EA014271B1 - Новый способ получения солей тиотропия - Google Patents

Новый способ получения солей тиотропия Download PDF

Info

Publication number
EA014271B1
EA014271B1 EA200800324A EA200800324A EA014271B1 EA 014271 B1 EA014271 B1 EA 014271B1 EA 200800324 A EA200800324 A EA 200800324A EA 200800324 A EA200800324 A EA 200800324A EA 014271 B1 EA014271 B1 EA 014271B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
compounds
compound
hexafluorophosphate
Prior art date
Application number
EA200800324A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800324A1 (ru
Inventor
Йёрг Бранденбург
Вальдемар Пфренгле
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200800324A1 publication Critical patent/EA200800324A1/ru
Publication of EA014271B1 publication Critical patent/EA014271B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении описан новый способ получения солей тиотропия общей формулы (1)в которой Xможет иметь указанные в формуле изобретения и в описании значения.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения солей тиотропия общей формулы 1
в которой X- может иметь указанные в формуле изобретения и в последующем описании значения.
Предпосылки создания изобретения
Антихолинергические средства могут эффективно использоваться при терапии многих заболеваний. Особо при этом следует отметить возможность их применения, например, для терапии астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Для лечения этих заболеваний предлагаются, например, описанные в публикации АО 02/03289 антихолинергические средства со скопиновым, тропеноловым или же тропиновым скелетом. Помимо этого из уровня техники известна возможность применения прежде всего тиотропийбромида в качестве высокоэффективного антихолинергического средства. Тиотропийбромид известен, например, из ЕР 418716 А1.
Наряду с описанными в вышеназванном уровне техники способами синтеза скопиновых эфиров можно назвать прежде всего способ получения эфиров скопина, предложенный в публикации АО 03/057694.
В основу настоящего изобретения была положена задача разработать усовершенствованный технический способ синтеза соединений общей формулы 1, который позволял бы получать их более простым и эффективным по сравнению с уровнем техники путем.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предлагается способ получения солей тиотропия формулы 1
в которой X- может обозначать однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, η-толуолсульфонат и трифторметансульфонат, отличающийся тем, что соединение формулы 2
в которой Υ- может обозначать однозарядный липофильный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенилборат и сахаринат, особенно предпочтительно из группы, включающей гексафторфосфат и тетрафенилборат, в одну стадию подвергают в приемлемом растворителе при добавлении приемлемого основания взаимодействию с соединением формулы 3
в которой В представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, изопропенилоксигруппу, бутоксигруппу, Ο-Νсукцинимид, Ο-Ν-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу, 2-аллилоксигруппу, -8-метил, 8-этил и -8-фенил, с образованием соединения формулы 4
- 1 014271
в которой Υ- может иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с солью Ка1 'X-, где Как обозначает катион, выбранный из группы, включающей Ь1+, Να'. К+, Мд2+, Са2+ и органические катионы с четвертичным N (например, Ν,Νдиалкилимидазолий, тетраалкиламмоний), а X- может иметь указанные выше значения, в соединение формулы 1.
В предпочтительном варианте предлагаемым в изобретении способом получают соли тиотропия формулы 1, в которой X- может обозначать однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат, η-толуолсульфонат и трифторметансульфонат, предпочтительно из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, метансульфонат и трифторметансульфонат, особенно предпочтительно из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, наиболее предпочтительно обозначает бромид.
В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что взаимодействие проводят с соединением формулы 3, в которой В представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, изопропенилоксигруппу, бутоксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Ν-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что взаимодействие проводят с соединением формулы 3, в которой В представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, изопропенилоксигруппу, бутоксигруппу, Ο-Ν-сукцинимид, Ο-Ν-фталимид, винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу, предпочтительно из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и бутоксигруппу, наиболее предпочтительно из группы, включающей метокси группу и этоксигруппу.
