FI81105B - Selektivt acyleringsfoerfarande foer framstaellning av fenoliska n-disubstituerade karbamatestrar av steroider. - Google Patents
Selektivt acyleringsfoerfarande foer framstaellning av fenoliska n-disubstituerade karbamatestrar av steroider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81105B FI81105B FI843964A FI843964A FI81105B FI 81105 B FI81105 B FI 81105B FI 843964 A FI843964 A FI 843964A FI 843964 A FI843964 A FI 843964A FI 81105 B FI81105 B FI 81105B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bis
- chloroethyl
- chloride
- estradiol
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Machines For Manufacturing Corrugated Board In Mechanical Paper-Making Processes (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
1 81105
Selektiivinen asylointimenetelmä steroidien fenolisten N-disubstituoitujen N-karbamaattiesterien valmistamiseksi Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää steroi-5 dien sisältämien fenolisten hydroksiryhmien asyloimiseksi selektiivisesti käyttämällä 4-(tert-amino)pyridiiniä tai sen reaktiivista kompleksia.
4-(tert-amino)pyridiinejä kuvataan esim. julkaisussa Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17 569-583 (1978). Tässä julkai-10 sussa käsitellään tällaisten pyridiinien äärimmäisen voimakasta katalyyttistä vaikutusta. Suuri katalyyttinen aktiivisuus voidaan hyödyntää jopa steerisesti estyneiden sekundaaristen tai tertiaaristen alkoholien ja steerisesti estyneiden alkoholisten OH-ryhmien asyloimiseksi tapauksissa, 15 joissa muut menettelyt ovat johtaneet epäonnistumiseen.
Tämän katalyytin kyvystä asyloida fenolisia hydroksiryhmiä mainitaan, että katalyytit lisäävät reaktionopeutta yhtä paljon kuin asyloitaessa alkoholeja ja asylointiaineille etikkahappoanhydridi ja dimetyylikarbamoyylikloridi esite-20 tään erityisesimerkkejä.
Esillä oleva keksintö koskee selektiivistä asylointi-menetelmää steroidien fenolisten N-disubstituoitujen kar-bamaattiesterien valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että asylointiaine, joka on substituoitu N-di-25 alkyylikarbamoyylikloridi; 4-(tert-amino)pyridiini tai sen kompleksi mahdollisesti polymeerin osana, ja steroidi, joka on estra-1,3,5 (10) trieeni-3,17p>-dioli (estradioli-17c*) , estra-1,3,5 (10) trieeni-3,17CC-dioli (estradioli-17tt) , estra- 1,3,5 (10) trieeni-3,16ot, 17/V-trioli (estrioli) , estra-30 1,3,5(10)trieeni-3,17/V-diol-16-oni (16-ketoestradioli) tai 17cC-etynyyliestra-l, 3,5 (10) trieeni-3,17/3-dioli (17<a-etynyyliestradioli) tai estrioli-16-asetaatti, saatetaan inertissä liuottimessa reagoimaan keskenään mahdollisesti happoakseptorin läsnä ollessa.
35 Keksintö koskee myös substituoidun N-dialkyylikarba- moyylikloridin ja 4-(tert-amino)-pyridiinin kompleksia, että se on 1-(N-dihalogeenialkyyliaminokarbonyyli)-4-(tert-amino) pyridiniumhalogenidi.
2 81105
Tekniikan tason perusteella oli yllättävää, että asy-lointiaineena käytettävä karbamoyylihalogenidi, mahdollistaa fenolisen hydroksiryhmän (fenolisten hydroksiryhmien) selektiivisen asyloinnin steroidissa, joka lisäksi on substituoitu 5 yhdellä tai useammalla alkoholisella hydroksiryhmällä. Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan lisäksi suuri saanto.
Keksinnön mukaisesti valmistettavia fenolisia karba-maattiestereitä voidaan käyttää eri tarkoituksiin, esim. lääkeaineina kuten syöpälääkkeinä, esimerkkinä estradioli-10 3-N-bis(2-kloorietyyli)karbamaatti, sekä välituotteina tällaisten käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, esimerkkinä estradioli-3-N-bis(2-kloorietyyli)karbamaatti-17-fosfaatti, tai niiden suolojen valmistamiseksi (ks. esim. US-patenttijulkaisu 3 299 104) .
15 Keksinnön mukaisesti käyttökelpoinen steroidiryhmä muodostuu substituoiduista estra-1,3,5(10)-trieeneistä.
On suositeltavaa, että näiden estra-1,3', 5 (10)-triee-nien substituenttina on vain yksi fenolinen hydroksiryhmä, joka on 3-asemassa, ja että alkoholinen hydroksiryhmä tai 20 alkoholiset hydroksiryhmät ovat 16- ja/tai 17-asemassa.
Jos kummassakin asemassa on hydroksiryhmiä, voi yksi niistä olla esterimuodossa.
Edullisia estrogeeneja ovat estradioli-17/% estrioli ja estrioli-16-asetaatti, erityisesti estradioli-17/.3.
