NO340877B1 - Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter - Google Patents
Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter Download PDFInfo
- Publication number
- NO340877B1 NO340877B1 NO20076681A NO20076681A NO340877B1 NO 340877 B1 NO340877 B1 NO 340877B1 NO 20076681 A NO20076681 A NO 20076681A NO 20076681 A NO20076681 A NO 20076681A NO 340877 B1 NO340877 B1 NO 340877B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- group
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- -1 hexafluorophosphate Chemical compound 0.000 claims description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 11
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 11
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 8
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)OC)C1=CC=CS1 SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical group [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
NY FREMGANGSMÅTE FOR FREMSTLLING AV TIOTROPIUMSALTER
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter med den generelle formel 1
hvor X~kan ha de betydninger som er angitt i patentkravene og i beskrivelsen.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Antikolinergika kan hensiktsmessig anvendes terapeutisk ved en rekke sykdommer. Her kan eksempelvis nevnes behandlingen av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom = KOLS). Til behandling av disse sykdommene foreslås eksempelvis i WO 02/03289 antikolinergika som har et skopin-, tropenol- eller tropinskjelett. Dessuten har særlig tiotropiumbromidet vist seg som et sterkt potent antikolinergikum. Tiotropiumbromid er kjent eksempelvis fra EP 418 716 A1.
Foruten de syntesemetoder som er kjent fra den ovenfor nevnte teknikkens stand for fremstilling av skopinestere, beskrives særlig i WO 03/057694 en fremgangsmåte for fremstilling av estere av skopin.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å stille til disposisjon en forbedret teknisk syntesemetode, som er en enklere syntesevei til forbindelsene med den generelle Formel ± på en måte som er bedre enn hva som tidligere er kjent.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter med Formel ±
hvor
X- kan bety et negativt enkeltladet anion, fortrinnsvis et anion valgt fra gruppen bestående av klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat, p-toluensulfonat og trifluormetansulfonat,
som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 2
hvor
Y"kan bety et negativt enkeltladet lipofilt anion valgt fra gruppen bestående av heksafluorfosfat, tetrafluorborat og tetrafenylborat, særlig foretrukket heksafluorfosfat eller tetrafenylborat
i ett trinn, omsettes med en forbindelse med Formel 3
hvor
R betyr en gruppe valgt fra gruppen bestående av metoksy, etoksy, propoksy,
isopropoksy, isopropenyloksy, butoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorfenyloksy, pentafluorfenyloksy, vinyloksy, 2-allyloksy, -S-metyl, -S-etyl og -S-fenyl,
i et egnet løsningsmiddel under tilsetning av en egnet base og en katalysator valgt fra gruppen bestående av zeolitter, alkoholater, lipaser og tertiære aminer, til en forbindelse med Formel 4
hvor gruppen Y"kan ha de ovennevnte betydninger og forbindelsen med Formel 4 uten isolering og ved omsetning med et salt Kat<+>X", hvor Kat<+>står for et kation valgt fra gruppen bestående av Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>, organiske kationer med kvartært N (f.eks. N,N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) og X- kan ha de foran nevnte betydninger, overføres til en forbindelse med Formel 1
Fortrinnsvis vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter med Formel 1_, hvor
X- kan bety et negativt enkeltladet anion valgt fra gruppen bestående av klorid,
bromid, jodid, metansulfonat, p-toluensulfonat og trifluormetansulfonat, fortrinnsvis klorid, bromid, jodid, metansulfonat eller trifluormetansulfonat, særlig foretrukket klorid, bromid eller metansulfonat, særlig foretrukket bromid.
En fremgangsmåte som er særlig foretrukket i henhold til oppfinnelsen kjennetegnes ved at omsetningen skjer med en forbindelse med Formel 3, hvor R betyr en gruppe valgt fra gruppen bestående av metoksy, etoksy, propoksy,
isopropoksy, isopropenyloksy, butoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid,
fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorfenyloksy, pentafluorfenyloksy, vinyloksy og 2-allyloksy.
