MX2008001093A

MX2008001093A - Nuevo procedimiento para preparar sales de tiotropio.

Info

Publication number: MX2008001093A
Application number: MX2008001093A
Authority: MX
Inventors: Waldemar Pfrengle; Joerg Brandenburg
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2006-07-24
Publication date: 2008-03-11
Also published as: TW201418252A; TWI443097B; AU2006274012A1; BRPI0614062A2; NO20076681L; UA94914C2; BRPI0614062B1; DE102005035112A1; EA014271B1; AR057690A1; US20100210844A1; CN101309920A; US20070027320A1; IL188989A; BRPI0614062B8; CN104356129A; TWI486345B; TWI486346B; JP5210861B2; ECSP088138A

Abstract

La invencion se refiere a un nuevo procedimiento para preparar sales de tiotropio de formula general (I) (ver formula I) en las cuales X- puede tener los significados que se mencionan en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva.

Description

NUEVO PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR SALES DE TIOTROPIO La invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar sales de íiotropio de fórmula general 1 en las cuales X " puede tener los significados que se mencionan en las reivindicaciones y en la memoria descripliva. Antecedentes de la invención Los aníicolinérgicos se pueden emplear de manera íerapéuíicamente conveniente en numerosas enfermedades. Se subrayarán aquí, por ejemplo, la terapia del asma, o de la EPOC (enfermedad pulmonar obstrucliva crónica). Para la terapia de eslas enfermedades se han propuesto, por ejemplo a íravés del documento WO 02/03289, aníicolinérgicos que íienen un esqueleto básico de escopina, de íropenol, o de íropina. Además, en el esíado de la técnica, el bromuro de íioíropio ha demostrado, en especial, ser un anlicolinérgico muy potente. El bromuro de tioíropio es conocido, por ejemplo, a partir del documenío EP 418 716 A1. Además de los procedimientos de síntesis para la preparación de esteres de escopina publicados en el esíado de la técnica antes mencionado, en el documento WO03/057694 se publica en particular un procedimiento para preparar esteres de escopina.