25 Asylointiaineena käytetään substituoitua N-dialkyyli- karbamoyylikloridia, jossa alkyyliryhmät, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat edullisesti etyyli- tai propyyli-ryhmiä, jotka on substituoitu edullisesti halogeeniatomilla, esim. kloorilla tai bromilla, 2- tai 3-asemassa. Erityisen 30 edullinen on N-bis(2-kloorietyyli)karbamoyylikloridi.
Mikäli käytetään substituoimattomia N-dialkyylikarba-moyylihalogenideja kuten N-dietyylikarbamoyylikloridia, saannot pienenevät huomattavasti (ks. esimerkki 3).
Katalyyttinä käytettävässä 4-(tert-amino)pyridiinissä 35 on pyridiinirengas, joka valinnaisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla metyyli- ja/tai etyyliryhmällä 2-, 3-, 3 81105 5-, ja 6-asemassa, ja jossa on tertiaarinen aminoryhmä, esim. dimetyyliamiini-, dietyyliamiini-, pyrrolidinyyli-, piperi-dinyyli-, morfolinyyli-, 4-metyylipiperidinyyli- tai heksa-hydroatsepinyyliryhmä. Muita sopivia tertiaarisia aminoryh-5 miä on kuvattu esim. julkaisussa Hassner, A. et ai., Tetrahedron 34 (1978) 2069.
4-dimetyyliaminopyridiini ja 4-pyrrolidinyylipyridiini ovat suositeltavia. Substituoituja pyridiinejä voidaan valinnaisesti käyttää happoadditiosuolojensa muodossa, jolloin 10 suolat muutetaan reaktioseoksessa tavalliseen tapaan vapaan emäksen muotoon.
Substituoituja pyridiinejä käytetään olennaisesti katalyyttisinä määrinä, esim. määränä 0,02 - 0,2 moolia käytetyn steroidin moolia kohti, happoakseptorin läsnäollessa, mutta 15 niitä voidaan myös käyttää N-dialkyylikarbamoyylikloridin kanssa muodostuvien kompleksien muodossa joko sellaisinaan kuin ne muodostuvat liuoksessa tai eristetyssä muodossa.
Substituoidun N-dialkyylikarbamoyylikloridin ja 4-(tert-amino)-pyridiinien muodostamat kompleksit ovat uusia ja ne 20 ovat 1-(N-dihalogeenialkyyliaminokarbonyyli)-4-(tert-amino)-pyridiniumhalogenideja.
Suositeltavat kompleksit muodostuvat 1-(N-dihalogeenial-kyyliaminokarbonyyli)-4-(tert-amino)pyridiniumklorideista, joista halogeeniatomit ovat kloori tai bromi 2- ja/tai 3-25 asemassa. 1-(N-bis(2-kloorietyyli)-4-(tert-amino)pyridinium-kloridit ovat edullisia komplekseja.
Erityisen edullisia ovat 1-(N-bis(2-kloorietyyli)-amino-karbonyyli)-4-dimetyyliaminopyridiniumkloridi ja 1-(N-bis(2-kloor ie tyyli) aminokarbonyyli)-4-pyrrolidinyylipyridiniumklo-30 ridi.
Keksinnön mukaisesti on myös mahdollista käyttää 4-(tert-amino)pyridiinejä tai yllä kuvattuja komplekseja sidottuina polymeereihin, kuten esim. Delaney, E.J. et ai., J. Am. Chem. Soc. 104 (1982) 799, esittävät, tai muuttaa ne 35 siten, että ne polymerointimenettelyssä muodostavat osan polymeereistä, kuten Tomoi, M. et ai., Makromol, Chem. Rapid 4 81105
Commun,3 (1982) 537, esittävät. Näitä polymeerikantajalla varustettuja substituoituja pyridiinejä käytetään olennaisesti katalyyttisinä määrinä yhdistelmissä olevien substituoitu jen pyridiinien määrästä laskettuna. Niitä voidaan 5 myös käyttää karbamoyylihalogenidien kanssa muodostuvina komplekseina.
Happoakseptoreina voidaan käyttää ammattimiehen tuntemia yhdisteitä. Tertiaariset amiinit ovat suositeltavia ja erityisen suositeltavia ovat tertiaariset amiinit, jotka 10 ovat suunnilleen yhtä vahvoja tai vahvempia emäksiä kuin käytetyt 4-(tert-amino)pyridiinit, esim, sellaisia happo-akseptroreita kuin trietyyliamiini, di-isopropyylietyyli-amiini ja 1,8-bis(dimetyyliamiini)naftaleeni. Happoaksept-roreina voidaan myös käyttää itse 4-(tert-amino)pyridiinejä.
15 Kun 4-(tert-amino)pyridiinejä käytetään katalyyttisinä määrinä, happoakseptoreita käytetään vähintään määränä, joka on tarpeen reaktiossa syntyneen vapaan vetyhalogenidin sitomiseksi .
Käytetty liuotin voi olla tavanomaista, asylointireakti-20 oissa tunnettua tyyppiä tai voidaan käyttää tällaisten liuottimien seosta, joka on yhteensopiva reaktiossa. Tällaisten liot-timien esimerkkejä ovat hiilivedyt, halogenoidut hiilivedyt, eetterit, esterit, ketonit tai amidit.
