する)を利用して行うことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項記載の製造方法。
- 前記式2の化合物と前記式3の化合物との反応を、触媒の添加により活性化させることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項記載の製造方法。
- 前記触媒がゼオライト、アルコキシド、リパーゼ及び第三アミンから選択されることを特徴とする、請求項6記載の製造方法。
- 式1の化合物を製造するための、請求項8記載の式2で表される化合物の出発化合物としての使用。
- 式1の化合物を製造するために請求項8記載の式2で表される化合物を出発化合物として使用することを特徴とする、式1の化合物の製造方法。
- 式1の化合物を製造するための、請求項11記載の式4で表される化合物の出発化合物としての使用。
- 式1の化合物を製造するために請求項11記載の式2で表される化合物を出発化合物として使用することを特徴とする、式1の化合物の製造方法。
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