HU195231B - Selective acylating process for production of n-disubstituated-carbamate-esthers of steroids - Google Patents
Selective acylating process for production of n-disubstituated-carbamate-esthers of steroids Download PDFInfo
- Publication number
- HU195231B HU195231B HU843817A HU381784A HU195231B HU 195231 B HU195231 B HU 195231B HU 843817 A HU843817 A HU 843817A HU 381784 A HU381784 A HU 381784A HU 195231 B HU195231 B HU 195231B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- estradiol
- pyridine
- bis
- estra
- chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Machines For Manufacturing Corrugated Board In Mechanical Paper-Making Processes (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására szteroidok hidroxilcsoportjának szelektív acilezésével 4- (tercier-amino)-piridí nek vagy reakcióképes komplexeik alkalmazásával.
A 4-(tercier-amino)-piridineket például az Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, 569-583 (1978) szakirodalmi helyen ismertetik. Ebben a közleményben a fenti piridinszármazékok rendkívül erős katalitikus hatásáról számolnak be. A nagy katalitikus aktivitás következtében a fenti piridinszármazékok alkalmazásával olyan térbelileg gátolt szekundervagy tercieT-alkoholok és szteroidok térbelileg gátolt alkoholos hidroxilcsoportjainak acifezésé is élvégqzhető, amelyre más eljárások nem, alkalmasak. Ami a katalizátornak a fenolos hidroxilcsoport acilezésére kifejtett hatását illeti, azt állítják, hogy a katalizátor a reakciósebességben hasonló mértékű növekedést idéz elő, mint az alkoholos hidroxilcsoportok esetén, és speciális példákat ismertetnek ecetsavanhidrid és dimetil-karbamoil-klorid acilezőszerekkel való acilezésre vonatkozóan.
A találmány szerint szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására a szelektív acilezést közömbös oldószeres közegben végezzük, karbamoil-halogenid acilezőszert és 4- (tercíer-amino) -piridint vagy ezek komplexét legalább két szabad hidroxilcsoportot — amelyek között legalább egy fenolos és legalább egy alkoholos hidroxilcsoport van — tartalmazó szteroiddal,előnyösen savakcep tor jelenlétében reagáltatunk. A szabadon maradó alkoholos hidroxilcsoportot (-csoportokat) adott esetben ismert eljárásokkal más észterekké alakítjuk.
A technika állásának ismeretében igen meglepő, hogy acilezőszerrel, amely a találmány szerint karbamoil-halogenid, egy vagy több alkoholos hidroxilcsoportot hordozó szteroid fenolos hidroxilcsoportja (i) szelektíven acilezhető (k).
A találmány tárgya ennek megfelelően szelektív acilezési eljárás szteroidok fenolos karbamát-észtereinek előállítására.
A találmány tárgya még fenti eljárás nagy hozammal való végrehajtása is.
A találmány szerint előállított fenolos karbamát-észterek különböző célokra, például gyógyszerekként, mint például tumorellenes szerekként alkalmazhatók, például az ösztradiol-3-N-bisz(2-klór-etil) -karbamát; pél· dául az ösztradiol-3-N-bisz(2-klór-etil)-karbamát-I7-foszfát vagy sóik (lásd a 3 299 104. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban).
A találmány szerinti eljárásban az egyes karbamoil-halogenidek és 4-(tercíer-amino) -piridinek új komplexeik formájában is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható szteroidok a helyettesített ösztra-1,3,5 (10)-triének.
Előnyösen ezek az ösztra-1,3,5 (10)-tri+ ének csak egy fenolos hidroxilcsoport helyettesítőt hordoznak, amely helyettesítő 3-helyzetű, az alkoholos hidroxilcsoport (ok) pedig 16- és/vagy 17-helyzetű(ek), és ha két alkoholos hidroxilcsoport van jelen, egyikük észter formájában lehet.