В еще одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что взаимодействие проводят с соединением формулы 2, в которой Υ- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат и тетрафенилборат, предпочтительно обозначает гексафторфосфат.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемый в нем способ отличается тем, что заключительное превращение соединения формулы 4 в соединение формулы 1 проводят с помощью соли Ка1' X-, где Ка1' выбран из группы, включающей Ь1+, Να', К+, Мд2+, Са2+ и органические катионы с четвертичным Ν (например, Ν,Ν-диалкилимидазолий, тетраалкиламмоний), а X- может иметь указанные выше значения.
Под алкильными группами и алкильными группами, являющимися фрагментом других остатков, подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, пропил и бутил. Если не указано иное, то в указанные выше понятия пропил и бутил включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие пропил включены оба его изомерных остатка - н-пропил и изопропил, а в понятие бутил включены н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Под алкоксигруппами или алкилоксигруппами подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, присоединенные через атом кислорода. В качестве примера таких групп можно назвать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу и бутоксигруппу. Если не указано иное, то в указанные выше понятия включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков.
Под понятиями фенилметил и фенил-ΝΟ/ подразумеваются фенильные кольца, замещенные метилом, соответственно группой ΝΟ2. В такие понятия включены также все возможные изомеры (орто, мета или пара), при этом особое значение придается замещению в пара- или мета-положении.
Под циклоалкильными группами подразумеваются циклоалкильные остатки с 3-6 атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Под липофильными анионами согласно изобретению подразумеваются такие анионы, растворимость натриевых или калиевых солей которых в полярных органических растворителях, таких как метанол или ацетон, превышает 1 мас.%.
Предлагаемый в изобретении способ отличается прежде всего возможностью его осуществления в
- 2 014271 относительно неполярных растворителях благодаря хорошей растворимости в них исходных соединений формулы 2 и промежуточных соединений формулы 4. Подобная возможность позволяет проводить реакции в довольно щадящих условиях, благодаря чему в отличие от проведения реакций в высокополярных апротонных растворителях с учетом чувствительности солей тиотропия к реакционным условиям удается уменьшить число побочных реакций и тем самым повысить выход продукта.
Взаимодействие соединений формулы 2 с соединениями формулы 3 целесообразно проводить в апротонном органическом растворителе, предпочтительно в слабополярном органическом растворителе. В качестве таких растворителей согласно изобретению особенно предпочтительно использовать ацетон, пиридин, ацетонитрил и метилэтилкетон, наиболее предпочтительны из которых ацетон, ацетонитрил и пиридин. Указанное взаимодействие особенно предпочтительно проводить в растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон и ацетонитрил, а наиболее предпочтительно согласно изобретению - в ацетоне.
При определенных условиях может оказаться целесообразным активировать взаимодействие соединения формулы 2 с соединением формулы 3 добавлением катализатора. Особо щадящие условия активирования позволяют согласно изобретению обеспечить катализаторы, выбранные из группы, включающей цеолиты, липазы, третичные амины, такие, например, как Ν,Ν-диалкиламинопиридин, 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (ДАБЦО) и диизопропилэтиламин, и алкоголяты, при этом наиболее предпочтительно использовать согласно изобретению цеолиты, прежде всего цеолиты и трет-бутилат калия. К особенно предпочтительным цеолитам относятся молекулярные сита, выбранные из группы молекулярных сит с основным характером, включающие натрий- или калийсодержащие алюмосиликаты, предпочтительно молекулярные сита суммарной формулы Να12[(Α1Ο2)12(8ίΟ2)12]·Η2Ο, а наиболее предпочтительно согласно изобретению использовать молекулярные сита с размером пор 4 А.
Взаимодействие соединения формулы 2 с соединением формулы 3 с образованием соединения формулы 4 можно в зависимости от типа используемого катализатора проводить при повышенной температуре. Предпочтительно проводить это взаимодействие при температуре 30°С, особенно предпочтительно при температуре в пределах от 0 до 30°С.