En fremgangsmåte som er særlig foretrukket i henhold til oppfinnelsen kjennetegnes ved at omsetningen skjer med en forbindelse med Formel 3,
hvor
R betyr en gruppe valgt fra gruppen bestående av metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isopropenyloksy, butoksy, O-N-succinimid, O-N-ftalimid, vinyloksy og 2-allyloksy, fortrinnsvis valgt fra metoksy, etoksy, propoksy og butoksy, særlig foretrukket metoksy eller etoksy.
En fremgangsmåte som er særlig foretrukket i henhold til oppfinnelsen kjennetegnes ved at omsetningen skjer med en forbindelse med Formel 2^hvor Y- betyr et negativt enkeltladet anion valgt fra gruppen bestående av heksafluorfosfat, tetrafluorborat og tetrafenylborat, fortrinnsvis heksafluorfosfat.
En særlig foretrukket fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at den avsluttende omsetning av forbindelsen med Formel 4 til en forbindelse med Formel 1 skjer ved hjelp av et salt KatX, hvor Kat<+>er valgt fra gruppen bestående av Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>, organiske kationer med kvartært N (f.eks. N,N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) og hvor X- kan ha de ovennevnte betydninger.
Som alkylgrupper og som alkylgrupper som er bestanddel av andre grupper, betegnes forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer. Som eksempel kan nevnes: metyl, etyl, propyl, butyl. Om intet annet er angitt omfatter propyl og butyl samtlige mulige isomere former. Eksempelvis omfatter betegnelsen propyl begge de isomere gruppene n-propyl og isopropyl, og betegnelsen butyl omfatter n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl.
Som alkoksy- eller alkyloksygrupper betegnes forgrenede og uforgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer som er forbundet over et oksygenatom. Som eksempel kan nevnes: metoksy, etoksy, propoksy, butoksy. Om intet annet er angitt omfatter de ovennevnte betegnelser samtlige mulige isomere former.
Betegnelsene fenylmetyl og fenyl-N02står for fenylringer som er substituert med metyl eller NO2. Her er alle mulige isomerer (orto, meta eller para) innbefattet, hvorav para- eller meta-substitusjon er av særlig betydning.
Som cykloalkylgrupper betegnes cykloalkylgrupper med 3-6 karbonatomer, eksempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Med lipofile anioner forstås i henhold til oppfinnelsen, slike anioner hvor deres natrium- eller kaliumsalter oppviser en løselighet i polare organiske løsningsmidler som metanol eller aceton, på >1 vekt%.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmerker seg særlig ved at den på grunn av løseligheten av utgangsforbindelsene med Formel 2 og mellomproduktet med Formel 4, kan foretas i relativt upolare løsningsmidler. Dette muliggjør en omsetning i ganske skånsomme betingelser som sammenlignet med reaksjoner i høypolare aprotiske løsningsmidler, medfører færre sidereaksjoner av de ømfintlige tiotropiumsaltene og dermed til et høyere utbytte. Omsetningen av forbindelsene med Formel 2 med forbindelsene med Formel 3 foretas fortrinnsvis i et aprotisk organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et svakt polart organisk løsnings-middel. Særlig foretrukne løsningsmidler i henhold til oppfinnelsen er aceton, pyridin, acetonitril og metyletylketon, fortrinnsvis aceton, acetonitril og pyridin. Særlig er det å foretrekke at omsetningen skjer i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av aceton og acetonitril, hvor anvendelsen av aceton særlig foretrekkes i henhold til oppfinnelsen.
Det er hensiktsmessig å aktivere omsetningen av forbindelsen med Formel 2 med 3_ved tilsetning av en katalysator. I henhold til oppfinnelsen er særlig skånsom aktivering mulig med katalysatorer som er valgt fra gruppen bestående av zeolitter, lipaser, tertiære aminer, som eksempelvis N,N-dialkylaminopyridin, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO) og diisopropyletylamin og alkoholater, idet anvendelsen av zeolitter og særlig zeolitter og kalium-tert-butylat særlig er å foretrekke. Særlig foretrukne zeolitter er molekylsikter valgt fra gruppen molekylsikter med basisk karakter og som består av natrium- eller kalium-holdige aluminiumsilikater, fortrinnsvis molekylsikter med summeformelen Nai2[(AI02)i2(Si02)i2]x H2O, idet anvendelsen av molekylsikt type 4A (står for porestørrelse 4 Ångstrøm) ifølge oppfinnelsen særlig foretrekkes.