Halogenoiduista ja halogenoimattomista hiilivedyistä 25 mainittakoon edustavien liuottimien esimerkkeinä seuraavat: kloroformi, metyleenikloridi, bentseeni, klooribentseeni ja tolueeni.
Eetterit, esterit, ketonit ja amidit ovat sopivasti alifaattisia. Tällaisten liuottimien edustavia esimerkkejä 30 ovat dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, etyyliasetaatti, asetoni, butanoni ja dimetyyliformamidi.
Kloroformi, metyleenikloridi, klooribentseeni ja tolueeni ovat eriyitsen suositeltavia liuottimia.
Lämpötila ei ole kriittinen, mutta se ei saa olla niin 35 korkea, että ilmenee ei-toivottuja sivuvaikutuksia, eikä niin matala, että reaktion hidastuminen vaarantaa kannattavuu- 5 81105 den. Suositeltava lämpötila-alue on huoneen lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen.
Reaktioseosten paine reaktion aikana ei ole erityisen kriittinen. Useimmiten on sopivaa toimia normaalipaineessa, 5 mutta joissakin tapauksissa on sopivaa ja toivottavaa käyttää ylipainetta. Haluttaessa voidaan myös käyttää alipainetta .
Reaktioaika voi vaihdella laajoissa rajoissa, mutta parhaan saannon ja taloudellisuuden saavuttamiseksi on reak-10 tion annettava jatkua loppuun saakka.
Tavallisesti käytetään suunnilleen moolisia määriä fenolissa steroideja ja karbamoyylihalogenidia tai l-(N-disubs-tituoitu aminokarbonyyli)-4-(tert-amino)pyridiniumhalogenidia. Tavallisesti on kuitenkin eduksi käyttää karbamoyylihaloge-15 nidin tai 1-(N-disubstituoitu aminokarbonyyli)-4-(tert-amino) pyridiniumhalogenidin lievää ylimäärää, mikä ei haittaa reaktiota.
Haluttua tuotetta sisältävä reaktioseos jatkokäsitel-lään ammattimiehen tuntemalla tavalla.
20 Tässä tekstissä käytetty nomenklatuuri vastaa IUPAC
Commission on the Nomenclature of Organic Chemistry 1957, 1965 ja 1971 sääntöjä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Alla olevissa esimerkeissä esitetyt NMR-arvot on saatu 25 deuteroituun kloroformiin tehdyillä liuoksilla 60 MHz:n laitteella (Perkin-Elmer R12). Piikeistä on käytetty seuraa-via lyhenteitä: s = singletti, d = dubletti, t = tripletti, m = multipletti.
Esimerkki 1 30 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 15 g (55 mmol) estra- dioli-17/1:ta, 6,27 g (62 mmol) trietyyliamiinia ja 1,25 g (10 mmol) 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä 150 ml:ssa kloroformia, lisättiin liuos, jossa oli 13,2 g (65 mmol) N-bis-(2-kloorietyyli)karbamoyylikloridia 50 mlsssa kloroformia.
35 Seosta sekoitettiin voimakkaasti kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Saatiin kirkas liuos. Liuos pestiin 50 ml:lla 6 81105 0,5-M HCl:ää ja sitten kahdella 100 ml:n annoksella vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Jäljelle jäänyt öljy eli estradioli-17/3:n 3-N-bis-5 (2-kloorietyyli)-karbamaatti kiteytettiin uudelleen 200 ml:sta metanolia. Kiteytetty tuote eristettiin suodattamalla, pestiin metanolin ja veden seoksella ja kuivattiin vakuumissa.
Saatiin 21,2 g (87,6 %) TLC:n mukaan puhdasta estradioli-17(7;n 3-N-bis (2-kloorietyyli) karbamaattia (estramustiini) , 10 joka sintrautui 65-70°C:ssa ja suli 124-125°C:ssa.
Mainittu reaktio toistettiin pitäen moolisuhteet ja reaktio-olosuhteet samoina ja käyttäen liuottimena mety-leenikloridia. Tulokset olivat suunnilleen samat kuin käytettäessä kloroformia.
15 Kun estradiolin ja 4-N,N-dimetyyliaminopyridiinin mooli- suhde muutettiin arvoksi 1:0,05 ja reaktioaika pidettiin kuudeksi tunniksi, lopputuotteen saanto ja laatu olivat samat kuin yllä mainitulla moolisuhteella.
Mainittu reaktio suoritettiin käyttäen liuottimena 20 tolueenia ja samaa moolisuhtetta kuin yllä, mutta reaktiolämpö-tila oli 85°C. Saatiin suunnilleen samat tulokset kuin kloro-formilla ja metyleeniklordilla.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvatun reaktion selektiivisyyden tutki-25 miseksi suoritettiin seuraava reaktio, jossa käytettiin N-bis-(2-kloorietyyli)-karbamoyylikloridin ylimäärää:
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 15 g (55 mmol) estra-dioli-176:ta, 12,54 g (124 mmol) trietyyliamiinia ja 3,0 g (24 mmol) 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä 200 ml:ssa kloro-30 formia, lisättiin liuos,jossa oli 26,4 g (130 mmol) N-bis(2-kloorietyyli)karbamoyylikloridia 100 ml:ssa kloroformia.