Соединения формулы 3 можно получать по методам, известным из уровня техники. В этом отношении можно сослаться, например, на публикацию XVΟ 03/057694, которая в этой части в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Соединения формулы 2 играют центральную роль при получении солей тиотропия предлагаемым в изобретении способом. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются также сами эти соединения формулы 2
в которой Υ- обозначает однозарядный липофильный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенилборат и сахаринат, особенно предпочтительно из группы, включающей гексафторфосфат и тетрафенилборат.
Соединения формулы 2 можно получать следующим путем. С этой целью в предпочтительном варианте соответствующую соль скопина формулы 5
в которой Ζ- обозначает отличный от аниона Υ- однозарядный анион, растворяют в приемлемом растворителе, предпочтительно в полярном растворителе, особенно предпочтительно в растворителе, выбранном из группы, включающей воду, метанол, этанол, пропанол и изопропанол. Предпочтительными согласно изобретению растворителями являются при этом вода и метанол, а наиболее предпочтительно согласно изобретению использовать воду.
Для получения соединения формулы 2 особенно предпочтительно использовать в качестве исходных такие соединения формулы 5, в которых Ζ- обозначает однозарядный анион, предпочтительно анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат и п-толуолсульфонат.
Для получения соединения формулы 2 предпочтительно далее использовать в качестве исходных такие соединения формулы 5, в которых Ζ- обозначает однозарядный анион, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид, 4-толуолсульфонат и метансульфонат, предпочтительно обозначает бромид.
Полученный таким путем раствор смешивают с солью ΚαΙ'Υ. В этой формуле Υ обозначает один из
- 3 014271 указанных выше анионов, а Ка!' обозначает катион, предпочтительно выбранный из группы, включающей протоны (Н+), катионы щелочных и щелочно-земельных металлов и аммоний, предпочтительно протоны и катионы щелочных металлов, особенно предпочтительно Ь1+-, Να'- и К+-ионы. На моль используемого соединения формулы 5 соль КаГУ предпочтительно использовать согласно изобретению в количестве 1 моль, более предпочтительно в количестве от 1 до 1,5 моль, а при определенных условиях в количестве от 2 до 5 моль. Очевидно, что соль Ка1'У можно использовать и в меньших количествах, что, однако, может привести лишь к частичному превращению соединения формулы 5.
Полученный раствор перемешивают до полного завершения реакции. При этом можно работать при комнатной температуре (около 23°С) или же при необходимости при слегка повышенной температуре в интервале от 25 до 50°С. По завершении добавления, а частично также уже в процессе добавления указанной соли соединения формулы 2 выкристаллизовываются из раствора. При необходимости полученные продукты можно очищать путем перекристаллизации из одного из указанных выше растворителей. Полученные кристаллы отделяют и сушат в вакууме.
Объектом настоящего изобретения является далее применение соединений формулы 2 в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 1. Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы 2 в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 4. Объектом настоящего изобретения является, кроме того, применение соединений формулы 5 в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 2. Объектом настоящего изобретения является помимо этого применение соединений формулы 5 в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 4.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы 1, отличающийся тем, что для получения соединений формулы 1 в качестве исходного используют соединение формулы 2. Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений формулы 4, отличающийся тем, что для получения соединений формулы 4 в качестве исходного используют соединение формулы 2. Следующим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы 2, отличающийся тем, что для получения соединений формулы 2 в качестве исходного используют соединение формулы 5. Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений формулы 4, отличающийся тем, что для получения соединений формулы 4 в качестве исходного используют соединение формулы 5.
Соединения формулы 4 играют центральную роль при получении солей тиотропия предлагаемым в изобретении способом. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются сами эти соединения формулы 4
в которой группа Υ- может иметь указанные выше значения. Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы 4 в качестве исходных для получения соединений формулы 1. Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений формулы 1, отличающийся тем, что для получения соединений формулы 1 в качестве исходного используют соединение формулы 4.