Ilyen szteroidok például a következő ösztrogének:
ösztra-1,3,5 (10)-trién-3,17p-diol (ösztradiol-17β), ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,17a-diol (ösztradiol-17a), ösztra-1,3,5(10) -trién-3,16α, 17β-(ΓΪο1 (ösztriol), ösztra-1,3,5 (10) -trién-3,16β, 17β-ίπο1 (16-epi-ösztriol), ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16α, 17a-triol (17-epi-ösztriol), ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diol-17-on, ösztra-1 ,3,5 (10) -trién-3,17 β-diol-16-on (16-keto-ösztradiol), 17a-etinil-ösztra-1,3,5 (10) -trién-3,17β-όΐο1 (17a-etinil-ösztradiol) és ösztriol-16-acetát,
Az említett ösztrogének közül különösen előnyösek az ösztradiol-^, az ösztriol, az ösztriol-16-acetát és a 17β-εΙιπϊ1-05ζίΓ30ϊο1, legelőnyösebb az 05ζίΓ30ίο1-17β.
Alkalmas acilezőszerek az N,N-di(l-5 szénatomos-al kil)-karbamoil-halogenidek, amelyekben az alkilcsoportok azonosak vagy különbözőek, és adott esetben egy halogénatommal helyettesítettek különösen az N,N-di(l,5 szénatomos alkil)-karbamoil-kloridok, amelyen belül előnyös, ha az azonos vagy különböző alkilcsoportok jelentése etilvagy propilcsoport, és előnyösen halogénatommal, például klór- vagy brómatommal 2vagy 3-helyzetben helyettesítettek. Különösen előnyös acilezőszer az N-bisz (2-klór-etil) -karbamoil-klorid.
Alkalmazhatók nem helyettesített N-di(l-5 szénatomos alkil)-karbamoil-halogenidek is, például N-dietil-karbamoil-klorid, de ebben az esetben a hozam lényegesen alacsonyabb (lásd a 3. példában).
A katalizátorként alkalmazott 4-(tercier -amino)-piridin N,N-di(l-4 szénatomos alkil) -amino-piridin, amely adott esetben a piridingyűrűn gey 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; vagy egy a 4-helyzetben egy 1-morfolino-csoporttal vagy egy 5-7 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben egy gyűrűszénatomon egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített heterogyűrűvel helyettesített piridin, amely lehet például dimetil-amino-, dietil-amino-, pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil, 4-metil-piperidinil- és hexahidro-azepinil-piridin.
Előnyösek a 4-dimetil-amino-piridin és a
4-pirrolidinil-piridin. A helyettesített piridinek adott esetben savaddiciós sóik formájában is alkalmazhatók, ebben az esetben ezeket a reakcióelegyben ismert eljárásokkal szabad bázissá alakítjuk.
-2195231
A helyettesített piridineket előnyösen katalitikus mennyiségben, például 0,02-0,2 mól/ /mól szteroid arányban alkalmazzuk savakceptor jelenlétében, de alkalmazhatjuk N-diszubsztituált-karbamoil-halogeniddel oldatban keletkezett komplexe formájában közvetlenül vagy az oldatból elkülönítetten is.
Az N-diszubsztituált-karbamoil-halogenidek és a 4-(tercier-amino)-piridinek között létrejött 1- (N-diszubsztituált-amino-karbonil) -4- (tercier-amino) -piridínium-halogenid komplexek újak.
Előnyös komplexek az 1- [N-di (halogén-alkil) -amino-karbonil] -4- (tercier-amino) -piridínium-kloridok, ahol a halogénatomok 2 és/vagy 3 helyzetű klór- és brómatomok lehetnek. A legelőnyösebb komplexek az 1-[N-bisz (2-klór-etTF) -amino-karbonil] -4- (tercier-amino) -piridinium-halogenidek.
Különösen előnyösek az 1-[N-bisz(2-klór-etil)-amino-karbonil] -4- (dimetil-amino) -piridínium-klorid és az l-[N-bisz(2-klór-etil)- a minő-karbonil] -4-pirrolidinil-piridínium-klorid.
Savakceptorként bármely, a szakemberek számára ismert savakceptor alkalmazható. Előnyösek a tercier aminok, különösen az alkalmazott 4- (tercier-amino) -piridinek báziserősségével közel azonos vagy annál erősebben bázikus tercier aminok, például a trietil-amin, a diizopropil-etil-amin és az 1,8-bisz(dimetil-amin)-naftalin. Maguk a 4-(tercier-amino)-piridinek is alkalmazhatók savakceptorként. A savakceptorokat, amennyiben a 4-(tercier-amino)-piridineket katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, legalább olyan mennyiségben használjuk, amely a reakció során keletkezett, szabad hidrogén-klorid megkötéséhez szükséges.