Seosta sekoitettiin voimakkaasti kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Saatiin kirkas liuos.
Liuos pestiin 150 ml:11a 0,5-m suolahappoa ja sitten 35 kahdella 150 ml :11a annoksella vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin : kuiviin.
7 81105 Jäljelle jäänyt öljy eli estradioli-17B:n 3-N-bis(2-kloorietyyli)karbamaatti kiteytettiin uudelleen 200 mlrsta metanolia. Kiteytetty tuote eristettiin suodattamalla, pestiin metan.olin ja veden seoksella ja kuvattiin vakuumissa.
5 Saatiin 22,5 g (92,8 %) TLC:n mutaan puhdasta estradioli- 17β:η 3-N-bis(2-kloorietyyli)karbamaattia, joka sintrautui 65-70°C:ssa ja suli 124-125°C:ssa.
Kun 4-N,N-dimetyyliaminoyridiini korvattiin 4-N,N-dietyyli-aminopyridiinillä ja vastaavasti 4-(1-pyrrolidinyyli)pyridii-10 nillä ja toimittiin muutoin kuten yllä esitetyissä esimerkeissä, saatiin suunnilleen samat tulokset.
Yllä kuvattu reaktio toistettiin käyttäen liuottimena tolueenia ja samaa moolisuhdetta kuin yllä, mutta reaktio-lämpötilaa 85°C. Saatiin suunnilleen samat tulokset kuin kloro-15 formilla.
Esimerkki 3
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 13,5 g (50 mmol) estradioli-178:ta, 5,55 g (55 mmol) trietyyliamiini ja 1,5 g (12 mmol) 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä 150 mlrssa klorofor-20 mia, lisättiin liuos, jossa oli 6,78 g (50 mmol) dietyyli-karbamoyylikloridia 50 ml:ssa kloroformia.
Seosta sekoitettiin voimakkaasti 12 tuntia huoneenlämpö-tialssa. Reagoimatta jäänyt estradioli-173 poistettiin suodattamalla ja jäljelle jäänyt kirkas liuos pestiin 100 ml:11a 25 0,5-m HCl:ää ja kahdella 100 ml:n annoksella vettä. Orgaani nen faasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Jäljelle jäänyt öljy eli estradioli-17B:n 3-N-dietyyli-karbamaatti kiteytettiin uudelleen 140 ml:sta metanolia.
30 Kiteytetty tuote eristettiin suodattamalla, pestiin metanolin ja veden seoksella ja kuivattiin vakuumissa.
Saatiin 6,0 g (32 %) TLC:n mukaan puhdasta estradioli-17β:η 3-N-d.ietyylikarbamaattia, sp. 198-200°C.
Esimerkki 4 35 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 15 g (55 mmol) estradioli-178:ta, 6,27 g (62 mmol) trietyyliamiinia ja 1,5 g (12 mmol) 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä 150 ml:ssa s 81105 kloroformia, lisättiin liuos, jossa oli 19,06 g (65 mmol) N-bis(2-bromietyyli)karbamoyylikloridia 50 ml:ssa kloroformia.
Seosta sekoitettiin voimakkaasti kolme tuntia huoneen 5 lämpötilassa. Saatiin kirkas liuos. Liuos pestiin 50 ml:11a 0,5-m HCl:ää ja sitten kahdella 100 ml:n annoksella vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
Jäljelle jäänyt öljy eli estradioli-17fl:n 3-N-bis(2-10 bromietyyli)-karbamaatti kiteytettiin uudelleen 200 ml:sta metanolia. Kiteytetty tuote eristettiin suodattamalla, pestiin metanolin ja veden seoksella ja kuivattiin vakuumissa.
Saatiin 24,7 g (85 %) TLC:n mukaan puhdasta estradioli-17β:η 3-N-bis(2-bromietyyli)karbamaattia, sp. 80°C.
15 Yllä kuvattu reaktio suoritettiin myös N-bis(2-kloori- propyyli)-karbamoyylikloridilla käyttäen samoja moolisuhteita ja samoja reaktio-olosuhteita.
Saatiin 21,1 g (82 %) TLC:n mukaan puhdasta estradioli-17β:η 3-N-bis(2-klooripropyyli)karbamaattia, sp. 114-116°C.
20 Yllä kuvattu reaktio suoritettiin myös N- (2-KLoorietyyli) - N-(3-klooripropyyli)karbamoyylikloridlla käyttäen samoja moolisuhteita ja reaktio-olosuhteita.
Saatiin 19,7 g (79 %) TLC:n mukaan puhdasta estradioli-17β:η 3-N-(2-kloorietyyli)-N-(3-klooripropyyli)karbamaattia, 25 sp. 79-87°C.
Esimerkki 5
Toimittiin kuten esimerkissä 1 käyttäen liuottimena kloroformia, mutta korvataan 4-N,N-dimetyyliaminopyridiini samalla moolimäärällä seuraavia: 4-N,N-dimetyyliamino-3-metyy-30 lipyridiini, 4-N,N-dimetyyliamino-3-etyylipyridiini, 4-N,N-dietyyliaminopyridiini, 4-(1-pyrrolidinyyli)-pyridiini, 4-(l-piperidinyyli)pyridiini, 4-(4-metyyli-l-piperidinyyli)-pyridiini ja vastaavasti 4-(1-morfolino)pyridiini.