При получении соединений формулы 1 предлагаемым в изобретении способом соединения формулы 4 получают, как описано выше, в виде промежуточных продуктов. При этом в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения при проведении предлагаемого в нем способа получения соединений формулы 1 соединение формулы 4 не выделяют.
Ниже предлагаемый в изобретении способ синтеза солей тиотропия проиллюстрирован на примерах. При этом, однако, объем изобретения не ограничен представленными в этих примерах возможными вариантами его осуществления.
Пример 1. Ν-Метилскопинийгексафторфосфат.
Ν-Метилскопинийбромид растворяют в воде и смешивают с эквимолярным или избыточным мо
- 4 014271 лярным количеством водорастворимого гексафторфосфата (натриевой или калиевой солью). При использовании гексафторфосфорной кислоты также происходит осаждение. Ν-Метилскопинийгексафторфосфат выпадает в осадок, соответственно выкристаллизовывается в виде не растворимого в воде продукта белого цвета, который отделяют, при необходимости промывают метанолом и затем сушат в сушильном шкафу при температуре порядка 40°С.
ΐ пл: 265-267°С (расплавление с изменением окраски).
Н-ЯМР в ацетонитриле-б3, δ (ч./млн): 1,9 (бб, 2Н), 2,55 (бб, 2Н), 2,9 (8, 3Н), 3,29 (δ, 3Н), 3,95 (бб, 4Н), 3,85 (8, 1Н).
Пример 2. Тиотропийбромид.
1,6 г (5 ммоль) метилскопинийгексафторфосфата (пример 1) и 2,0 г (7,8 ммоль) метилового эфира дитиенилгликолевой кислоты в течение 50-70 ч кипятят с обратным холодильником в 50 мл ацетона в присутствии 10 г молекулярного сита 4 А. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат смешивают с раствором 0,3 г ЫВг в 10 мл ацетона. Выкристаллизовывавшийся, но еще не прореагировавший Νметилскопинийбромид отделяют путем фильтрации. После добавления еще 0,6 г ЫВг (растворенного в ацетоне) тиотропийбромид выпадает в осадок с выходом после отделения, равным 30% (в пересчете на используемое количество соединения из примера 1).
Пример 3. Тиотропийгексафторфосфат.
Тиотропийгексафторфосфат при проведении реакций в соответствии с примером 2 не выделяют, а непосредственно превращают далее в тиотропийбромид. Для определения соответствующих характеристик тиотропийгексафторфосфата его специально получали в этих целях и выделяли. При этом были получены указанные ниже характеризующие это соединение данные:
ΐ пл: 233-236°С (расплавление с изменением окраски);
Н-ЯМР в ацетоне-б6, δ (ч./млн): 2,08 (бб, 2Н), 2,23 (бб, 2Н), 3,32 (8, 3Н), 3,50 (8, 3Н), 3,62 (8, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 5,39 (т, 1Н), 6,25 (8), 7,02 (т, 2Н), 7,02-7,22 (т, 2Н), 7,46 (т, 2Н);
Р-ЯМР в ацетоне-бб, δ (ч./млн): -143,04, гептет, 1 = 4,37.
Пример 4. Тиотропийбромид.
31,5 г (100 ммоль) метилскопинийгексафторфосфата (пример 1) и 25,4 г (100 ммоль) метилового эфира дитиенилгликолевой кислоты в течение 24 ч кипятят с обратным холодильником в 400 мл ацетона в присутствии 40 г порошкообразного молекулярного сита 4 А (продукт фирмы Ийка) и ДМАП (4,4диметиламинопиридина). По истечении 3 ч молекулярное сито заменяют на такое же его количество. Затем реакционную смесь фильтруют, промывают 200 мл ацетона и фильтрат постепенно отдельными порциями смешивают с раствором 9,6 г ЫВг (110 ммоль) в 110 мл ацетона. Выкристаллизовывавшийся, но еще не прореагировавший Ν-метилскопинийбромид отделяют путем фильтрации (фракционированное осаждение). Кристаллические фракции отфильтровывают и сушат. Состав фракций определяют посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ). Выход тиотропийбромида после его отделения составляет 16,6 г (35% в пересчете на использованное количество соединения из примера 1). Чистота продукта согласно ЖХВР (жидкостной хроматографии высокого разрешения) превышает 99%. Чистота продукта согласно ТСХ: наличие примесей не выявлено.