Oldószerként bármely, a reakciónak megfelelő, az acilezési reakciók során szokásosan alkalmazott oldószer vagy ezek elegye használható. Ilyen oldószerek lehetnek a szénhidrogének, a halogénezett szénhidrogének, éterek, észterek, ketonok és amidok.
A halogénezett és a nem halogénezett szénhidrogének közül megemlíthetjük példaként a kloroformot, a metilén-kloridot, a benzolt, a klór-benzolt és a toluolt.
Előnyösen alifás étereket, észtereket, ketonokat és amidokat alkalmazunk, például dioxánt, tetrahidrofuránt; dietil-étert, etil-acetátot, acetont, butanont és dimetil-formamidot.
Különösen előnyös oldószerek a kloroform, a metilén-klorid, a klór-benzol és a toluol.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, csak annyi megkötés van rá vonatkozóan, hogy ne legyen olyan magas, hogy nemkívánt mellékreakciókat okozzon, és ne legyen olyan alacsony, hogy a reakció gazdaságtalanul lassúvá váljon. Az előnyös hőmérséklettartomány szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közé esik.
Ugyancsak nem különösképpen kritikus a reakció során alkalmazott nyomás sem. Legtöbb esetben a légköri nyomás megfelelő. Egyes esetekben azonban kívánatos és előnyös lehet a légkörit meghaladó nyomás alkalmazása is. Kívánt esetben alkalmazható a légkörinél alacsonyabb nyomás is.
A reakcióidő széles körben változhat, de a legjobb hozam és a legnagyobb* gazdaságosság érdekében a reakció teljes lezajlásához elegendő ideig kell végezni a reagáltatást.
A fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó szteroidot és a karbamoil-halogenidet vagy az 1- (N-diszubsztituált-aminokarbonil) -4- (tercier-amino) -piridínum-halogenidet általában közelítőleg molárisán ekvivalens menynyiségben reagáltatjuk. A karbamoil-halogenid vagy az l-(N-diszubsztituált-amino-karbonil) -4- (tercier-amino) -piridínium-halogenid csekély feleslege azonban rendes körülmények között kedvező, a reakcióban nem hoz létre semmiféle kedvezőtlen hatást.
A kívánt terméket tartalmazó reakcióelegyet szokásos, szakember számára ismert, eljárásokkal dolgozzuk fel.
A leírásban használt nomenklatúra a 1UPAC Szerves Kémiai Nomenklatúra Bizottsága 1957., 1965. és 1971. évi előírásainak megfelelő.
A következő példák a találmány jobb megvilágítására szolgálnak, nem korlátozó jellegűek. A példákban megnevezett reagensek, és a kapott karbamátok azonban találmányunk szempontjából különös jelentőségűek.
A következő példákban megadott NMR adatokat deuterokloroformbán készült oldatból Perkin Elmer R12 készüléken 60 MHz-en mértük. A csúcsok számára vonatkozóan alkalmazott rövidítések jelentése a következő: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, m = multiplett.
1. Példa g (55 mmól) ösztradiol-17p, 6,27 g (62 mmól) trietil-amin és 1,25 g (10 mmól)
4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridin 150 ml kloroformban lévő szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 13,2 g (65 mmól) N-bisz(2-klór-etil) -karbamoil-klorid 50 ml kloroformban készült oldatát.
A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten erősen keverjük. Tiszta oldatot nyerünk. Az oldatot 50 ml 0,5 mól/l-es hidrogén-kloriddal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk.
A visszamaradó olajat, amely ösztradiol-17p-3-N-bisz(2-klór-etil)-karbamát, 200 ml metanolból átkristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, metanol-víz eleggyel kétszer mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
Ily módon 87,6%-os hozammal 21,2 g, vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztra3
-3195231 diói-17p-3N-bisz (2-klór-e til) -karbamátot nyerünk. A kapott termék 65-70°C-on, zsugorodik, olvadáspontja 124-125°C.
Azonos mólarányok mellett, azonos reakciókörülmények között fenti reakcióban oldószerként metilén-kloridot alkalmazunk. Az eredmények a kloroform alkalmazásakor kapotthoz hasonlóak.
Az ösztradiol: 4-(Ν,Ν-dimetil-amino) -piridin mólarányát l:0,05-re változtatva és a reakcióidőt 6 órára növelve azonos hozamot és azonos minőségű és olvadáspontú végterméket kapunk, mint az előzőekben alkalmazott mólarány esetén.