Omsetningen av 2 med 3 til forbindelser med Formel 4 kan, avhengig av katalysatortype, skje ved høyere temperatur. Fortrinnsvis skjer omsetningen ved en temperatur på 30°C, særlig foretrukket i området fra 0 til 30°C.
Forbindelsene med Formel 3 kan oppnås etter fremgangsmåter kjent fra teknikkens stand. Eksempelvis til WO03/057694 som her med hele sitt innhold inkorporeres ved referanse.
Forbindelsene med Formel 2 er av sentral betydning for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse gjelder derfor forbindelser med Formel 2
som sådanne, hvor
Y- er et negativt enkeltladet lipofilt anion valgt fra gruppen bestående av heksafluorfosfat, tetrafluorborat og tetrafenylborat, særlig foretrukket er heksafluorfosfat eller tetrafenylborat.
Fremstillingen av forbindelsene med Formel 2 kan skje som følger. Fortrinnsvis løses et skopinsalt med Formel 5,
hvor Z- betyr et negativt enkeltladet anion som er forskjellig fra Y-, i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis i et polart løsningsmiddel, særlig foretrukket i et løsningsmiddel valgt innen gruppen bestående av vann, metanol, etanol, propanol eller isopropanol. Foretrukne løsningsmidler ifølge oppfinnelsen er vann og metanol, hvorav vann er av spesiell betydning ifølge oppfinnelsen.
Som utgangsforbindelser for fremstilling av forbinbdelsen med Formel 2 anvendes fortrinnsvis slike forbindelser med Formel 5, hvor Z"betyr et negativt enkeltladet anion, fortrinnsvis et anion valgt fra gruppen bestående av klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat og p-toluensulfonat.
Ytterligere foretrukne utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelsene med Formel 2 er slike forbindelser med Formel 5, hvor
Z- betyr et negativt enkeltladet anion valgt fra gruppen bestående av klorid,
bromid, 4-toluensulfonat og metansulfonat, fortrinnsvis bromid.
Den derved oppnådde løsning tilsettes et salt Kat'Y. Her står Y for et av de ovennevnte anioner, mens Kat' står for et kation som fortrinnsvis er valgt fra gruppen bestående av protoner (H<+>), alkali- eller jordalkalimetallkationer, ammonium, fortrinnsvis protoner eller alkalimetallkationer, særlig foretrukket Li<+->, Na<+->og K<+->ioner.
Per mol anvendt forbindelse med Formel 5 anvendes i henhold til oppfinnelsen fortrinnsvis 1 mol, fortrinnsvis 1-1,5 mol, eventuelt også 2-5 mol av saltet Kat'Y. Fagmannen vil innse at anvendelse av mindre mengder av saltet Kat'Y er mulig, men at dette da kan føre til kun en partiell omsetning av forbindelsen med Formel 5.
Den oppnådde løsning omrøres til fullstendig omsetning. Omsetningen kan foretas ved romtemperatur (ca. 23°C) eller eventuelt også ved noe høyere temperatur i området 25-50°C. Etter fullstendig tilsetning, til dels også allerede under tilsetningen, utkrystalliseres forbindelsen med Formel 2 fra løsningen. Det oppnådde produkt kan om nødvendig renses ved omkrystallisasjon fra et av de ovennevnte løsningsmidlene. De oppnådde krystallene isoleres og tørkes i vakuum.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med Formel 2 som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med Formel 1 Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med Formel 2 som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med Formel 4. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med Formel 5 som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med Formel 2. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med Formel 5 som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med Formel 4.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel ±, som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 2 anvendes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med Formel 1 Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 4, som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 2 anvendes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med Formel 4. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 2, som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 5 anvendes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med Formel 2. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 4, som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 5 anvendes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med Formel 4.