Пример 5. Тиотропийбромид.
1,6 г (5 ммоль) метилскопинийгексафторфосфата (пример 1) и 1,25 г (5 ммоль) метилового эфира дитиенилгликолевой кислоты в течение 4 ч перемешивают при 0°С в 50 мл ацетона в присутствии 2 г порошкообразного молекулярного сита 4 А (продукт фирмы Ийка) и 6 мг трет-бутилата калия. Затем реакционную смесь фильтруют, промывают 20 мл ацетона и фильтрат постепенно отдельными порциями смешивают с раствором 0,7 г ЫВг (13 ммоль) в 11 мл ацетона. Выкристаллизовывавшийся, но еще не прореагировавший Ν-метилскопинийбромид отделяют путем фильтрации (фракционированное осаждение). Кристаллические фракции отфильтровывают и сушат. Состав фракций определяют посредством ТСХ. Содержащие тиотропийбромид фракции отделяют вакуум-фильтрацией, промывают ацетоном, перекристаллизовывают из воды, вновь промывают ацетоном и сушат. Таким путем тиотропийбромид выделяют в количестве 1,2 г (выход 48% в пересчете на использованное количество соединения из примера 1). Чистота продукта согласно ЖХВР: 99,8%. Чистота продукта согласно ТСХ: наличие примесей не выявлено.
Пример 6. Тиотропийбромид.
31,5 г (0,1 моль) метилскопинийгексафторфосфата (пример 1) и 30,5 г (0,10 моль) метилового эфира 2,2'-дитиенилгликолевой кислоты растворяют в 400 мл ацетона и в течение 20-24 ч перемешивают при 0°С в присутствии 90 г цеолита 4 А (Ναι2Α1ι2§ίι2Ο48·ηΠ2Ο) и 0,2 г (1 ммоль) трет-бутилата калия. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат смешивают с раствором 8,7 г ЫВг (0,10 ммоль) в 100 мл ацетона. Выкристаллизовывавшийся при этом продукт отделяют путем фильтрации, промывают ацетоном и в завершение сушат. Таким путем продукт получают с выходом 41,4 г (87,7%) при степени превращения, равной 90%.
Пример 7. Ν-Метилскопинийтетрафенилборат.
г (80 ммоль) метилскопинийбромида растворяют в 500 мл метанола. Затем добавляют 27,38 г (80
- 5 014271 ммоль) тетрафенилбората натрия, растворенного в 150 мл метанола. Образовавшуюся суспензию в течение 10 мин перемешивают при комнатной температуре и фильтруют. Отделенные кристаллы промывают 50 мл метанола и сушат.
Выход: 39,1 г (91,73%).
пл: 261°С.
Пример 8. Тиотропийтетрафенилборат.
0,245 г ( 0,5 ммоль) метилскопинийтетрафенилбората (пример 7) и 0,154 г (0,6 ммоль) метилового эфира 2,2'-дитиенилгликолевой кислоты растворяют в 25 мл ацетона и в течение 20-30 ч перемешивают при 0°С в присутствии 1,0 г цеолита 4 Α (Ν;·ι12Α1128ί12Ο48·ηΗ2Ο) и 5 мг трет-бутилата калия. По данным ЖХВР-анализа 79% прореагировавшего метилового эфира 2,2'-дитиенилгликолевой кислоты по истечении 26 ч превращаются в тиотропийтетрафенилборат (выход не выделенного продукта: 43%).