Saatujen estradioli-17β:n 3-N-(2-kloorietyyli)karba-35 maattien saannot ja puhtaus olivat suunnilleen samat kuin 4-N,N-dimetyyliaminopyridiinillä saadut.
9 81105
Esimerkki 6
Toistettiin esimerkki 1 käyttäen liuottimena kloroformia ja korvattiin estradioli-178 samalla moolimäärällä seuraavia: estradioli-17a, estrioli, estrioli-16a -asetaatti, 16-ketoest-5 radioli ja vastaavasti 17 a -etynyyliestradioli. Saadut yhdisteet olivat TLC:n mukaan puhtaita ja niiden NMR-spektrit vastasivat alla mainittujen yhdisteiden rakenteita. estrioli-3-N-bis(2-kloorietyyli)karbamaatti (80 %, ei tarkkaa sulamispistettä) 10 estrioli-16a-asetaatti-3-N-bis(2-kloorietyyli)karbamaatti (75 %, sulamispiste 154-156°C) 16-ketoestradioli-3-N-bis(3-kloorietyyli)karbamaatti (70 %, sulamispiste 199-200°C) 17a-etynyyliestradioli-3-N-bis(2-kloorietyyli)karbamaatti 15 (72 %, sulamispiste 140-141°C).
Esimerkki 7
Esimerkki 1 toistettiin käyttäen luottimena kloroformia,mutta korvaten trietyyliamiini di-isopropyylietyyli-amiinilla ja vastaavasti 1,8-bis(dimetyyliamino)naftaleeni11a. 20 Estradioli-178:n 3-N-(2-kloorietyyli)karbamaattien saan not ja puhtaus olivat suunnilleen samat kuin trietyyliamii-nilla saadut.
Esimerkki 8
Aktiivinen, asyloivan kompleksin valmistuksen selventämi-25 seksi liuotettiin 2,04 g (10 mmol) N-bis(2-kloorietyyli)karba-moyylikloridia ja 1,22 g (10 mmol) 4-N,N-dimetyyliaminopyri-diiniä 20 mitään deuterokloroformia.
Saatu liuos analysoitiin NMRtllä
Muodostunut tuote (liuenneena) oli 1-(N-bis(2-kloorietyy-30 li)aminokarbonyyli)-4-dimetyyliaminopyridiniumkloridi, jonka rakenne todettiin NMRtllä.
Saatiin seuraavat NMR-arvot; kemiallinen siirtymä (piikki, vetyjen lukumäärä); liuotin CDClj 3,45 (s, 6H), 3,9 (s, 8H), 7,35 (d, 2H), 8,65 (d, 2Π).
35 Esimerkki 9
Aktiivisen asylointikompleksin eristämisen selventämiseksi liuotettiin 8,16 g (40 mmol) n-bis(2-kloorietyyli)kar- 10 81105 bamoyy]ikloridia ja 4,88 g (40 mmol) 4-N,Ν-dimetyyliaminopyri-diiniä 150 mlraan kloroformia.
Liuosta seisotettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyttä öljyä 5 käsiteltiin dietyy]ieetterillä ja asetonilla kiteiden muodostumiseen saakka. Kiteinen aines eristettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivatt iin vakuumissa.
Tuote oli l-(N-bis(2-kloorietyyli)aminokarbonyyli)-4-dimetyyliaminopyridiniumkloridi. Sulamispiste oli 162-165°C.
10 Rakenne todennettiin NMR:llä.
NMR-arvot olivat seuraavat: kemiallinen siirtymä (piikki, vetyjen lukumäärä) ; liuotin CDCl-j 3,45 (s, 6H) , 3,9 (s, 8H) , 7,35 (d, 2H), 8,65 (d, 2H).
Toimittiin kuten yllä olevassa esimerkissä, mutta N-bis 15 (2-kloorietyyli)karbamoyylikloridi korvattiin N,N-dietyyli-karbamoyylikloridilla. Eristetty tuote oli 1-(N,N-dietyyli-aminokarbonyyli)-4-dimetyyliaminopyridiniumkloridi, sp. 95-97°C.
Rakenne todettiin NMR:llä.
20 NMR-arvot olivat seuraavat: kemiallinen siirtymä (piikki, vetyjen lukumäärä); liuotin CDCl^ 1,26 (t, 6H), 3,42 (s, 6H), 3,45 (q 4H), 7,42 (d, 2H), 8,48 (d, 2H).
Esimerkki 10
Muodostuneiden kompleksien muodostusmisnopeuden ja pysy-25 vyyden tutkimiseksi sekoitettiin N-bis(2-kloorietyyli)karba-moyylikloridia ja deuterokloroformiliuoksia, joissa oli ekvi-moolisia määriä 4-N,N-dietyy1iaminopyridiiniä ja vastaavasti 4-pyrrolidinyylipyridiiniä ja seosten NMR-arvoja seurattiin 24-tuntisen jakson aikana.