Forbindelsene med Formel 4 er av sentral betydning for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører derfor forbindelser med Formel 4,
som sådanne, hvor gruppen Y- kan ha de ovennevnte betydninger. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med Formel 4 som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelser med Formel 1_. Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel % som kjennetegnes ved at en forbindelse med Formel 4 anvendes som utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelser med Formel 1
Forbindelsene med Formel 4 oppnås som ovenfor beskrevet for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med Formel ±, som mellomprodukt. I henhold til fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med Formel 1_ trenger herunder, etter en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, forbindelsen med Formel 4 ikke isoleres.
De etterfølgende eksempler tjener til illustrasjon av foretatte eksempler på syntesemetoder. De er kun å forstå som mulige eksempler på beskrevne fremgangsmåter uten å begrense oppfinnelsen til innholdet i disse.
Eksempel 1: N- metvlskopinium- heksafluorfosfat
N-metylskopiniumbromid løses i vann og tilsettes en ekvimolar mengde eller et molart overskudd av et vannløselig heksafluorfosfat (natrium- eller kaliumsalt). (Også vandig heksafluorfosforsyre fører til utfelling). N-metylskopinium-heksafluorfosfat utfelles/utkrystalliseres som hvitt, vannuløselig produkt som isoleres, eventuelt vaskes med metanol og deretter tørkes ved ca. 40°C i tørkeskap.
Smp.: 265-267°C (smelter under fargeendring);
H-NMR: i acetonitril-d3 a (ppm): 1,9 (dd, 2H), 2,55 ( dd, 2H), 2,9 (s,3H), 3,29 (s, 3H), 3,95 (dd, 4H), 3,85 (s, 1H).
Eksempel 2: Tiotropiumbromid
1,6 g (5 mmol) metylskopinium-heksafluorfosfat (Eksempel 1) og 2,0 g (7,8 mmol) ditienylglykolsyremetylester kokes under tilbakeløpskjøling i 50 ml_ aceton i nærvær av 10 g molekylsikt 4A i 50-70 timer.
Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet tilsettes en løsning av 0,3 g LiBr i 10 mL aceton. Det utkrystalliserte enda ikke omsatte N-metylskopiniumbromid fraskilles ved filtrering. Etter tilsetning av ytterligere 0,6 g LiBr (løst i aceton) utfelles tiotropiumbromid i et isolert utbytte på 30% (beregnet på anvendt forbindelse ifølge Eksempel 1).
Eksempel 3: Tiotropiumheksafluorfosfat
Tiotropiumheksafluorfosfat isoleres ikke i henhold til omsetningen under Eksempel 2, men omsettes videre direkte til tiotropiumbromid.
For å karakterisere tiotropiumheksafluorfosfatet ble dette spesifikt fremstilt og isolert. Herunder ble følgende karakteristiske data oppnådd. Smp.: 233-236°C (smelter under fargeendring).
H-NMR: i aceton-d6 : a (ppm): 2,08 (dd, 2H), 2,23 (dd, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 6,25 (s), 7,02 (m,2H), 7,027,22 (m,2H), 7,46 (m,2H), P-NMR: i aceton-d6 : a (ppm): -143,04, heptett, J =4,37.