La presente invención tiene por misión poner a disposición un procedimiento técnico de síntesis mejorado, que permiía un acceso sin éíico más fácil a los compuestos de fórmula general 1, de una manera mejorada con respecto al esíado de la técnica. Descripción deíallada de la ¡nvención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar sales de tiotropio de fórmula en las cuales X- puede significar un anión con carga negaíiva sencilla, con preferencia un anión seleccionado del grupo compueslo por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluensulfonaío y trifluorometan-sulfonaío, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesío de Fórmula 2 en el cual Y- puede significar un anión lipófilo con carga negaiiva sencilla, con preferencia un anión seleccionado del grupo compuesío por hexafluorofosfaío, tetrafluoro-borato, letrafenilboraío y sacarinato, de manera especialmente preferida hexafluorofosfaío o lelrafenilboralo, en un solo paso, con un compuesto de fórmula 3 en el cual R significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metoxi, eíoxi, propoxi, isopropoxi, isopropeniloxi, buíoxi, O-N-succinimida, O-N-flalimida, feniloxi, niírofeniloxi, fluorofeniloxi, peníafluorofeniloxi, viniloxi, 2-aliloxi, -S-meíilo, -S-eíilo y -S-fenilo, en un disolvente adecuado, y con adición de una base adecuada, para proporcionar un compuesío de fórmula 4 pudiendo tener el grupo Y los significados antes indicados, y se íransforma el compuesío de fórmula 4, sin ser aislado, por reacción con una sal Kal+X", en donde Kaí+ représenla un catión seleccionado del grupo compuesto por Li+, Na+, K\ Mg2+, Ca2+, cationes orgánicos con N cuaternario (por ejemplo N,N-dialquilimidazolio, leíra-alquilamonio) y X" puede tener los significados antes mencionados, en el compueslo de fórmula La presente invención se refiere, preferentemente, a un procedimiento para preparar sales de tiolropio de fórmula 1, en las cuales X puede significar un anión con carga negaíiva sencilla seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, meíansulfonalo, p-toluensulfonalo y Irifluorometansulfonato, con preferencia cloruro, bromuro, yoduro, metansulfonato o trifluoromelansulfonalo, y de manera especialmente preferida cloruro, bromuro o meíansulfonaío, de manera muy especialmente preferida bromuro. Un procedimiento de acuerdo con la invención, especialmente preferido, eslá caracterizado porque la reacción tiene lugar con un compuesto de fórmula 3, en el cual R significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isopropeniloxi, butoxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, feniloxi, nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, penlafluorofeniloxi, viniloxi y 2-alilox¡. Un procedimiento de acuerdo con la invención especialmente preferido esíá caracterizado porque la reacción íiene lugar con un compueslo de fórmula 3, en el cual R significa un radical seleccionado del grupo compueslo por metoxi, eloxi, propoxi, isopropoxi, isopropeniloxi, buloxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, viniloxi y 2-aliloxi, con preferencia seleccionado de metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi, de manera especialmente preferida metoxi o etoxi. Un procedimiento de acuerdo con la invención, especialmente preferido, está caracterizado porque la reacción tiene lugar con un compuesto de fórmula 2, en el cual Y significa un anión con carga negativa sencilla, seleccionado del grupo compuesto por hexafluorofosfaío, íeírafluoroboralo y íeírafenilboraío, con preferencia hexafluorofosfaío. Un procedimiento de acuerdo con la invención, especialmente preferido, esíá caracterizado porque la posíerior reacción del compuesío de fórmula 4 para proporcionar el compuesto de fórmula ? liene lugar con ayuda de una sal KatX, en la cual Kat+ está seleccionado del grupo compuesto por Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, cationes orgánicos con N cuaternario (por ejemplo N,N-dialquilimidazolio, teíra-alquilamonio), y en la cual X puede tener los significados antes indicados. Se denomina grupos alquilo y grupos alquilo que son componentes de oíros radicales, a los grupos alquilo ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono. Se mencionarán como ejemplos: melilo, etilo, propilo, butilo. Si no se indica otra cosa, las denominaciones propilo y butilo antes mencionadas comprenden todas las formas isómeras posibles. Por ejemplo, la denominación propilo comprende los dos radicales isómeros n-propilo e isopropilo, y la denominación butilo comprende n-butilo, isobutilo, s-butilo y t-butilo. Se denomina grupos alcoxi o alquiloxi, a los grupos alquilo ramificados y sin ramificar, con 1 a 4 átomos de carbono, que esíán enlazados a íravés de un átomo de oxígeno. Se mencionarán como ejemplos: metoxi, eíoxi, propoxi, bu oxi. Si no se indica oíra cosa, las denominaciones antes mencionadas comprenden íodas las formas isómeras posibles. Las denominaciones fenil-meíilo y fenil-N02 represenían anillos de fenilo que eslán susliiuidos con meíilo o con N02. En este caso eslán comprendidos iodos los isómeros posibles (orto, meía o para), teniendo una especial importancia la susíilución en para o en meía. Se denomina grupos cicloalquilo a los radicales cicloalquilo con 3 - 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobulilo, ciclopeníilo o ciciohexilo.

