KR20080032634A - 티오트로퓸 염을 제조하기 위한 신규 방법 - Google Patents

티오트로퓸 염을 제조하기 위한 신규 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 티오트로퓸 염을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008014111695-PCT00016
상기식에서,
X는 특허청구범위 및 명세서에서 기재된 바와 같다.
티오트로퓸 염, 항콜린제, 스코핀, 트로페놀, 트로핀

Description

티오트로퓸 염을 제조하기 위한 신규 방법{Novel method for producing tiotropium salts}
본 발명은 화학식 1의 티오트로퓸 염을 제조하기 위한 신규 방법에 관한 것이다.
Figure 112008014111695-PCT00001
상기식에서, X-는 특허청구범위 및 명세서에 기재된 바와 같다.
항콜린제는 다수의 질환을 치료하기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 특히, 예를 들어, 천식 또는 COPD(만성 폐쇄 폐 질환)의 치료가 언급될 수 있다. 스코핀, 트로페놀 또는 트로핀 기본 구조를 갖는 항콜린제는 예를 들어, 당해 질환 치료를 위해 WO 02/03289에 의해 제안되었다. 또한, 티오트로퓸 브로마이드는 특히 고도로 강력한 항콜린제로서 선행 기술 분야에서 보고되었다. 티오트로퓸 브로마이드는 예를 들어, EP 418 716A1에 공지되어 있다.
상기 언급된 선행 기술 분야에 기재된 스코핀 에스테르의 합성 방법 뿐만 아니라, 스코핀의 에스테르를 제조하는 방법이 특히 WO 03/057694에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물이 선행 기술 분야 보다 개선된 방식으로 보다 용이하게 합성될 수 있도록 하는, 개선된 산업적 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 적합한 용매중에서 적합한 염기를 첨가하면서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 1단계로 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성하고, 분리 없이, 화학식 4의 화합물을 염 cat+X-[여기서, cat+는 Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, 4급 N을 갖는 유기 양이온(예를 들어, N,N-디알킬이미다졸륨, 테트라알킬암모늄)로부터 선택되는 양이온이고 X-는 하기 정의된 바와 같다]과 반응시켜 화학식 1의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 티오트로퓸 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008014111695-PCT00002
Figure 112008014111695-PCT00003
Figure 112008014111695-PCT00004
Figure 112008014111695-PCT00005
상기식에서,
X-는 단일 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세 테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트 및 트리플루오로에탄설포네이트로부터 선택되는 음이온일 수 있고,
Y-는 단일 음전하를 갖는 친지성 음이온, 바람직하게는 헥사플루오로포스페이트, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트 및 사카리네이트로부터 선택되는 음이온이고, 특히 바람직하게는 헥사플루오로포스페이트 또는 테트라페닐보레이트이고,
R은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소프로페닐옥시, 부톡시, O-N-숙신이미드, O-N-프탈이미드, 페닐옥시, 니트로페닐옥시, 플루오로페닐옥시, 펜타플루오로페닐옥시, 비닐옥시, 2-알릴옥시, -S-메틸, -S-에틸 및 -S-페닐로부터 선택되는 그룹이다.
바람직하게, 본 발명은 X-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택되는 단일 음전하를 갖는 음이온이고, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트이고, 특히, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 메탄설포네이트이고, 특히, 바람직하게는 브로마이드인 화학식 1의 티오트로퓸 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 방법은 R이 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소프로페닐옥시, 부톡시, O-N-숙신이미드, O-N-프탈이미드, 페닐옥시, 니트로페닐옥시, 플루오로페닐옥시, 펜타플루오로페닐옥시, 비닐옥시 및 2-알릴옥시로부터 선택되는 그룹인 화학식 3의 화합물과 함께 반응이 수행됨을 특징으로 한다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 방법은 R이 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소프로페닐옥시, 부톡시, O-N-숙신이미드, O-N-플탈이미드, 비닐옥시 및 2-알릴옥시로부터 선택되는 그룹이고, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시로부터 선택되는 그룹이고, 특히 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시인 화학식 3의 화합물과 함께 반응이 수행됨을 특징으로 한다.