Eksempel 4: Tiotropiumbromid
31,5 g (100 mmol) metylskopinium-heksafluorfosfat (Eksempel 1) og 25,4 g (100 mmol) ditienylglykolsyremetylester kokes under tilbakeløpskjøling i 400 mL aceton og i nærvær av 40 g molekylsikt 4A pulver (Fluka) og DMAP (4,4-dimetyl-aminopyridin) i 24 timer. (Molekylsikt ble etter 3 timer erstattet med en tilsvarende mengde). Reaksjonsblandingen filtreres, vaskes med 200 mL aceton, hvorpå filtratet trinnvis tilsettes en løsning av 9,6 g LiBr (110 mmol) i 110 mL aceton. Det utkrystalliserte, enda uomsatte, N-metylskopiniumbromid fraskilles ved filtrering (fraksjonert felling). Krystallfraksjonene ble frafiltrert og tørket. Sammensetningen av fraksjonene ble bestemt ved tynnsjiktkromatografi. Tiotropiumbromid i et isolert utbytte på 16,6 g (35%) (beregnet på anvendt forbindelse ifølge Eksempel 1). Renhet HPLC >99%. Renhet TLC: ingen synlige forurensninger.
Eksempel 5: Tiotropiumbromid
1,6 g (5 mmol) metylskopinium-heksafluorfosfat (Eksempel 1) og 1,25 g
(5 mmol) ditienylglykolsyremetylester omrøres i 50 mL aceton i nærvær av 2 g molekylsikt 4A pulver (Fluka) og 6 mg kalium-tert-butylat ved 0°C i 4 timer.
Reaksjonsblandingen filtreres, ettervaskes med 20 mL aceton, hvorpå filtratet trinnvis tilsettes en løsning av 0,7 g LiBr (13 mmol) i 11 mL aceton. Det utkrystalliserte, enda uomsatte, fraskilles ved filtrering (fraksjonert felling). Krystallfraksjonene ble frafiltrert og tørket. Sammensetningen av fraksjonene ble bestemt tynnsjiktkromatografisk. Tiotropiumbromidfraksjonene ble suget av, ettervasket med aceton, omkrystallisert fra vann, ettervasket med aceton og tørket. 1,2 g (48% utbytte beregnet på anvendt forbindelse ifølge Eksempel 1), tiotropiumbromid ble isolert på denne måte.
Renhet HPLC: 99,8%, TLC: ingen synlig forurensning
Eksempel 6: Tiotropiumbromid
31,5 g (0,1 mol) metylskopinium-heksafluorfosfat (Eksempel 1) og 30,5 g (0,10 mol) 2,2'-ditienylglykolsyremetylester løses i 400 mL aceton og omrøres i nærvær av 90 g zeolitt av type 4A (Nai2Ali2Sii2048x n H2O) og 0,2 g (1 mmol) kalium-tert-butylat i løpet av 20-24 timer ved 0°C.
Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet tilsettes en løsning av 8,7 g LiBr (8,7 g 0,10 mol i 100 mL aceton).
Det derved utkrystalliserte produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med aceton og tørkes.
Det oppnås 41,4 g (87,7%) utbytte, ved en omsetningsgrad på 90%.
Eksempel 7: N- metylskopinium- tetrafenylborat
20 g (80 mmol) metylskopiniumbromid løses i 500 mL metanol.
27,38 (80 mmol) natriumtetrafenylborat, løst i 150 mL metanol, tilsettes. Den resulterende suspensjon omrøres i 10 min ved romtemperatur og filtreres. De fraskilte krystallene vaskes med 50 mL metanol og tørkes.
Utbytte: 39,1 g (91,73% utbytte); Smp.: 261 °C.
Eksempel 8: Tiotropiumtetrafenylborat
0,245 g (0,5 mmol) metylskopiniumtetrafenylborat (Eksempel 7) og 0,154 g (0,6 mmol) 2,2-ditienylglykolsyremetylester løses i 25 mL aceton og omrøres i nærvær av 1,0 g zeolitt av type 4A (Nai2Ah2Sii2048x n H2O) og 5 mg kalium-tert-butylat i løpet av 20-30 timer ved 0°C.
Ifølge HPLC er 79% av den omsatte 2,2-ditienylglykolsyremetylester omdannet i tiotropiumtetrafenylborat etter 26 timer (ikke isolert utbytte: 43%).