En este caso se entienden por aniones lipófilos, de acuerdo con la invención, aquellos aniones cuyas sales de sodio o de potasio presenían una solubilidad en disolveníes orgánicos polares lales como melanol o acetona, superior a 1% en peso. El procedimiento conforme a la invención se distingue en particular porque, gracias a la solubilidad de los compuestos de partida de fórmula 2 y de los intermedios de fórmula 4, puede llevarse a cabo en disolventes relalivamenle apolares. Esto permite una reacción en condiciones muy suaves, que en comparación con reacciones llevadas a cabo en disolventes apróticos muy polares, y en el caso de las sensibles sales de íioíropio, dan lugar a menos reacciones secundarias y, por consiguiente, a un rendimiento mayor. La reacción de los compuesíos de fórmula 2 con los compuesíos de fórmula 3 se lleva a cabo con preferencia en un disolvente orgánico aprólico, preferiblemeníe en un disolvente orgánico débilmente polar. De acuerdo con la ¡nvención, eníran en consideración como disolventes, de manera especialmente preferida, acelona, piridina, aceíoniírilo y meíileiilcelona, empleándose con preferencia acelona, acelonitrilo y piridina. De manera particularmente preferida, la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo compueslo por acelona y acetonitrilo, siendo especialmente preferido, de acuerdo con la invención, el empleo de acetona. Eventualmente puede ser conveniente aclivar la reacción del compueslo de fórmula 2 con el compueslo de fórmula 3 mediante la adición un catalizador.

De acuerdo con la invención, es posible una activación particularmente suave por medio de catalizadores que estén seleccionados del grupo compuesto por zeolitas, lipasas, aminas terciarias tales como por ejemplo N,N-dialquilamino-piridina, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y diisopropiletilamina, y alcóxidos tales como, por ejemplo, terbulóxido de poíasio, siendo especialmente preferido de acuerdo con la invención el empleo de zeolilas, y en especial de zeolilas y terbutóxido de potasio. Son zeolitas particularmente preferidas los tamices moleculares seleccionados del grupo de los tamices moleculares con carácter básico constiluidos por aluminosilicalos que coníienen sodio o poíasio, con preferencia lamices moleculares de fórmula empírica Na?2 [(AI02)?2(S¡O2)?2] x H2O, siendo especialmente preferido, de acuerdo con la invención, el empleo de tamices moleculares del lipo 4A (que significa un íamaño de poros de 4 Angstrom). La reacción de 2 con 3 para proporcionar el compuesto de fórmula 4 puede llevarse a cabo, dependiendo del tipo de catalizador, a temperalura elevada. La reacción liene lugar con preferencia a una temperatura de 30°C, de manera especialmente preferida en el intervalo de 0 a 30°C. Los compuestos de fórmula 3 pueden ser obtenidos por procedimientos conocidos en el estado de la técnica. A este respecto se remite, por ejemplo, al documento WO03/057694, cuyo contenido es incorporado en este punto en su íoíalidad por referencia. Los compuestos de fórmula 2 tienen una importancia fundameníal para el procedimiento de acuerdo con la invención. De acuerdo con eslo, oiro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 2 como tales, en los cuales Y puede significar un anión lipófilo con carga negaliva sencilla, con preferencia un anión seleccionado del grupo compueslo por