Описанные выше в примерах реакции протекают практически без образования каких-либо побочных продуктов. Если при проведении определенных реакций не происходит полного химического превращения исходных материалов, то выделенный на первой стадии переработки Ν-метилскопинийбромид можно поэтому возвращать в реакцию, описанную в примере 1, что позволяет существенно повысить общий выход продукта, получаемого в ходе одного процесса его синтеза.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения солей тиотропия формулы 1 в которой X- может обозначать однозарядный анион, отличающийся тем, что соединение формулы 2 в которой Υ- может обозначать отличный от аниона X- однозарядный липофильный анион, выбранный из группы, включающей гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенилборат и сахаринат, особенно предпочтительно из группы, включающей гексафторфосфат и тетрафенилборат, в одну стадию, в приемлемом растворителе при добавлении катализатора, выбранного из группы, включающей цеолиты, алкоголяты, липазы и третичные амины, подвергают взаимодействию с соединением формулы 3 в которой В представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, изопропенилоксигруппу, бутоксигруппу, Ο-Νсукцинимид, Ο-Ν-фталимид, фенилоксигруппу, нитрофенилоксигруппу, фторфенилоксигруппу, пентафторфенилоксигруппу, винилоксигруппу, 2-аллилоксигруппу, -8-метил, -8-этил и -8-фенил, с образованием соединения формулы 4 в которой Υ- может иметь указанные выше значения, и затем соединение формулы 4 без его выделения переводят взаимодействием с солью Ка1+Х-, где Ка1+ обозначает катион, выбранный из группы, вклю
    - 6 014271 чающей Ь1+, Να'. К+, Мд2'. Са2+ и органические катионы с четвертичным Ν. такие как Ν.Νдиалкилимидазолий, тетраалкиламмоний. а X- может иметь указанные выше значения. в соединение формулы 1.
  2. 2. Способ по п.1. отличающийся тем. что получают соединение формулы 1. в которой X- может обозначать однозарядный анион. выбранный из группы. включающей хлорид. бромид. иодид. метансульфонат. η-толуолсульфонат и трифторметансульфонат. предпочтительно из группы. включающей хлорид. бромид и метансульфонат. особенно предпочтительно обозначает бромид.
  3. 3. Способ по п.1 или 2. отличающийся тем. что проводят взаимодействие с соединением формулы 3. в которой К. может представлять собой остаток. выбранный из группы. включающей метоксигруппу. этоксигруппу. пропоксигруппу. изопропоксигруппу. изопропенилоксигруппу. бутоксигруппу. Ο-Νсукцинимид. Ο-Ν-фталимид. фенилоксигруппу. нитрофенилоксигруппу. фторфенилоксигруппу. пентафторфенилоксигруппу. винилоксигруппу и 2-аллилоксигруппу.
  4. 4. Способ по одному из пп.1. 2 или 3. отличающийся тем. что проводят взаимодействие с соединением формулы 2. в которой Υ- может обозначать однозарядный анион. выбранный из группы. включающей гексафторфосфат. тетрафторборат. тетрафенилборат и сахаринат.
  5. 5. Способ по одному из пп.1-4. отличающийся тем. что заключительное превращение соединения формулы 4 в соединение формулы 1 проводят с помощью соли Ка1'Х-. где Ка1+ выбран из группы. включающей Ь1+. Να'. К+. Мд2+. Са2+ и органические катионы с четвертичным Ν. таким как Ν.Νдиалкилимидазолий. тетраалкиламмоний. а X- может иметь указанные выше значения.
  6. 6. Способ по одному из пп.1-5. отличающийся тем. что взаимодействие соединения формулы 2 с соединением формулы 3 активируют добавлением катализатора.
  7. 7. Соединения формулы 2 в которой Υ- обозначает однозарядный липофильный анион. выбранный из группы. включающей гексафторфосфат. тетрафторборат. тетрафенилборат и сахаринат.
  8. 8. Применение соединений формулы 2. определенной в п.7. в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 1.
  9. 9. Способ получения соединений формулы 1. отличающийся тем. что для получения соединений формулы 1 в качестве исходного соединения используют соединение формулы 2. определенной в п.7.