De angitte reaksjonseksempler skjer praktisk uten dannelse av biprodukter. Dersom reaksjonene eventuelt skulle skje uten fullstendig omsetning av utgangs-materialene, kan det N-metylskopiniumbromid som er isolert i det første trinn av opparbeidningen tilbakeføres ved hjelp av reaksjonen i Eksempel 1, hvorved totalutbyttet i henhold til en utførelsesform kan økes betydelig.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter med Formel 1.
hvor
X- kan bety et negativt enkeltladet anion,
karakterisert vedat en forbindelse med Formel 2
hvor
Y- kan bety et negativt enkeltladet lipofilt anion som er ulikt X-, valgt fra gruppen bestående av heksafluorfosfat, tetrafluorborat og tetrafenylborat, særlig foretrukket heksafluorfosfat eller tetrafenylborat omsettes i ett trinn, med en forbindelse med Formel 3
hvor
R betyr en funksjonell gruppe valgt fra gruppen bestående av metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isopropenyloksy, butoksy, O-N-succinimid, 0- N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorfenyloksy, pentafluorfenyloksy, vinyloksy, 2-allyloksy, -S-metyl, -S-etyl og -S-fenyl,
i et egnet løsningsmiddel under tilsetning av en egnet base og en katalysator valgt fra gruppen bestående av zeolitter, alkoholater, lipaser og tertiære aminer, til en forbindelse med Formel 4
hvor gruppen Y- kan ha de ovennevnte betydninger, og forbindelsen med Formel 4 uten isolering og ved omsetning med et salt Kat<+>X_ konverteres til forbindelsen med Formel 1_, hvor Kat<+>står for et kation valgt fra gruppen bestående av Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>og organiske kationer med kvartær N og X"kan ha de foran nevnte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat X- kan bety et negativt enkeltladet anion valgt fra gruppen bestående av klorid, bromid, jodid, metansulfonat, p-toluensulfonat og trifluormetansulfonat, fortrinnsvis klorid, bromid eller metansulfonat, særlig foretrukket bromid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat omsetningen skjer med en forbindelse med Formel 3, hvor
R betyr en funksjonell gruppe valgt innen gruppen bestående av metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, isopropenyloksy, butoksy, O-N-succinimid, 0-N-ftalimid, fenyloksy, nitrofenyloksy, fluorfenyloksy, pentafluorfenyloksy, vinyloksy og 2-allyloksy.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3,karakterisert vedat omsetningen skjer med en forbindelse med Formel 2, hvor Y_kan være heksafluorfosfat.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat den avsluttende omsetning av forbindelsen med Formel 4 til forbindelsen med Formel 1_ skjer ved hjelp av et salt KatX, hvor Kat<+>er valgt fra gruppen bestående av Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>, organiske kationer med kvartært N (f.eks. N,N-dialkylimidazolium, tetraalkylammonium) og hvor X"kan ha de ovennevnte betydninger.
6. Forbindelsekarakterisert vedFormel 2
hvor
Y"er et negativt enkeltladet lipofilt anion, valgt fra gruppen bestående av heksafluorfosfat, tetrafluorborat ogtetrafenylborat.
7. Anvendelse av forbindelser med Formel 2 ifølge krav 6, som utgangsforbindelser for fremstillingen av forbindelser med Formel 1
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel %karakterisert vedat en forbindelse med Formel 2 ifølge krav 6, anvendes som utgangsforbindelse for fremstillingen av forbindelser med Formel 1
9. Forbindelserkarakterisert vedFormel 4
hvor
Y"er et negativt enkeltladet lipofilt anion valgt fra gruppen bestående av
heksafluorfosfat, tetrafluorborat og tetrafenylborat.