30 Tutkimus osoitti, että kompleksit muodostuivat hyvin no peasti ja että niiden liuokset olivat pysyviä huoneenlämpö-tilassa.
NMR-arvot olivat seuraavat: kemiallinen siirtymä (piikki, vetyjen lukumäärä); liuotin CDCl^ 35 1-(N-bis(2-kloorietyyli)aminokarbonyyli)-4-dimetyyliamino- pyridiniumkloridi; n 81105 3,45 (s, 6H) , 3,9 (s, 811) , 7,35 (d, 2H) , 8,65 (d, 2H) 1-(N-bis(2-kloorietyyli)aminokarbonyyli)-4-dietyyliaminopyri-diniumkloridi: 1,35 (t, 6H), 3,5-4,1 (m, 12H signlettinä, 8H kohdassa 3,9), 5 7,25 (d, 2H) , 8,65 (d, 2H) 1-(N-bis(2-kloorietyyli)aminokarbonyyli)-4-(1-pyrrolidinyyH ) -pyridiniumkloridi: 2,0-2,4 (m, 4H keskus kohdassa 2,2), 3,4-4,0 (m, 12H signlettinä, 8H kohdassa 3,9), 7,15 (d, 2H), 8,6 (d, 2H).
10 Esimerkki 11
Seuraavien kokeiden tehtävänä oli osoittaa reaktion toteuttaminen kahdessa vaiheessa siten, että asetyloiva kompleksi eristettiin vaiheiden välissä: Liuotettiin 8,08 g 840 mmol) N-bis(2-kloorietyyli)-karbamoyylikloridia 150 ml:aan 15 kloroformia. Liuokseen lisättiin 4,88 g (40 mmol) 4-N,N-dime-tyyliamiinipyridiiniä ja liuosta seisotettiin 24 tuntia huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin sitten kuiviin.
Jäljelle jäänyttä öljyä käsiteltiin dietyylieetterillä ja asetonilla kiteiden muodostumiseen saakka.
20 Kiteinen aines eristettiin suodattamalla, pestiin eette rillä ja kuivattiin vakuumissa.
Liuotettiin 6,23 g (20 mmol) eristettyä yhdistettä 100 ml:aan kloroformia ja lisättiin 2,02 g (20 mmol) trietyy-liamiini ja 5,44 g estradioli-178:ta. Kun oli sekoitettu voi-25 makkaasti tunti saatiin kirkas liuos, josta estradioli-178:n 3-N-bis(2-kloorietyyli)karbamaatti voitiin eristää kuten esimerkissä 1.
Saanto ja puhtaus olivat vertailukelpoisia esimerkissä 1 saatuihin vastaaviin arvoihin.
30 Mainittu eristetyn kompleksin ja estradioli-178:n reaktio suoritettiin myös siten, että käytettiin pienempää määrää (5 mmol) trietyyliamiinia.
Saanto ja puhtaus olivat vertailukelpoisia esimerkissä 1 saatuihin vastaaviin arvoihin.
35 Esimerkki 12
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 23 ml fosforioksiklori-dia 50 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin liuos, jossa oli 22 g i2 81105 (50 mmol) estradioli-17B:n 3-N-bis(2-kloorietyyli)karbamaat-tia (valmistettu esim. kuten esimerkissä 1). Lisäys suoritettiin lämpötilassa -10°C. Reaktioseosta seisotettiin tunti 0°C:ssa ja sitten se hydrolysoitiin kaatamalla pyridiinin 5 ja jääveden seokseen. Sitten liuos lisättiin sekoittaen ja jäh-dyttäen suolahapon ja veden muodostamaan jäähdytettyyn seokseen. Tällä tavoin saatu sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa.
25 g kuivattua tuotetta (joka©li estradioli-17(3:n 3-N-10 bis(2-kloorietyyli)karbamaatti-17-fosfaatti) liuotettiin lämmittäen propan-2-olin, veden ja laimean suolahapon seokseen. Liuos jäähdytettiin ravistellen n. 10°C:seen. Estradioli-178:n 3-N-bis(2-kloorietyyli)karbamaatti-17-fosfaatin ja propan-2-olin muodostama puhdas molekyylikompleksi kiteytyi liuoksesta. 15 Kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin propan-2-olilla ja kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa.
20 g yllä mainittua propan-2-olikompleksia liuotettiin 200 ml:aan etanolia. Tämä liuos lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli 4,95 g natriummetylaattia liuotettuna 150 mlraan 20 etanolia. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin 200 ml:11a etanolia ja kuivattiin vakuumissa 35°C:ssa.