  10. 10. Соединения формулы 4 в которой Υ- обозначает однозарядный липофильный анион. выбранный из группы. включающей гексафторфосфат. тетрафторборат. тетрафенилборат и сахаринат.
  11. 11. Применение соединений формулы 4. определенной в п.10. в качестве исходных соединений для получения соединений формулы 1.
  12. 12. Способ получения соединений формулы 1. отличающийся тем. что для получения соединений формулы 1 в качестве исходного соединения используют соединение формулы 4. определенной в п.10.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800324A 2005-07-27 2006-07-24 Новый способ получения солей тиотропия EA014271B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005035112A DE102005035112A1 (de) 2005-07-27 2005-07-27 Neues Verfahren zur Herstellung von Tiotropiumsalzen unter Anwendung von in organischen Lösungsmitteln löslichen N-Methylscopiniumsalzen
PCT/EP2006/064559 WO2007012626A2 (de) 2005-07-27 2006-07-24 Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800324A1 EA200800324A1 (ru) 2008-08-29
EA014271B1 true EA014271B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=37110331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800324A EA014271B1 (ru) 2005-07-27 2006-07-24 Новый способ получения солей тиотропия

Country Status (24)

Country Link
US (5) US20070027320A1 (ru)
EP (2) EP1910354B1 (ru)
JP (1) JP5210861B2 (ru)
KR (1) KR101299929B1 (ru)
CN (2) CN101309920A (ru)
AR (1) AR057690A1 (ru)
AU (1) AU2006274012B2 (ru)
BR (1) BRPI0614062B8 (ru)
CA (1) CA2616222C (ru)
DE (1) DE102005035112A1 (ru)
DK (1) DK1910354T3 (ru)
EA (1) EA014271B1 (ru)
EC (1) ECSP088138A (ru)
ES (1) ES2613952T3 (ru)
HU (1) HUE032259T2 (ru)
IL (1) IL188989A (ru)
MX (1) MX2008001093A (ru)
NO (2) NO340877B1 (ru)
NZ (1) NZ566039A (ru)
PL (1) PL1910354T3 (ru)
TW (3) TWI486346B (ru)
UA (1) UA94914C2 (ru)
WO (1) WO2007012626A2 (ru)
ZA (1) ZA200711113B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008089852A1 (de) * 2007-01-26 2008-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen
EP1953156A1 (de) * 2007-01-29 2008-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopiniumsalzen
EP1950196A1 (de) * 2007-01-29 2008-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Ammoniumhexafluorophosphaten
EP1997819A1 (de) * 2007-05-25 2008-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
EP2036898A2 (de) * 2007-09-13 2009-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2Onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter Basischen Reaktionsbedingungen
PL2240477T3 (pl) * 2008-01-10 2015-03-31 Generics Uk Ltd Nowy sposób wytwarzania estrów skopiny
WO2011015884A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Generics [Uk] Limited Process to prepare scopine esters
NZ597920A (en) 2009-08-07 2014-05-30 Generics Uk Ltd Anhydrate of tiotropium bromide
CZ305012B6 (cs) * 2012-03-30 2015-03-25 Zentiva, K.S. Způsob přípravy skopinesteru kyseliny di(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu
WO2021133280A1 (en) * 2019-12-27 2021-07-01 Deva Holding An improved process for preparation of scopine hydrobromide

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096423A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
WO2003057694A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von scopinestern
EP1504756A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Medicament compositions comprising a heterocyclic compound and an anticholinergic
US20050096341A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tiotropium salts, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2005042526A1 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalze, tiotropiumsalze sowie arzneimitte lformulierungen diese enthaltend
WO2006021559A2 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen und silicium-derivate als zwischenprodukte