10. Anvendelse av forbindelser med Formel 4 ifølge krav 9, som utgangsforbindelser for fremstillingen av forbindelser med Formel 1
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 1,karakterisert vedat en forbindelse med Formel 4 ifølge krav 9 anvendes som utgangsforbindelse for fremstillingen av forbindelser med Formel 1
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005035112A DE102005035112A1 (de) | 2005-07-27 | 2005-07-27 | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen |
PCT/EP2006/064559 WO2007012626A2 (de) | 2005-07-27 | 2006-07-24 | Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20076681L NO20076681L (no) | 2008-02-13 |
NO340877B1 true NO340877B1 (no) | 2017-07-03 |
Family
ID=37110331
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20076681A NO340877B1 (no) | 2005-07-27 | 2007-12-28 | Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter |
NO20170613A NO20170613A1 (no) | 2005-07-27 | 2017-04-11 | Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20170613A NO20170613A1 (no) | 2005-07-27 | 2017-04-11 | Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20070027320A1 (no) |
EP (2) | EP1910354B1 (no) |
JP (1) | JP5210861B2 (no) |
KR (1) | KR101299929B1 (no) |
CN (2) | CN104356129A (no) |
AR (1) | AR057690A1 (no) |
AU (1) | AU2006274012B2 (no) |
BR (1) | BRPI0614062B8 (no) |
CA (1) | CA2616222C (no) |
DE (1) | DE102005035112A1 (no) |
DK (1) | DK1910354T3 (no) |
EA (1) | EA014271B1 (no) |
EC (1) | ECSP088138A (no) |
ES (1) | ES2613952T3 (no) |
HU (1) | HUE032259T2 (no) |
IL (1) | IL188989A (no) |
MX (1) | MX2008001093A (no) |
NO (2) | NO340877B1 (no) |
NZ (1) | NZ566039A (no) |
PL (1) | PL1910354T3 (no) |
TW (3) | TWI443097B (no) |
UA (1) | UA94914C2 (no) |
WO (1) | WO2007012626A2 (no) |
ZA (1) | ZA200711113B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008089852A1 (de) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg | Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen |
EP1950196A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Ammoniumhexafluorophosphaten |
EP1953156A1 (de) * | 2007-01-29 | 2008-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen |
EP1997819A1 (de) * | 2007-05-25 | 2008-12-03 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
EP2036898A2 (de) * | 2007-09-13 | 2009-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2Onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter Basischen Reaktionsbedingungen |
US20110028508A1 (en) * | 2008-01-10 | 2011-02-03 | Gemerocs [UK] Limited | Novel process for the preparation of scopine esters |
CA2931876A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
WO2011015884A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
CZ305012B6 (cs) * | 2012-03-30 | 2015-03-25 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu |
WO2021133280A1 (en) * | 2019-12-27 | 2021-07-01 | Deva Holding | An improved process for preparation of scopine hydrobromide |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003057694A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur herstellung von scopinestern |
US20050096341A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US7441045B2 (en) * | 1999-12-13 | 2008-10-21 | F5 Networks, Inc. | Method and system for balancing load distribution on a wide area network |
US6934686B1 (en) | 2000-06-30 | 2005-08-23 | I2 Technologies Us, Inc. | Warranty transaction system and method |
US7574499B1 (en) * | 2000-07-19 | 2009-08-11 | Akamai Technologies, Inc. | Global traffic management system using IP anycast routing and dynamic load-balancing |
US6706726B2 (en) * | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
US6506900B1 (en) * | 2001-01-31 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Ag | Process for preparing a scopine ester intermediate |
US7237017B1 (en) * | 2001-03-13 | 2007-06-26 | Panamsat Corporation | Micronode in a satellite based content delivery system |
US7340505B2 (en) * | 2001-04-02 | 2008-03-04 | Akamai Technologies, Inc. | Content storage and replication in a managed internet content storage environment |
DE60216588T2 (de) * | 2001-05-25 | 2007-09-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kombination eines pde4-inhibitors mit tiotropium zur behandlung obstruktiver atemwegserkrankungen |