hexafluorofosfalo, tetrafluoroborato, teírafenilboraío y sacarinalo, de manera especialmente preferida hexafluorofosfaío o íeírafenilboralo. Para preparar los compuesíos de fórmula 2 se puede proceder de la manera siguiente. Preferentemente, se disuelve para ello una sal de escopina de fórmula 5, en la cual Z significa un anión con carga negaíiva sencilla, disíinío de Y, en un disolvente adecuado, con preferencia en un disolvente polar, de manera especialmente preferida en un disolvente seleccionado del grupo compuesto por agua, melanol, elanol, propanol o ¡sopropanol. Se prefieren como disolventes, de acuerdo con la invención, agua y metanol, teniendo una importancia sobresaliente, de acuerdo con la invención, el agua. Como compuestos de partida para preparar el compueslo de fórmula 2 se emplean de manera especialmente preferida compuestos de fórmula 5, en los cuales Z significa un anión con carga negaliva sencilla, con preferencia un anión seleccionado del grupo compueslo por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, melansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrafo, fumaralo, íartralo, oxalalo, succinalo, benzoato y p-loluensulfonaío. Como compuestos de partida para preparar el compuesío de fórmula 2 se emplean preferiblemente, además, compuestos de fórmula 5, en los cuales Z significa un anión con carga negaliva sencilla, seleccionado del grupo compueslo por cloruro, bromuro, 4-toluensulfonato y metansulfonato, con preferencia bromuro. Se añade a la solución así obtenida una sal Kat'Y. En este caso Y representa uno de los aniones antes mencionados, mientras que Kat' representa un catión seleccionado preferentemente del grupo compuesto por protones (H+), cationes de metal alcalino o alcalinotérreo, y amonio, con preferencia protones o cationes de meíal alcalino, de manera especialmente preferida iones Li+, Na+ y K+- De acuerdo con la invención, por cada mol de compuesto de fórmula 5 que se emplee se utiliza con preferencia 1 mol de la sal Kat'Y, preferiblemeníe 1 - 1.5 moles, y evenlualmenie íambién 2-5 moles. Resulía evidente para el técnico que es posible el empleo de caníidades menores de sal Kat'Y, pero que ello sólo puede conducir a una conversión parcial del compuesto de fórmula 5. La solución obtenida se agita hasta que se ha completado la reacción. Aquí se puede trabajar a íemperaiura ambieníe (aproximadameníe 23°C) o eveníualmenle también a una temperalura ligeramente elevada, en el intervalo de 25-50°C. Una vez terminada la adición, y en parte ya durante la adición, los compuesíos de fórmula 2 crislalizan en el seno de la solución. En caso de que sea necesario, se pueden purificar los producios obtenidos, mediante recristalización en uno de los disolventes antes mencionados. Se aislan los cristales obtenidos, y se secan en vacío. Otro aspecto de la presente invención se refiere al empleo de compuestos de fórmula 2 como compuestos de partida para preparar compuestos de fórmula i. Otro aspecto de la presente invención se refiere al empleo de compuestos de fórmula 2 como compuestos de partida para preparar compuesíos de fórmula 4. Oíro aspecto de la presente invención se refiere al empleo de compuestos de fórmula 5 como compuesíos de partida para preparar compuestos de fórmula 2. Oiro aspecto de la presente invención se refiere al empleo de compuestos de fórmula 5 como compuestos de partida para preparar compuestos de fórmula 4.