Saatu tuote oli estradioli-178:n 3-N-bis(2-kloorietyyli) karbamaatti-17-fosfaatin puhdas dinatriumsuola hydrattiin muodossa (TLC:n, NMR:n, Kar1-Fischer-titrauksen ja alkuaineana-25 lyyin perusteella).
li
Claims (13)
1. Selektiivinen asylointimenetelmä steroidien fe-nolisten N-disubstituoitujen karbamaattiesterien valmis- 5 tamiseksi, tunnettu siitä, että asylointiaine, joka on substituoitu N-dialkyylikarbamoyylikloridi; 4-(tert-amino)pyridiini tai sen kompleksi mahdollisesti polymeerin osana, ja steroidi, joka on estra-1,3,5(10)trieeni-3,176-dioli (estradioli-178), estra-1,3,5(10)trieeni-3,17a-dioli 10 (estradioli-17a), estra-1,3,5(10)trieeni-3,16a, 176-trioli (estratrioli,), estra-1,3,5(10)trieeni-3,176-diol-16-oni (16-ketoestradioli) tai 17a-etynyyliestra-l,3,5(10)triee-ni-3,178-dioli (17a-etynyyliestradioli) tai estrioli-16-asetaatti, saatetaan inertissä liuottimessa reagoimaan 15 keskenään mahdollisesti happoakseptorin läsnä ollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkyyliryhmät ovat toisistaan riippumatta etyyli- tai propyyliryhmiä, jotka on substituoitu halogeeniatomilla, edullisesti kloorilla tai bro- 20 millä, 2- tai 3-asemassa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karbamoyylikloridi on N-bis(2-kloorietyyli)karbamoyylikloridi.
4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai-25 nen menetelmä, tunnettu siitä, että 4-( tert-amino)- pyridiini on 4-dimetyyliaminopyridiini, 4-dietyyliaminopy-ridiini, 4-pyrrolidinyylipyridiini, 4-piperidinyylipyri-diini, 4-(4-metyyli-l-piperidinyyli)pyridiini, 4-morfoli-nyyli-pyridiini tai 4-heksahydroatsepinyylipyridiini.
5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että 4-(tert-amino)-pyridiiniä käytetään katalyyttisenä määränä, edullisesti 0,02-0,2 moolia fenolisen steroidin moolia kohti, ja happoakseptorin läsnä ollessa. '35
6. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai- ίο 81105 nen menetelmä, tunnettu siltä, että happoakseptori on tertiaarinen amiini, jota käytetään vähintään määränä, joka on tarpeen reaktiossa mahdollisesti syntyneen vapaan vetyhalogenidin sitomiseksi.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kompleksi on l-(N-dihalogeeni-alkyyliaminokarbonyyli )-4-( tert-amino) -pyridiniumhalogeni-di.
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että kompleksi on l-(N-bis(2-kloo-rietyyli )aminokarbonyyli ) -4-dimetyyliaminopyridiniumklori -di tai l-(N-bis(2-kloorietyyli)aminokarbonyyli)-4-pyr-rolidinyylipyridiniumkloridi.
9. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukai- 15 nen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään metyleenikloridia, kloroformia, klooribentseeniä tai tolueenia.
10. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karbamoyyli- 20 kloridi on N-bis(-2-kloorietyyli)karbamoyylikloridi ja steroidi on estradioli-178 estradioli-3-N-bis(2-kloori-etyyli)karbamaatin valmistamiseksi, joka mahdollisesti muutetaan fosfaatiksi tai suolaksi.
11. Substituoidun N-dialkyylikarbamoyylikloridin ja 25 4-(tert-amino)-pyridiinin kompleksi, tunnettu siitä, että se on l-(N-dihalogeenialkyyliaminokarbonyy-li)-4-(tert-amino)pyridiniumhalogenidi.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen kompleksi, tunnettu siitä, että se on l-(N-bis(2-kloorietyy- 30 li)aminokarbonyyli)-4-(tert-amino)pyridiniumkloridi.
13. Patenttivaatimusten 11 ja 12 mukainen kompleksi, tunnettu siitä, että se on l-(N-bis(2-kloori-etyyli )aminokarbonyyli)-4-dimetyyliaminopyridiniumkloridi ja l-(N-bis(2-kloorietyyli)aminokarbonyyli)-4-pyrrolidi- 35 nyylipyridiniumkloridi. is 81105
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8305596A SE8305596D0 (sv) | 1983-10-12 | 1983-10-12 | A selective acylation method |
| SE8305596 | 1983-10-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843964A0 FI843964A0 (fi) | 1984-10-09 |
| FI843964L FI843964L (fi) | 1985-04-13 |
| FI81105B true FI81105B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81105C FI81105C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=20352856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843964A FI81105C (fi) | 1983-10-12 | 1984-10-09 | Selektivt acyleringsfoerfarande foer framstaellning av fenoliska n-disubstituerade karbamatestrar av steroider. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4592869A (fi) |
| EP (1) | EP0138153B1 (fi) |
| JP (2) | JPS6097996A (fi) |
| AT (1) | ATE38840T1 (fi) |
| CA (1) | CA1244822A (fi) |
| DE (1) | DE3475308D1 (fi) |
| FI (1) | FI81105C (fi) |
| HU (1) | HU195231B (fi) |
| IE (1) | IE58786B1 (fi) |
| IL (1) | IL73110A (fi) |
| SE (1) | SE8305596D0 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