EP2403219B1 (en) * | 2001-09-28 | 2014-10-22 | Level 3 CDN International, Inc. | Method for name to address resolution |
US7305429B2 (en) * | 2002-06-10 | 2007-12-04 | Utstarcom, Inc. | Method and apparatus for global server load balancing |
EP1504756A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Medicament compositions comprising a heterocyclic compound and an anticholinergic |
KR20060117334A (ko) * | 2003-11-03 | 2006-11-16 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 티오트로피움 염의 제조방법, 티오트로피움 염 및 이를함유하는 약제학적 조성물 |
DE102004041253A1 (de) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen |
KR20080024532A (ko) * | 2005-06-15 | 2008-03-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 신규한 티오트로퓸 염의 제조방법, 신규한 티오트로퓸 염및 이의 약제학적 조성물 |
-
2005
- 2005-07-27 DE DE102005035112A patent/DE102005035112A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-07-24 EA EA200800324A patent/EA014271B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-24 DK DK06777919.9T patent/DK1910354T3/en active
- 2006-07-24 CA CA2616222A patent/CA2616222C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-24 EP EP06777919.9A patent/EP1910354B1/de active Active
- 2006-07-24 AU AU2006274012A patent/AU2006274012B2/en active Active
- 2006-07-24 ES ES06777919.9T patent/ES2613952T3/es active Active
- 2006-07-24 BR BRPI0614062A patent/BRPI0614062B8/pt active IP Right Grant
- 2006-07-24 MX MX2008001093A patent/MX2008001093A/es active IP Right Grant
- 2006-07-24 HU HUE06777919A patent/HUE032259T2/en unknown
- 2006-07-24 PL PL06777919T patent/PL1910354T3/pl unknown
- 2006-07-24 UA UAA200802325A patent/UA94914C2/ru unknown
- 2006-07-24 NZ NZ566039A patent/NZ566039A/en unknown
- 2006-07-24 WO PCT/EP2006/064559 patent/WO2007012626A2/de active Application Filing
- 2006-07-24 EP EP16197435.7A patent/EP3153512A1/de not_active Withdrawn
- 2006-07-24 CN CN201410719910.5A patent/CN104356129A/zh active Pending
- 2006-07-24 CN CNA2006800257279A patent/CN101309920A/zh active Pending
- 2006-07-24 KR KR1020087004605A patent/KR101299929B1/ko active IP Right Grant
- 2006-07-24 JP JP2008523343A patent/JP5210861B2/ja active Active
- 2006-07-24 US US11/459,457 patent/US20070027320A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-26 AR ARP060103225A patent/AR057690A1/es active Pending
- 2006-07-26 TW TW095127339A patent/TWI443097B/zh active
- 2006-07-26 TW TW103103866A patent/TWI486346B/zh active
- 2006-07-26 TW TW103103865A patent/TWI486345B/zh active
-
2007
- 2007-12-20 ZA ZA200711113A patent/ZA200711113B/xx unknown
- 2007-12-28 NO NO20076681A patent/NO340877B1/no unknown
-
2008
- 2008-01-24 IL IL188989A patent/IL188989A/en active IP Right Grant
- 2008-01-25 EC EC2008008138A patent/ECSP088138A/es unknown
-
2010
- 2010-04-29 US US12/769,927 patent/US20100210844A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-12-27 US US13/727,799 patent/US20130116435A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-07-07 US US14/324,610 patent/US20140323732A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-23 US US14/694,155 patent/US20150225395A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-04-11 NO NO20170613A patent/NO20170613A1/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003057694A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur herstellung von scopinestern |
US20050096341A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel tiotropium salts, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20170613A1 (no) | Ny fremgangsmåte for fremstilling av tiotropiumsalter | |
CA2863772C (en) | Process for preparing tiotropium bromide | |
TWI429646B (zh) | 製造替托比銨鹽(tiotropium salts)之新穎方法 | |
PL168468B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych czwartorzedowych zwiazków amoniowych estrów kwasutienylokarboksylowego i aminoalkoholi PL PL PL PL PL PL PL PL | |
WO2008089852A1 (de) | Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen | |
CA2676165A1 (en) | Method for producing scopinium salts | |
KR102048391B1 (ko) | 1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-이산화물의 염형, 결정형 및 그 제조 방법과 중간체 | |
JP2010540414A (ja) | 塩基性反応条件下におけるアシル転位によって1,3−ジオキソラン−2−オン及びカルボン酸エステルを調製する方法 |