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US7441045B2 (en) * 1999-12-13 2008-10-21 F5 Networks, Inc. Method and system for balancing load distribution on a wide area network
US6934686B1 (en) 2000-06-30 2005-08-23 I2 Technologies Us, Inc. Warranty transaction system and method
US7574499B1 (en) * 2000-07-19 2009-08-11 Akamai Technologies, Inc. Global traffic management system using IP anycast routing and dynamic load-balancing
US6706726B2 (en) * 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
US6506900B1 (en) * 2001-01-31 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharma Ag Process for preparing a scopine ester intermediate
US7237017B1 (en) * 2001-03-13 2007-06-26 Panamsat Corporation Micronode in a satellite based content delivery system
US7472178B2 (en) * 2001-04-02 2008-12-30 Akamai Technologies, Inc. Scalable, high performance and highly available distributed storage system for Internet content
EP2403219B1 (en) * 2001-09-28 2014-10-22 Level 3 CDN International, Inc. Method for name to address resolution
US7305429B2 (en) * 2002-06-10 2007-12-04 Utstarcom, Inc. Method and apparatus for global server load balancing
WO2006134021A2 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096423A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways
WO2003057694A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von scopinestern
EP1504756A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Medicament compositions comprising a heterocyclic compound and an anticholinergic
US20050096341A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tiotropium salts, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2005042526A1 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalze, tiotropiumsalze sowie arzneimitte lformulierungen diese enthaltend
WO2006021559A2 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen und silicium-derivate als zwischenprodukte

Also Published As

Publication number Publication date
DE102005035112A1 (de) 2007-02-15
ECSP088138A (es) 2008-02-20
EP1910354B1 (de) 2016-11-09
US20100210844A1 (en) 2010-08-19
MX2008001093A (es) 2008-03-11
IL188989A (en) 2012-10-31
TWI486346B (zh) 2015-06-01
AR057690A1 (es) 2007-12-12
TW201418253A (zh) 2014-05-16
TW201418252A (zh) 2014-05-16
TWI486345B (zh) 2015-06-01
NO20076681L (no) 2008-02-13
EA200800324A1 (ru) 2008-08-29
NO340877B1 (no) 2017-07-03
KR20080032634A (ko) 2008-04-15
HUE032259T2 (en) 2017-09-28
ES2613952T3 (es) 2017-05-29
TW200738704A (en) 2007-10-16
ZA200711113B (en) 2010-08-25
KR101299929B1 (ko) 2013-08-27
UA94914C2 (ru) 2011-06-25
AU2006274012A1 (en) 2007-02-01
DK1910354T3 (en) 2017-02-13
JP5210861B2 (ja) 2013-06-12
NZ566039A (en) 2011-07-29
US20070027320A1 (en) 2007-02-01
WO2007012626A3 (de) 2010-05-06
EP1910354A2 (de) 2008-04-16
WO2007012626A2 (de) 2007-02-01
CN101309920A (zh) 2008-11-19
BRPI0614062A2 (pt) 2011-03-09
CA2616222C (en) 2014-09-23
CA2616222A1 (en) 2007-02-01
IL188989A0 (en) 2008-08-07
US20140323732A1 (en) 2014-10-30
BRPI0614062B8 (pt) 2021-05-25
CN104356129A (zh) 2015-02-18
AU2006274012B2 (en) 2011-11-03
US20130116435A1 (en) 2013-05-09
NO20170613A1 (no) 2008-02-13
PL1910354T3 (pl) 2017-04-28
BRPI0614062B1 (pt) 2020-11-17
US20150225395A1 (en) 2015-08-13
JP2009507769A (ja) 2009-02-26
EP3153512A1 (de) 2017-04-12
TWI443097B (zh) 2014-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014271B1 (ru) Новый способ получения солей тиотропия
JP5173421B2 (ja) チオトロピウム塩の新規な製造方法
WO2008089852A1 (de) Neues verfahren zur herstellung von tiotropiumsalzen
KR20230058694A (ko) 친핵성 방향족 치환에 의한 디올 탈대칭화
US20100105898A1 (en) Method for producing scopinium salts
US20100063289A1 (en) Method for producing ammonium hexafluorophosphates
JP2005537311A (ja) ヒドロキシアルキルトロパンエステルを生成するための方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM