CN104356129A - 制备噻托铵盐的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式1的噻托铵盐的新方法，其中X-可具有如权利要求及说明书中所给出的含义。

Description

制备噻托铵盐的新方法
本申请是中国发明申请(发明名称：制备噻托铵盐的新方法；申请号：200680025727.9；申请日：2006.07.24)的分案申请。
本发明涉及通式1的噻托铵盐(tiotropium salts)的新颖制备方法
其中X-可具有如权利要求及说明书中所给出的含义。
发明背景
抗胆碱能药类可用来有效地治疗许多疾病。尤其可提及的例如治疗哮喘或COPD(慢性阻塞性肺炎)。举例而言，WO 02/03289提出使用具有莨菪品(scopine)、托品醇(tropenol)或托品的基本结构的抗胆碱能药来治疗这些疾病。此外，现有技术中特别公开噻托溴铵可作为高效抗胆碱能药。可由例如EP418 716A1中已知噻托溴铵。
除上述现有技术中公开了用于制备莨菪品酯的合成方法外，WO03/057694中特别公开一种制备莨菪品酯的方法。
本发明的目的是提供一种经改良的工业合成方法，该方法能以一种对现有技术进行改良的方式更为容易地合成通式1的化合物。
发明详述
本发明涉及一种制备式1的噻托铵盐的方法
其中
X-可表示带单个负电荷的阴离子，优选的阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、醋酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对甲苯磺酸根及三氟甲烷磺酸根，
该方法特征在于在一个步骤中在合适的溶剂中使式2化合物与式3化合物反应以形成式4化合物
在式(2)中
Y-表示带单个负电荷的亲脂阴离子，优选的亲脂阴离子选自六氟磷酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根及己糖酸根，特别优选为六氟磷酸根或四苯基硼酸根
在式(3)中
R表示选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基、2-烯丙氧基、-S-甲基、-S-乙基及-S-苯基中的基团，
式(4)中基团Y-可具有如上所给出的含义，且在不分离式4化合物情况下，通过使其与盐cat+X-反应而转化为式1的化合物，其中cat+表示选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、具有四价N的有机阳离子(例如N,N-二烷基咪唑、四烷基铵)中的阳离子，且X-可具有如上所给出的含义。
优选地本发明涉及一种制备式1的噻托铵盐的制备方法，其中X-可表示带单个负电荷的阴离子，该阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、甲烷磺酸根、对甲苯磺酸根及三氟甲烷磺酸根，优选为氯离子、溴离子、碘离子、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根，特别优选氯离子、溴离子或甲烷磺酸根，特别优选溴离子。
本发明的特别优选的方法的特征在于用式3的化合物进行该反应，其中R表示选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基及2-烯丙氧基的基团。
本发明的特别优选的方法的特征在于用式3的化合物进行该反应，其中R表示选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、乙烯氧基及2-烯丙氧基的基团，优选地选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、及丁氧基，特别优选地为甲氧基或乙氧基。
本发明的特别优选的方法的特征在于用式2的化合物进行该反应，其中Y-可表示带单个负电荷的阴离子，该阴离子选自六氟磷酸根、四氟硼酸根及四苯基硼酸根，优选六氟磷酸根。
本发明的特别优选的方法的特征在于由式4的化合物得到式1化合物的最终反应是借助于盐catX来进行，其中cat+选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、具有四价N的有机阳离子(例如N,N-二烷基咪唑、四烷基铵)且其中X-可具有上述所给出的含义。
烷基以及是其他基团一部分的烷基，指具有1至4个碳原子的支链及直链烷基。实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基。除非另有说明，否则上文所用术语丙基及丁基包括其所有可能的异构体形式。举例而言，术语丙基包括两个异构体基团正丙基及异丙基，而术语丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
术语烷氧基或烷基氧基是指具有1至4个碳原子并通过氧原子连接的支链及直链烷基。实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。除非另有说明，否则上述术语包括所有可能的异构体形式。
术语苯基-甲基及苯基-NO2表示被甲基或NO2取代的苯环。包括所有可能的异构体(邻、间或对)，但对-或间位取代尤为重要。
术语环烷基指具有3至6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在此情形下本发明的术语亲脂阴离子是指其钠盐或钾盐在极性有机溶剂(例如甲醇或丙酮)中的溶解度大于1重量％的阴离子类。
本发明方法的特征尤其在于其基于式2的起始化合物及式4的中间体的溶解度可在相对非极性的溶剂中进行。这可使该反应在极其温和条件下进行，且与用敏感的噻托铵盐在高极性非质子溶剂中所进行的反应相比副反应较少，因而具有较高的产率。
式2化合物与式3化合物的反应优选在非质子有机溶剂且优选在弱极性的有机溶剂中进行。本发明可使用的优选的溶剂是丙酮、吡啶、乙腈及甲基乙基酮，其中优选使用丙酮、乙腈及吡啶。根据本发明该反应特别优选是在选自丙酮及乙腈的溶剂中进行，而特别优选使用丙酮。
任选地有利的是通过添加催化剂以活化式2与式3的化合物的反应。依照本发明通过催化剂可进行特别温和地活化，该催化剂选自沸石、脂肪酶、叔胺(例如，例如N,N-二烷基胺-吡啶、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷(DABCO)及二异丙基乙基胺)及醇化物例如，使用沸石并且沸石和叔丁醇钾是本发明特别优选的，而本发明特别优选使用沸石类。特别优选的沸石选自由含钠或含钾的硅铝酸盐组成的呈碱性的分子筛，优选的是经验式为Na12[(AlO2)12(SiO2)12]×H2O的分子筛，而本发明特别优选用4A型(表示孔径为4埃)分子筛。
取决于催化剂类型，可于高温下进行2与3化合物反应以得到式4的化合物。优选该反应于30℃、优选介于0至30℃的温度下进行。
式3的化合物可按现有技术公知的方法得到。可提及的例如WO03/057694，其以引用方式列入本文中。
式2的化合物对本发明的方法起关键作用。因而，在本发明的另一方面中涉及式2化合物本身，
其中
Y-可表示带单个负电荷的亲脂阴离子，优选阴离子选自六氟磷酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根及己糖酸根(saccharinate)中，特别优选六氟磷酸根或四苯基硼酸根
可使用下列方法来制备式2的化合物。
优选使式5的莨菪品盐
(其中Z-表示不同于Y-的带单个负电荷的阴离子)，溶于合适的溶剂中，特别优选溶于极性溶剂中，优选是溶于选自水、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的溶剂中。本发明优选使用水及甲醇作为溶剂，而水对本发明异常重要。
用于制备式2化合物的特别优选的起始化合物是式5这样的化合物，其中
Z-表示带单个负电荷的阴离子，优选阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、醋酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根。
优选作为用于制备式2化合物的起始化合物为下述的式5化合物，其中Z-可表示带单个负电荷的阴离子，该阴离子选自氯离子、溴离子、对甲苯磺
酸根及甲烷磺酸根中，优选为溴离子。
使如此得到的溶液与盐cat’Y混合，此处Y表示上述阴离子之一，cat’表示阳离子，该阳离子优选地选自质子(H+)、碱金属或碱土金属阳离子、铵，优选为质子或碱金属阳离子，优选为Li+、Na+及K+离子。
根据本发明优选为每摩尔所用的式5化合物使用1摩尔、优选1至1.5摩尔、任选地2至5摩尔的盐cat’Y。本领域的普通技术人员应明了可使用更少量的盐cat’Y，但随后仅导致部分式5化合物发生反应。
搅拌所得溶液直至反应完全。可于环境温度下(约23℃)或也任选地于介于25至50℃的稍微较高温度下进行处理。在结束添加后且有时也可在该添加期间，式2化合物自该溶液结晶。所得产物可(若需要)通过自上述溶剂之一中通过重结晶来纯化。分离该所得晶体并进行真空干燥。
本发明的另一方面涉及使用式2化合物作为起始化合物在制备式1的化合物中的用途。本发明的再一方面涉及使用式2化合物作为起始化合物在制备式4化合物中的用途。本发明的另一方面涉及使用式5化合物作为起始化合物在制式2化合物中的用途。本发明的又一方面涉及使用式5化合物作为起始化合物在制备式4化合物中的用途。
本发明的另一方面涉及式1化合物的制备方法，其特征在于使用式2化合物作为起始化合物以制备式1的化合物。本发明的再一方面涉及式4化合物的制备方法，其特征在于使用式2化合物作为起始化合物以制备式4化合物。
本发明的另一方面涉及式2化合物的制备方法，其特征在于使用式5化合物作为起始化合物以制备式2的化合物。
本发明的又一方面涉及式4化合物的制备方法，其特征在于使用式5化合物作为起始化合物以制备式4的化合物。
式4化合物对本发明的方法起关键作用。因而，在另一方面中，本发明涉及式4的化合物本身。
其中该基团Y-可具有上文给出的含义。
本发明的再一方面涉及式4化合物作为起始化合物在制备式1化合物中的用途。本发明的又一方面涉及一种制备式1化合物的方法，其特征在于使用式4化合物作为起始化合物以制备式1化合物。
在本发明用于制备式1化合物的方法范围内，如上所述得到的式4化合物作为中间体。在本发明用于制备式1化合物的方法范围内，在本发明的优选实施方案中，对式4化合物不进行分离。
下列实施例是以实例方式来阐述所进行的合成方法。其应视为仅以可行的、实例方式阐述的进行方法而不是将本发明限定于其内容。
实施例1：六氟磷酸N-甲基莨菪品铵(scopinium)
将N-甲基莨菪品溴铵溶于水并与等摩尔或摩尔过量的水溶性六氟磷酸盐(钠盐或钾盐)混合。(含水六氟磷酸也导致沉淀)。
该六氟磷酸N-甲基莨菪品铵以白色水不溶产物形式沉淀/结晶，对其进行分离，任选地用甲醇洗涤且然后在干燥箱中于约40℃下干燥。
熔点：265至267℃(融化并变色)；
H-NMR：在乙腈-d3中δ(ppm)：1.9(dd,2H),2.55(dd,2H),2.9(s,3H),3.29(s,3H),3.95(dd,4H),3.85(s,1H)。
实施例2：噻托溴铵
使1.6克(5毫摩尔)六氟磷酸甲基莨菪品铵(实施例1)及2.0克(7.8毫摩尔)二噻吩基乙醇酸甲酯在50毫升丙酮中且在10克分子筛4A存在下回流50至70小时。
过滤该反应混合物，使滤液与溶于10毫升丙酮中的0.3克LiBr溶液混合。通过过滤分离结晶出但仍未反应的N-甲基莨菪品溴铵。添加完另一份0.6克LiBr(溶于丙酮中)之后，沉淀噻托溴铵，分离产率为30％(以所用实施例1的化合物计)。
实施例3：六氟磷酸噻托铵
在实施例2的反应范围内不分离六氟磷酸噻托铵，而使其进一步直接反应以得到噻托溴铵。
出于表征六氟磷酸噻托铵的目的，特别制备并分离此化合物。得到下列特征数据。
熔点：233至236℃(融化并变色)
H-NMR：在丙酮-d6中：δ(ppm)：2.08(dd,2H),2.23(dd,2H),3.32(s,3H),3.50(s,3H),3.62(s,2H),4.28(m,2H),5.39(m,1H),6.25(s),7.02(m,2H),7.02-7.22(m,2H),7.46(m,2H),P-NMR:在丙酮-d6中:δ(ppm)：-143.04,七重峰,J＝4.37。
实施例4：噻托溴铵
使31.5克(100毫摩尔)六氟磷酸甲基莨菪品铵(实施例1)及25.4克(100毫摩尔)二噻吩基乙醇酸甲酯在400毫升丙酮中且在40克粉状分子筛4A(Fluka)及DMAP(4,4-二甲氨基吡啶)存在下回流24小时(3小时后等量替换该分子筛)。
过滤该反应混合物，用200毫升丙酮进行洗涤，使该滤液逐步与溶于110毫升丙酮中的9.6克LiBr(110毫摩尔)溶液混合。通过过滤(分级沉淀)分离结晶的但仍未反应的N-甲基莨菪品溴铵。过滤晶体部分并干燥。该部分的组成通过薄层层析测定。噻托溴铵分离产率为16.6克(35％)(以所用实施例1的化合物计)。HPLC纯度>99％。仿照TLC的纯度：没有检测到杂质。
实施例5：噻托溴铵
使1.6克(5毫摩尔)六氟磷酸甲基莨菪品铵(实施例1)及1.25克(5毫摩尔)二噻吩基乙醇酸甲酯在50毫升丙酮中且在2克粉状分子筛4A(Fluka)及6毫克叔丁醇钾存在下于0℃下搅拌4小时。
过滤该反应混合物，用20毫升丙酮进行洗涤，使该滤液逐步与溶于11毫升丙酮中的0.7克LiBr(13毫摩尔)溶液混合。通过过滤(分级沉淀)分离结晶的但仍未反应的原料。过滤出该晶体部分并干燥。该部分的组成通过薄层层析法测定。抽吸过滤噻托溴铵部分，用丙酮进行洗涤，自水中重结晶，用丙酮对其洗涤并干燥。以此方式分离得到1.2克噻托溴铵(产率为48％，以所用实施例1的化合物计)。
HPLC纯度：99.8％。TLC：无可见的杂质。
实施例6：噻托溴铵
将31.5克(0.1毫摩尔)六氟磷酸甲基莨菪品铵(实施例1)及30.5克(0.10毫摩尔)2,2’-二噻吩基乙醇酸甲酯溶于400毫升丙酮中且在90克4A型沸石(Na12Al12Si12O48×nH2O)及0.2克(1毫摩尔)叔丁醇钾存在下于0℃下搅拌20至24小时。
过滤该反应混合物，使该滤液与8.7克LiBr(8.7克,0.10摩尔,溶于100毫升丙酮中)混合。
通过过滤分离结晶出的产物，用丙酮对其洗涤且然后干燥。
所得产率为41.4克(87.7％)，且转化率为90％。
实施例7：四苯基硼酸N-甲基莨菪品铵
将20克(80毫摩尔)甲基莨菪品溴铵溶于500毫升甲醇中。计量添加溶于150毫升甲醇中的27.38克(80毫摩尔)四苯基硼酸钠。于环境温度下搅拌该所得悬浮液10分钟并过滤。用50毫升甲醇洗涤经分离的晶体并干燥。
产率：39.1克(91.73％产率)；熔点：261℃。
实施例8：四苯基硼酸噻托铵
将0.245克(0.5毫摩尔)四苯基硼酸甲基莨菪品铵(实施例7)及0.154克(0.6毫摩尔)2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯溶于25毫升丙酮中并在1.0克4A型沸石(Na12Al12Si12O48×nH2O)及5毫克叔丁醇钾存在下于0℃下搅拌20至30小时。
根据HPLC于26小时后79％的2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯经反应转化为四苯基硼酸噻托铵。(未分离产率：43％)。
以实施例方式所提及的反应进行时实际上没有形成副产物。如果期望该反应为以起始物质的总反应的方式进行，则在第一处理步骤中所分离的N-甲基莨菪品溴铵可因此返回实施例1的反应中，从而在制备方法范围内显著提高总产率。

Claims (13)

1.一种制备式1的噻托铵盐的方法
其中
X-可表示带单个负电荷的阴离子，
其特征在于在一个步骤中在合适的溶剂中使式2化合物与式3化合物反应以形成式4化合物
在式2中
Y-可表示不同于X-的带单个负电荷的亲脂阴离子，优选地选自六氟磷酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根及己糖酸根的阴离子，特别优选为六氟磷酸根或四苯基硼酸根
在式3中
R表示选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基、2-烯丙氧基、-S-甲基、-S-乙基及-S-苯基，
式4中基团Y-可具有如上所给出的含义，且在不分离式4化合物情况下，通过与盐cat+X-反应而使式4化合物转化为式1化合物，其中cat+表示选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+及具有四价N的有机阳离子(例如N,N-二烷基咪唑、四烷基铵)的阳离子，且X-可具有如上所给出的含义。
2.如权利要求1所述的方法，其中
X-可表示带有单个负电荷的阴离子，选自氯离子、溴离子、碘离子、甲烷磺酸根、对甲苯磺酸根及三氟甲烷磺酸根，优选为氯离子、溴离子或甲烷磺酸根，优选为溴离子。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中该反应是用式3化合物进行，其中
R可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基及2-烯丙氧基的基团。
4.如权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其中该反应是用式2的化合物来进行，其中
Y-可为带有单个负电荷的阴离子，选自六氟磷酸根、四氟硼酸根、四苯基硼
酸根及己糖酸根。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于由式4化合物得到式1化合物的最终反应是借助于盐catX来进行，其中cat+选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、具有四价N的有机阳离子(例如N,N-二烷基咪唑、四烷基铵)且其中X-可具有上述所给出的含义。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于式2与式3的化合物的反应是通过添加催化剂来活化。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于该催化剂选自沸石、醇化物、脂肪酶及叔胺。
8.式2化合物
其中
Y-表示带单个负电荷的亲脂阴离子，优选地选自六氟磷酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根及己糖酸根的阴离子。
9.如权利要求8所述的式2化合物作为起始化合物在制备式1化合物中的用途。
10.一种制备式1化合物的方法，其特征在于使用如权利要求8的式2化合物作为起始化合物以制备式1化合物。
11.式4化合物
其中
Y-表示带有单个负电荷的亲脂阴离子，优选地选自六氟磷酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根及己糖酸根的阴离子。
12.如权利要求11所述的式4化合物作为起始化合物在制备式1化合物中的用途。
13.一种制备式1化合物的方法，其特征在于使用如权利要求11的式4化合物作为起始化合物以制备式1的化合物。
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