Oíro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula 1, caracterizado porque se emplea un compueslo de fórmula 2 como compueslo de partida para preparar compuestos de fórmula 1. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula 4, caracterizado porque se emplea un compueslo de fórmula 2 como compueslo de partida para preparar compuestos de fórmula 4. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula 2, caracterizado porque se emplea un compuesto de fórmula 5 como compuesto de partida para preparar compuestos de fórmula 2. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula 4, caracterizado porque se emplea un compuesto de fórmula 5 como compuesío de partida para preparar compuestos de fórmula 4.

Los compueslos de fórmula 4 lienen una importancia fundamental para el procedimiento de acuerdo con la invención. De acuerdo con esto, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 4 como tales, en los cuales el grupo Y" puede tener los significados antes mencionados.

Oíro aspecto de la presente invención se refiere al empleo de compuestos de fórmula 4 como compuestos de partida para preparar compueslos de fórmula JL Oiro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula 1, caracterizado porque se emplea un compuesto de fórmula 4_ como compuesto de partida para preparar compuestos de fórmula . Los compuestos de fórmula 4 se obtienen como intermedios tal como se ha descrito antes en el marco del procedimiento conforme a la invención para preparar compuestos de fórmula JL En el marco del procedimiento de acuerdo con la ¡nvención para preparar compuestos de fórmula 1, en una forma de realización preferida de la ¡nvención no es preciso aislar el compuesto de fórmula 4. Los siguientes ejemplos sirven para ¡luslrar procedimientos de síntesis llevados a cabo de modo ilusiraíivo. Se han de entender exclusivamente como modos de proceder posible, presentado con fines ¡lustraíivos, sin que la invención quede limitada a su contenido. Eiemplo 1 : Hexafluorofosfato de N-metilescopinio Se disuelve en agua bromuro de N-metilescopinio, y se añade una cantidad equimolar o en exceso molar de un hexafluorofosfato soluble en agua (la sal sódica o potásica) (también el ácido hexafluorofosfórico acuoso conduce a la precipitación). El hexafluorofosfato de N-metilescopinio precipila / cristaliza como un producto blanco e insoluble en agua, se aisla, eventualmente se lava con metanol, y después se seca a unos 40°C en una estufa de secado. Punto de fusión (p.f.): 265-267°C (funde con cambio de color); H-NMR: en acetonilrilo-d3 s (ppm): 1.9 (dd, 2H), 2.55 (dd, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.95 (dd, 4H), 3.85 (s, 1 H). Eiemplo 2: Bromuro de tiotropio Se calientan a ebullición con reflujo 1.6 g (5 mmol) de hexafluorofosfato de metilescopinio (Ejemplo 1) y 2.0 g (7.8 mmol) de ésíer melílico de ácido dilienilglicólico, durante 50-70 horas, en 50 ml de aceíona y en presencia de 10 g de lamiz molecular 4A. Se filtra la mezcla de reacción, y se añade al filtrado una solución de 0.3 g de LiBr en 10 ml de acetona. El bromuro de N-melilescopinio sin reaccionar, que crislaliza, es separado por filíración. Tras añadir oíros 0.6 g de LiBr (disuellos en acelona) precipila el bromuro de tiotropio con un rendimiento de 30% en producto aislado (referido al compuesío del Ejemplo 1 