특히, 바람직한 본 발명에 따른 방법은 Y_가 헥사플루오로포스페이트, 테트라플루오로보레이트 및 테트라페닐보레이트로부터 선택되는 단일 음전하를 갖는 음이온이고, 바람직하게는 헥사플루오로포스페이트인 화학식 2의 화합물과 함께 반응이 수행됨을 특징으로 한다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 방법은 화학식 1의 화합물을 수득하기 위한 화학식 4의 화합물의 최종 반응이 염 catX[여기서, cat+는 Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, 4급 N을 갖는 유기 양이온(예를 들어, N,N-디알킬이미다졸륨, 테트라알킬암모늄)으로부터 선택되고 X-는 상기 정의된 바와 같다]의 도움으로 수행됨을 특징으로 한다.
기타 그룹의 일부인 것들을 포함하는 용어 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹을 언급한다. 이의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸을 포함한다. 달리 특정되지 않는 경우, 상기 사용되는 용어 프로필 및 부틸은 이의 모 든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들어, 용어 프로필은 2개의 이성체 그룹인 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고 용어 부틸은 n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함한다.
용어 알콕시 또는 알킬옥시 그룹은 산소 원자에 의해 연결된 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 언급한다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시를 포함한다. 달리 특정되지 않는 경우, 상기된 용어는 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다.
용어 페닐-메틸 및 페닐-NO2는 메틸 또는 NO2에 의해 치환된 페닐 환을 언급한다. 모든 가능한 이성체(오르토, 메타 또는 파라)가 포함되고 파라- 또는 메타-치환이 특히 중요하다.
용어 사이클로알킬 그룹은 탄소 원자 수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 언급하고, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
이 경우에, 본 발명에 따른 용어 친지성 음이온은 이의 나트륨 또는 칼륨 염이 메탄올 또는 아세톤과 같은 극성 유기 용매중에서 >1중량%의 용해도를 갖는 종류의 음이온을 언급한다.
본 발명에 따른 방법은 특히, 이것이 화학식 2의 출발 화합물 및 화학식 4의 중간체의 용해도에 의해 비교적 비극성 용매중에서 수행될 수 있음을 특징으로 한다. 이것은 반응이 매우 온건한 조건하에서 수행될 수 있도록 하여, 약한 티오트로퓸 염과 함께 고도의 극성 비양성자성 용매중에서 수행되는 반응과 비교하여 부 반응이 적고 결과적으로 수율을 보다 증가시킨다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응은 바람직하게, 비양성자성 유기 용매, 바람직하게는 약한 극성 유기 용매중에서 수행된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 특히 바람직한 용매는 아세톤, 피리딘, 아세토니트릴 및 메틸에틸케톤이고, 이중에서, 아세톤, 아세토니트릴 및 피리딘이 바람직하게 사용된다. 특히, 바람직하게, 당해 반응은 아세톤 및 아세토니트릴로부터 선택되는 용매중에서 수행되고 특히, 본 발명에 따라 아세톤을 사용하는 것이 바람직하다.
임의로, 촉매의 첨가에 의해 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응을 활성화시키는 것이 유리할 수 있다. 특히, 제올라이트, 리파제, 3급 아민(예를 들어, N,N-디알킬아미노-피리딘, 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 및 디이소프로필에틸아민), 및 이들의 알콕사이드로부터 선택되는 촉매의 사용으로 본 발명에 따른 온건한 활성화가 가능하고 제올라이트 및 특히 제올라이트와 칼륨-3급-부톡사이드의 사용이 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 특히 바람직한 제올라이트는 나트륨 또는 칼륨 함유 알루미노실리케이트로 이루어진 천연 염기성 분자체로부터 선택되고, 바람직하게는 실험식Na12[(AlO2)12(SiO2)12]xH2O의 분자체이고, 4A(공극 크기가 4옴스트롱임을 나타냄)형 분자체의 사용이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
화학식 4의 화합물을 수득하기 위한 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응은 촉매 유형에 따라 승온에서 수행될 수 있다. 바람직하게 당해 반응은 30℃의 온도, 특히 바람직하게는 0 내지 30℃의 범위에서 수행된다.
화학식 3의 화합물은 선행 기술 분야에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조문헌으로서 인용되는 WO 03/057694에 기재되어 있다.
화학식 2의 화합물은 본 발명에 따른 방법에서 특히 중요하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 2의 화합물에 관한 것이다.
화학식 2
Figure 112008014111695-PCT00006
상기식에서,
Y_는 단일 음전하를 갖는 친지성 음이온이고, 바람직하게는, 헥사플루오로포스페이트, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트 및 사카리네이트로부터 선택되는 음이온이고, 특히 바람직하게는 헥사플루오로포스페이트 또는 테트라페닐보레이트이다.
하기의 방법을 사용하여 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있다.
바람직하게, 화학식 5의 스코핀 염을 적합한 용매, 바람직하게는, 극성 용매, 특히 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올로부터 선택되는 용매중에 용해시킨다.
Figure 112008014111695-PCT00007
상기식에서,
Z-는 Y-와 는 다른 단일 음전하를 갖는 음이온이다.
본 발명에 따라 물 및 메탄올이 용매로서 바람직하고 물은 본 발명에 따라 매우 중요하다.
특히, 화학식 2의 화합물을 제조하기 위해 바람직한 출발 화합물은 Z-가 단일 음전하를 갖는 음이온이고, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택되는 음이온인 화학식 5의 화합물이다.
또한, 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물로서 바람직한 것은 Z-가 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로부터 선택되는 단일 음전하를 갖는 음이온이고, 바람직하게는 브로마이드인 화학식 5의 화합물이다.
이어서 수득된 용액은 염 cat'Y와 혼합한다. 여기서, Y는 상기 언급된 음이온중 하나이고 cat'는 양성자(H+), 알칼리 또는 알칼린 토금속 양이온, 암모늄으로 부터 선택되는 양이온이고, 바람직하게는 양성자 또는 알칼리 금속 양이온이고, 특히 바람직하게는, Li+, Na+, 및 K+이온이다. 바람직하게, 본 발명에 따라, 1몰, 바람직하게, 1몰 내지 1.5몰, 임의로 2 내지 5몰의 염 cat'Y가 사용되는 화학식 5의 화합물의 몰당 사용된다. 보다 소량의 염 cat'Y를 사용할 수 있지만 이것이 화학식 5의 화합물의 단지 부분적 반응을 유도할 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 수득한 용액은 반응이 종결할때까지 교반한다. 당해 작업은 주위온도(약 23℃) 또는 임의로 또한 25 내지 50℃ 범위의 약간의 승온에서 수행될 수 있다. 첨가가 종료된 후 또한 어느 정도로 첨가하는 동안 화학식 2의 화합물을 용액으로부터 결정화한다. 수득된 생성물을 경우에 따라 상기 언급된 용매중 하나로부터 재결정화하여 정제할 수 있다. 수득된 결정은 진공 분리되고 건조된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물로서 화학식 2의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 화학식 2의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 화학식 5의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 화학식 5의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 화학식 2의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용됨을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물이 화학식 4의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용됨을 특징으로 하는, 화학 식 4의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5의 화합물이 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용됨을 특징으로 하는 화학식 2의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 5의 화합물이 화학식 4의 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물로서 사용됨을 특징으로 하는 화학식 4의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
화학식 4의 화합물은 본 발명에 따른 방법에 특히 중요하다. 따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물 자체에 관한 것이다.
화학식 4
Figure 112008014111695-PCT00008
상기식에서,
Y-는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물로서 화학식 4의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물로서 사용됨을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
화학식 4의 화합물은 이전에 기재된 바와 같이, 중간체로서 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 범위내에서 수득된다. 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법의 범위내에서, 본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 4의 화합물은 분리될 필요가 없다.
하기의 실시예는 예를 통해, 수행되는 몇몇 합성 방법을 설명하기 위해 제공된 것이다. 이들은 예를 통해 기재된 가능한 방법으로서만 해석되어야만 하고 본 발명은 이의 내용으로 제한되지 않는다.
실시예 1: N-메틸스코피늄 헥사플루오로포스페이트
Figure 112008014111695-PCT00009
N-메틸스코피늄 브로마이드를 물에 용해시키고 동몰 또는 몰 초과의 수용성 헥사플루오로포스페이트(나트륨 또는 칼륨 염)과 배합한다. (수성 헥사플루오로포스폰산은 또한 침전을 유발한다). N-메틸스코피늄 헥사플루오로포스페이트는 백색 수불용성 생성물로서 침전되고/결정화되고 이것은 분리되고 임의로 메탄올로 세척하고 이어서 건조 컵보드에서 약 40℃에서 건조시킨다.
M.p.: 265-267℃(탈색과 함께 융해)
H-NMR: 아세토니트릴중-d3 σ(ppm): 1.9(dd, 2H), 2.55(dd, 2H), 2.9 (s,3H), 3.29 (s,3H), 3.95(dd, 4H), 3.85 (s, 1H).
실시예 2: 티오트로퓸 브로마이드
1.6g(5mmol)의 메틸스코피늄 헥사플루오로포스페이트(실시예 1) 및 2.0g(7.8mmol)의 메틸 디티에닐글리콜레이트를 50ml의 아세톤중에서 50 내지 70시간동안 10g의 분자체 4A의 존재하에 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 10ml의 아세톤중에서 0.3g의 LiBr 용액과 배합한다. 결정화되는 여전히 미반응된 N-메틸스코피늄 브로마이드를 여과에 의해 분리한다. 또 다른 0.6g의 LiBr(아세톤중에 용해시킴)의 첨가 후, 티오트로퓸 브로마이드를 분리 수율 30%(사용되는 실시예 1의 화합물을 기준으로)로 침전시킨다.
실시예 3: 티오트로퓸 헥사플루오로포스페이트
티오트로퓸 헥사플루오로포스페이트는 실시예 2에 따른 반응의 범위내에서 분리되지 않지만 추가로 직접 반응시켜 티오트로퓸 브로마이드를 수득한다. 티오트로퓸 헥사플루오로포스페이트의 특징을 분석할 목적으로, 당해 화합물을 특별히 제조하고 분리한다. 하기의 특성 분석 데이터를 수득한다.
M.p.: 223-236℃(탈색과 함께 융해)
H-NMR: 아세톤-d6중에서: σ(ppm): 2.08 (dd, 2H) , 2.23( dd, 2H), 3.32 (s,3H), 3.50 (s,3H), 3.62(s,2H), 4.28(m, 2H), 5.39(m, 1H) ,6.25 (s), 7.02(m,2H), 7.027.22(m,2H), 7.46(m,2H), P-NMR: 아세톤 -d6중에서 : s(ppm): -143.04, heptet, J =4.37.
실시예 4: 티오트로퓸 브로마이드
31.5g(100mmol)의 메틸스코피늄 헥사플루오로포스페이트(실시예 1) 및 25.4g(100mmol)의 메틸 디티에닐글리콜레이트를 400ml의 아세톤중에서 24시간동안 40g의 분말 분자체 4A(Fluka) 및 DMPA(4,4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 환류시킨다. (분자체는 3시간 후 동량으로 대체하였다). 반응 혼합물을 여과하고 200ml의 아세톤으로 세척하고 여과물을 110ml의 아세톤중의 9.6g의 LiBr(110mmol)의 용액과 단계적으로 배합한다. 결정화된 여전히 미반응된 N-메틸스코피늄 브로라이드를 여과 분리한다(분별 침전). 결정 분획을 여과하고 건조시킨다. 분획 조성은 박층 크로마토그래피로 측정한다. 분리 수율 16.6g(35%)(사용된 실시예 1에 따른 화합물을 기준으로)으로 티오트로퓸 브로마이드를 수득한다. 순도 HPLC > 99%. TLC에 따른 순도: 어떠한 검출가능한 오염물이 없음.
실시예 5: 티오트로퓸 브로마이드
1.6g(5mmol)의 메틸스코피늄 헥사플루오로포스페이트(실시예 1) 및 1.25g(5mmol)의 메틸 디티에닐글리콜레이트는 50ml의 아세톤중에서 4시간동안 2g의 분말 분자체 4A(Fluka) 및 6mg의 칼륨-3급-부톡사이드의 존재하에 0℃에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 20ml의 아세톤으로 세척하고 여과물을 11ml의 아세톤중에서 0.7g의 LiBr(13mmol) 용액과 단계적으로 배합한다. 결정화되는 미반응된 물질을 여과로 분리한다(분별 침전). 결정 분획을 여과하고 건조시킨다. 분획 조 성은 박층 크로마토그래피로 측정한다. 티오트로퓸 브로마이드 분획을 흡입 여과하고 아세톤으로 세척하고 물로부터 재결정화하고 아세톤으로 세척하고 건조시킨다. 1.2g(사용되는 실시예 1에 따른 화합물을 기준으로 하여 48% 수율). 티오트로퓸 브로마이드를 당해 방식으로 분리하였다.
순도 HPLC: 99.8%, TLC: 어떠한 가시적인 오염물이 없음
실시예 6: 티오트로퓸 브로마이드
31.5g(0.1몰) 의 메틸스코피늄 헥사플루오로포스페이트(실시예 1) 및 30.5g(0.10몰)의 2,2'-메틸 디티에닐글리콜레이트를 400ml의 아세톤중에 용해시키고 0℃에서 20 내지 24시간동안 90g의 4A형 제올라이트(Na12Al12Si12O48 x n H2O) 및 0.2g(1mmol)의 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 8.7g의 LiBr(100ml의 아세톤중에서 8.7g의 0.10몰)의 용액과 배합한다. 결정화하는 생성물을 여과 분리하고 아세톤으로 세척하고 이어서 건조시킨다.
41.4g(87.7%) 수율을 수득하고 전환 수준은 90%이다.
실시예 7: N-메틸스코피늄 테트라페닐보레이트
20g(80mmol)의 메틸스코피늄 브로라이드를 500ml의 메탄올중에 용해시킨다. 메탄올 150ml중에 용해시킨 27.38(80mmol)의 나트륨 테트라페닐보레이트를 계량하여 첨가한다. 수득된 현탁액을 10분동안 실온에서 교반시키고 여과한다. 분리된 결정을 50ml의 메탄올로 세척하고 건조시킨다.
수율: 39.1g(91.73% 수율); M.p: 261℃
실시예 8: 티오트로퓸 테트라페닐보레이트
0.245g(0.5mmol)의 메틸스코피늄 테트라페닐보레이트(실시예 7) 및 0.154g(0.6 mmol)의 2,2-메틸 디티에닐글리콜레이트를 25ml의 아세톤중에 용해시키고 1.0g의 4A형 제올라이트(Na12Al12Si12O48 x n H2O) 및 5mg의 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 교반시킨다. HPLC에 따라, 반응된 79%의 2,2-메틸 디티에닐글리콜레이트를 26시간 후 티오트로퓸 테트라페닐보레이트로 전환시킨다(비분리 수율: 43%).
실시예를 통해 언급된 반응들은 실질적으로 부산물의 형성 없이 일어난다. 반응이 출발 물질의 전체 반응 없이 일어나는 것이 바람직하다면, 후처리 제1 단계에서 분리된 N-메틸스코피늄 브로마이드는 실시예 1에 다른 반응으로 재활용됨에 따라서 생산 방법의 범위내에서 총 수율을 상당히 증가시킨다.

Claims (13)

  1. 적합한 용매중에서 적합한 염기를 첨가하면서 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 1단계로 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하고, 분리 없이, 화학식 4의 화합물을 염 cat+X-[여기서, cat+는 Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ 및 4급 N을 갖는 유기 양이온(예를 들어, N,N-디알킬이미다졸륨, 테트라알킬암모늄)로부터 선택되는 양이온이고 X-는 하기 정의된 바와 같다]과 반응시켜 화학식 1의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 티오트로퓸 염을 제조하는 방법.
    화학식 1
    Figure 112008014111695-PCT00010
    화학식 2
    Figure 112008014111695-PCT00011
    화학식 3
    Figure 112008014111695-PCT00012
    화학식 4
    Figure 112008014111695-PCT00013
    상기식에서,
    X-는 단일 음전하를 갖는 음이온이고,
    Y-는 X-와는 상이한 단일 음전하를 갖는 친지성 음이온, 바람직하게는 헥사플루오로포스페이트, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트 및 사카리네이트로부터 선택되는 음이온이고, 특히 바람직하게는 헥사플루오로포스페이트 또는 테트라페닐보레이트이고,
    R은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소프로페닐옥시, 부톡시, O-N-숙신이미드, O-N-프탈이미드, 페닐옥시, 니트로페닐옥시, 플루오로페닐옥시, 펜타플루오로페닐옥시, 비닐옥시, 2-알릴옥시, -S-메틸, -S-에틸 및 -S-페닐로부터 선택되는 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, X-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택되는 단일 음전하를 갖는 음이온이고, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 또는 메탄설포네이트이고, 특히, 바람직하게는 브로마이드인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소프로페닐옥시, 부톡시, O-N-숙신이미드, O-N-프탈이미드, 페닐옥시, 니트로페닐옥시, 플루오로페닐옥시, 펜타플루오로페닐옥시, 비닐옥시 및 2-알릴옥시로부터 선택되는 그룹인 화학식 3의 화합물과의 반응이 수행되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y_가 헥사플루오로포스페이트, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트 및 사카리네이트로부터 선택되는 단일 음전하를 갖는 음이온인 화학식 2의 화합물과의 반응이 수행되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물을 수득하기 위한 화학식 4의 화합물의 최종 반응이 염 catX[여기서, cat+는 Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, 4급 N을 갖는 유기 양이온(예를 들어, N,N-디알킬이미다졸륨, 테트라알킬암모늄)으로부터 선택되고 X-는 상기 정의된 바와 같다]의 도움으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응이 촉매의 첨가에 의해 활성화됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 촉매가 제올라이트, 알콕사이드, 리파제 및 3급 아민으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 화학식 2의 화합물.
    화학식 2
    Figure 112008014111695-PCT00014
    상기식에서,
    Y_는 단일 음전하를 갖는 친지성 음이온이고, 바람직하게는, 헥사플루오로포스페이트, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트 및 사카리네이트로부터 선택되는 음이온이다.
  9. 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 제8항에 따른 화학식 2의 화합물의 용도.
  10. 제8항에 따른 화학식 2의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용됨을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
  11. 화학식 4의 화합물.
    화학식 4
    Figure 112008014111695-PCT00015
    상기식에서,
    Y_는 단일 음전하를 갖는 친지성 음이온이고, 바람직하게는, 헥사플루오로포스페이트, 테트라플루오로보레이트, 테트라페닐보레이트 및 사카리네이트로부터 선택되는 음이온이다.
  12. 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 제11항에 따른 화학식 4의 화합물의 용도.
  13. 제11항에 따른 화학식 2의 화합물이 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 사용됨을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
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