| JP2554005B2 (ja) * | 1993-02-18 | 1996-11-13 | 株式会社パーマケム・アジア | エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法 |
| JP2554006B2 (ja) * | 1993-03-12 | 1996-11-13 | 株式会社パーマケム・アジア | エストラジオールの選択的アシル化方法 |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| US9440899B2 (en) | 2014-12-15 | 2016-09-13 | Rohm And Haas Electronic Materials Llc | Purification method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1016959A (en) * | 1963-04-09 | 1966-01-12 | Leo Ab | Substituted steroid hormones |
| DE1958954C3 (de) * | 1969-11-24 | 1978-11-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Veresterung von Alkoholen |
| GB1528321A (en) * | 1975-07-07 | 1978-10-11 | Leo Ab | Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters |
| GB1565680A (en) * | 1976-12-31 | 1980-04-23 | Leo Ab | Method for the preparation of carboxylic acid esters |
-
1983
- 1983-10-12 SE SE8305596A patent/SE8305596D0/xx unknown
-
1984
- 1984-09-24 IE IE243284A patent/IE58786B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 IL IL73110A patent/IL73110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 US US06/655,950 patent/US4592869A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-03 EP EP84111804A patent/EP0138153B1/en not_active Expired
- 1984-10-03 AT AT84111804T patent/ATE38840T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 DE DE8484111804T patent/DE3475308D1/de not_active Expired
- 1984-10-09 CA CA000464993A patent/CA1244822A/en not_active Expired
- 1984-10-09 FI FI843964A patent/FI81105C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 HU HU843817A patent/HU195231B/hu unknown
- 1984-10-12 JP JP59214025A patent/JPS6097996A/ja active Granted
-
1993
- 1993-03-22 JP JP5062067A patent/JPH0720938B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1244822A (en) | 1988-11-15 |
| EP0138153A3 (en) | 1986-04-09 |
| HU195231B (en) | 1988-04-28 |
| IE58786B1 (en) | 1993-11-17 |
| ATE38840T1 (de) | 1988-12-15 |
| IL73110A (en) | 1988-02-29 |
| JPH0720938B2 (ja) | 1995-03-08 |
| JPH0680690A (ja) | 1994-03-22 |
| EP0138153A2 (en) | 1985-04-24 |
| FI843964L (fi) | 1985-04-13 |
| EP0138153B1 (en) | 1988-11-23 |
| FI81105C (fi) | 1990-09-10 |
| SE8305596D0 (sv) | 1983-10-12 |
| DE3475308D1 (en) | 1988-12-29 |
| JPS6097996A (ja) | 1985-05-31 |
| JPH0559920B2 (fi) | 1993-09-01 |
| US4592869A (en) | 1986-06-03 |
| IE842432L (en) | 1985-04-12 |
| FI843964A0 (fi) | 1984-10-09 |
| HUT37157A (en) | 1985-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2008001093A (es) | Nuevo procedimiento para preparar sales de tiotropio. | |
| Plater et al. | The CA. M lattice revisited. Gel formation from a linear bis-isocyanuric acid and 2-amino-4, 6-bis-(4-tert-butylphenylamino)-1, 3, 5-triazine | |
| FI81105B (fi) | Selektivt acyleringsfoerfarande foer framstaellning av fenoliska n-disubstituerade karbamatestrar av steroider. | |
| EP0556322B1 (en) | Aminosulfonyl urea acat inhibitors | |
| US4081461A (en) | Acylation process for the preparation of phenolic N-disubstituted carbamate esters, and ion pair solution for use in the process | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| ZA200404080B (en) | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof | |
| EP3199526A1 (en) | Intermediate for use in synthesizing paroxetine, preparation method for the intermediate, and uses thereof | |
| HU197720B (en) | Process for production of derivatives of 2-acyl-oxi-prophil-amin and medical preparatives containing them as active substance | |
| AU642754B2 (en) | Process for the preparation of 6-(substitutedaminopropionyl)-derivatives of forskoliln | |
| US6002002A (en) | Anti-ischaemic hydroxylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3332958A (en) | Bis-(amino alkoxy phenyl)sulfides, sulfoxides and sulfones | |
| HU229135B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
| WO1995016699A1 (fr) | Derive de steroide | |
| CN111943979B (zh) | 一种异环磷酰胺中间体及其制备方法和应用 | |
| US4091095A (en) | Phosphinyl compounds | |
| US3696104A (en) | 1-hydrocarbon-4-aryl-2,3-dioxo-5-(2-haloethyl) piperazines | |
| CN116496259A (zh) | 一种富马酸卢帕他定的制备方法 | |
| KR20010046869A (ko) | 피페라지닐에틸 트리아졸 화합물 및 그 제조방법 | |
| WO2006038047A1 (en) | Environment-friend process for the synthesis of quaternary ammonio-steroιds | |
| WO1998054162A1 (en) | PREPARATION OF ALKYL 4,5-DIHYDRO-η,5-DIOXO-2-ARYL-4-OXAZOLEBUTANOATES | |
| JPS5934177B2 (ja) | フエノ−ル性ｎ−ジ置換カルバメ−トエステル製造のためのアシル化方法に使用するためのイオン対溶液 | |
| JPH03178958A (ja) | ビスアルキルスルホノキシメチルエーテル類あるいはビスアリールスルホノキシメチルエーテル類の製造方法 | |
| MXPA99009046A (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| CS199656B2 (cs) | Způsob výroby ortho-substituovaných fenoxyalkylaminoderivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AB |
|
| MA | Patent expired |