empleado). Eiemplo 3: Hexafluorofosfato de tiotropio En el marco de la reacción del Ejemplo 2, no se aisla el hexafluorofosfalo de lioíropio, sino que se hace conlinuar reaccionando direclameníe para dar bromuro de lioíropio. Con el fin de caracterizar el hexafluorofosfato de tiolropio se preparó y se aisló específicamente. Se obíuvieron así los siguientes dalos caracterizantes: Punto de fusión (p.f.): 233-236°C (funde con cambio de color); H-NMR: en acetona-d6 : s(ppm): 2.08 (dd, 2H) , 2.23 (dd, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.39 (m, 1 H), 6.25 (s), 7.02 (m, 2H), 7.02-7.22 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), P-NMR: en aceíona-d6 : s(ppm): -143.04, heplelo, J =4.37. Eiemplo 4: Bromuro de tiotropio Se calienían a ebullición con reflujo durante 24 horas 31.5 g (100 mmol) de hexafluorofosfalo de melilescopinio (Ejemplo 1) y 25.4 g (100 mmol) de éster metílico de ácido ditienilglicólico, en 400 ml de acetona y en presencia de 40 g de tamiz molecular 4A, polvo (Fluka) y DMAP (4,4-dimetilaminopiridina) (el lamiz molecular se cambió por una canlidad igual al cabo de 3 horas). Se filira la mezcla de reacción, se lava después con 200 ml de acetona, y se añade progresivamente al filtrado una solución de 9.6 g de LiBr (110 mmol) en 110 ml de acetona. El bromuro de N-metilescopinio sin reaccionar, que cristaliza, es separado por filtración. (Precipiíación fraccionada). Se separaron por filtración las fracciones cristalinas, y se secaron. La composición de las fracciones se determinó mediante cromatografía en capa fina (CCF). De este modo se aislaron 16.6 g de bromuro de tioíropio (35% de rendimiento referido al compueslo del Ejemplo 1 empleado). Pureza HPLC> 99%. Pureza CCF: ninguna impureza deleclable. Eiemplo 5: Bromuro de tiotropio Se agilan a 0°C durante 4 horas 1.6 g (5 mmol) de hexafluorofosfato de melilescopinio (Ejemplo 1) y 1.25 g (5 mmol) de ésíer melílico de ácido dilienilglicólico, en 50 ml de acelona y en presencia de 2 g de lamiz molecular 4A, polvo (Fluka) y 6 mg de terbutóxido de potasio. Se filtra la mezcla de reacción, se lava después con 20 ml de acetona, y se añade progresivamente al filtrado una solución de 0.7 g de LiBr (13 mmol) en 11 ml de acetona. El bromuro de N-metilescopinio sin reaccionar, que cristaliza, es separado por filtración. (Precipitación fraccionada). Se separaron por filtración las fracciones cristalinas, y se secaron. La composición de las fracciones se determinó mediante cromatografía en capa fina (CCF). Se filtraron con succión las fracciones con bromuro de tioiropio, se lavaron con acetona, se recrislalizaron en agua, se lavaron nuevamente con acelona, y se secaron. De este modo se aislaron 1.2 g de bromuro de tiotropio (48% de rendimiento referido al compuesto del Ejemplo 1 empleado). Pureza HPLC: 99.8%, CCF: ninguna impureza deteclable Eiemplo 6: Bromuro de tiotropio Se disuelven 31.5 g (OJ mol) de hexafluorofosfato de metilescopinio (Ejemplo 1) y 30.5 g (OJO mol) de éster metílico de ácido 2,2,-ditienilglicólico en 400 ml de acelona, y se agilan a 0°C durante un período de 20-24 horas en presencia de 90 g de zeolita tipo 4A (Na?2 Al?2 Si120 8 x n H20) y 0.2 g (1 mmol) de terbutóxido de potasio. Se filtra la mezcla de reacción, y se añade al filtrado una solución de 8.7 g (OJO moles) de LiBr en 100 ml de acetona.

El produelo así cristalizado se separa por filtración, se lava con acetona, y después se seca. Se obtienen 41.4 g (rendimiento 87.7%), con un grado de conversión de 90%. Ejemplo 7: Tetrafenilborato de N-metilescopinio Se disuelven 20 g (80 mmol) de bromuro de metilescopinio en 500 ml de metanol. Se añaden dosificadamente 27.38 g (80 mmol) de íeirafenilborato sódico, disueltos en 150 ml de metanol. Se continúa agitando la suspensión resullanle durante 10 minutos a lemperaíura ambieníe, y se filtra. Se lavan con 50 ml de metanol los cristales separados, y se secan. Rendimiento: 39.1 g (rendimiento 91.73%). P.f.: 261 °C. Eiemplo 8: Tetrafenilborato de tiotropio Se disuelven 0.245 g (0.5 mmol) de telrafenilboraío de melilescopinio (Ejemplo 7) y 0.154 g (0.6 mmol) de ésler meíílico de ácido 2,2,-dilienilglicólico en 25 ml de acelona, y se agilan a 0°C durante un período de 20-30 horas en presencia de 1.0 g de zeolita tipo 4A (Na?2 Al-?2 S 2 048 x n H20) y 5 mg de terbutóxido de potasio. Según el análisis HPLC, al cabo de 26 horas el 79% del éster metílico de ácido 2,2-ditienilglicólico empleado se había transformado en íeírafenilboraío de tiotropio. (Rendimiento no aislado: 43%) Las reacciones mostradas a modo de ejemplo íranscurren práciicamenle sin formación de subproductos. Si eventualmeníe las reacciones íranscurriesen sin conversión completa de los materiales de partida, se puede devolver a la reacción del Ejemplo 1 el bromuro de N-meíilescopinio aislado en el primer paso de la elaboración, y elevar así de manera significaiiva el rendimiento global en el marco de un procedimiento de preparación.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para preparar sales de lioíropio de fórmula ? en las cuales X "puede significar un anión con carga negaliva sencilla, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de Fórmula 2 en el cual Y- puede significar un anión lipófilo con carga negativa sencilla, distinto de X, con preferencia un anión seleccionado del grupo compuesto por hexafluorofosfato, teírafluoroboralo, lelrafenilboraío y sacarinalo, . de manera especialmente preferida hexafluorofosfalo o lelrafenilborato. En un solo paso, con un compuesto de fórmula 3 en el cual R significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metoxi, etoxi, propoxi, ¡sopropoxi, isopropeniloxi, butoxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, feniloxi, nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi, 2-aliloxi, -S-metilo, -S-etilo y -S-fenilo, en un disolvente adecuado, y con adición de una base adecuada, para proporcionar un compuesto de fórmula 4 pudiendo tener el grupo Y- los significados antes indicados, y se transforma el compuesto de fórmula 4, sin aislarlo, mediante reacción con una sal Kat+X", represeníando Kal+ un calión seleccionado del grupo compueslo por Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ y caliones orgánicos con N cuaternario (por ejemplo N, N-dialquil-imidazolio, teíra-alquilamonio) y X puede tener los significados antes indicados, en el compuesto de fórmula V
2.- Procedimiento según la reivindicación 1 , en el cual X- puede significar un anión con carga negativa sencilla seleccionado del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, metansulfonato, p-toluensulfonato y trifluorometansulfonalo, prefereníemenle cloruro, bromuro o melansulfonalo, de manera especialmente preferida bromuro.
3.- Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el cual la reacción se lleva a cabo con un compuesto de fórmula 3, en el cual R puede ser un radical seleccionado del grupo compuesto por metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isopropeniloxi, butoxi, O-N-succinimida, O-N-ftalimida, feniloxi, nitrofeniloxi, fluorofeniloxi, pentafluorofeniloxi, viniloxi y 2-aliloxi.
4.- Procedimiento según la reivindicación 1 , 2 ó 3, en el cual la reacción se lleva a cabo con un compuesto de fórmula 2, en el cual Y puede ser un anión con carga negativa sencilla, seleccionado del grupo compuesto por hexafluorofosfato, tetrafluoroboralo, leírafenilboralo y sacarinato.
5.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la posterior reacción del compuesto de fórmula 4 para proporcionar el compuesto de fórmula 1 liene lugar con ayuda de una sal KalX, en la cual Kat+ está seleccionado del grupo compuesto por Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, cationes orgánicos con N cuaternario (por ejemplo N, N-dialquilimidazolio, telra-alquilamonio), y en la cual X- puede tener los significados antes indicados.
6.- Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción del compuesío de fórmula 2 con el compuesto de fórmula 3 es activada mediante la adición de un catalizador.
7.- Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el caializador eslá seleccionado del grupo compuesío por zeolilas, alcóxidos, lipasas, y aminas terciarias.
8.- Compuestos de fórmula 2 en los cuales Y- puede significar un anión lipófilo con carga negativa sencilla, con preferencia un anión seleccionado del grupo compuesto por hexafluorofosfato, íelrafluoro-boralo, lelrafenilboraío y sacarinato.
9.- Empleo de compuestos de fórmula 2 según la reivindicación 8 como compuestos de partida para preparar compuestos de fórmula 1..
10.- Procedimiento para preparar compuesíos de fórmula 1, caracterizado porque se emplea un compuesto de fórmula 2 según la reivindicación 8 como compuesto de partida para preparar compuesíos de fórmula .
11.- Compueslos de fórmula 4 en los cuales Y- puede significar un anión lipófilo con carga negaliva sencilla, preferiblemente un anión seleccionado del grupo compuesto por hexafluorofosfato, tetrafluoroborato, tetrafenilborato y sacarinato.
12.- Empleo de compuestos de fórmula 4 según la reivindicación 11 como compueslos de partida para preparar compuestos de fórmula 1.
13.- Procedimiento para preparar compuestos de fórmula 1, caracterizado porque se emplea un compuesto de fórmula 2 según la reivindicación 11 como compuesto de partida para preparar compuestos de fórmula V