Azonos mólaránnyal, 85°C hőmérsékleten toluol oldószer alkalmazásával végezve a reagáltatást ugyancsak a kloroformos és a metilén-kloridos közegben végzett reagáltatásához hasonló eredményeket kapunk.
Ugyancsak a fentivel azonos terméket nyerünk, ha oldószerként klór-benzolt alkalmazunk:
2. Példa
Az 1. példában ismertetett reakció szelektivitásának vizsgálatára N-bisz(2-klór-etil) -karbamoil-klorid felesleg alkalmazásával a következő reakciót hajtjuk végre:
g (55 mmól) ösztradiol-17p, 12,54 g (124 mmól) trietil-amin és 3,0 g (24 mmól)
4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridin 200 ml kloroformban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 26,4 g (130 mmól) N-bisz(2-klór-etil)-karbamöil-klorid 100 ml kloroformban készült oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten erősen keverjük. Tiszta oldatot nyerünk.
Az oldatot 150 ml 0,5 mól/l-es hidrogén-klorid-oldatta 1 majd kétszer 150 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk.
A kapott olajat, amely ösztradiol-17β-3-N-bisz(2-klór-etil)-karbamát, 200 ml metanolból átkristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, metanol-víz eleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
Ily módon 92,8%-os hozammal 22,5 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztradiol- 17β-3-N-bisz (2-klór-etil) - karbamátot nyerünk. A kapott termék 65-70°C-on zsugorodik és 124-125°C-on olvad.
Az e példában leírt reakciókörülmények változatlanul hagyása mellett a 4-N,N-dimetil-amino-piridin helyett 4-N,N-dietil-amino-piridint, illetve 4- (1 -pirrolidinil)-piridint alkalmazunk. Az eredmények az előzőekben kapottakhoz hasonlóak.
Azonos mólarányok alkalmazásával, de 85°C-on, oldószerként toluolt használva hajtjuk végre a reakciót. Az eredmények a kloroformmal kapottakhoz hasonlóak.
3. Példa
13,5 g (50 mmól) οεζίΓβόίοΙ-Πβ, 5,55 g (55 mmól) trietil-amin és 1,5 g (12 mmól)
4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridin 150 ml kloro4 formban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 6,78 g (50 mmól) dietil-karbamoil-klorid 50 ml kloroformban készült oldatát.
Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át erősen keverjük. A reagálatlan ösztradiol-17β-ΐ kiszűrjük, a tiszta szűrletet 100 ml 0,5 mól/l-es hidrogén-klorid-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk.
A visszamaradó olajat, amely ösztradiol-^-3-N-dietil-karbamát, 140 ml metanolból átkristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, metanol-víz eleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
Ily módon 32 %-os hozammal 6,0 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztradiol-^-3-N-dietil-karbamátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 198-200°C.
4. Példa g (55 mmól) ösztradiol-^, 6,27 g (62 mmól) trietil-amin és 1,5 g (12 mmól)
4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridin 150 ml kloroformban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 19,06 g (65 mmól) N-bisz(2-bróm-etil) -karbamoil-klorid 50 ml kloroformban készült oldatát.
Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át erősen keverjük. Tiszta oldatot nyerünk. A kapott oldatot 50 ml 0,5 mól/l-es hidrogénklorid-oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk.
A visszamaradó olajat, amely ösztradiol-^-3-N-bisz(2-bróm-etil)-karbamát, 200 ml metanolból átkristályosítjuk. A kristályokat Szűrjük, metanol-víz eleggyel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
Ily módon 85%-os hozammal 24,7 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztradiol-17(3-3-N-bisz (2-bróm-etil)-karbamátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 80°C.
Azonos mólarányok és reakciókörülmények mellett a fenti reakciót N-bisz (2-klór-propil) karbamoil-klorid alkalmazásával hajtjuk végre.
Ily módon 82%-os hozammal 21,1 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztradiol- 17β-3-N-bisz (2-klór-propil) -karbamátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 114-116°C.
Azonos mólarányok és reakciókörülmények mellett a fenti reakciót N-(2-klór-etil)-N-(3- klór-propii) -karbamoil-klorid alkalmazásával hajtjuk végre.
Ily módon 79%-os hozammal 19,7 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ösztradiol17β-3-Ν- (2-klór-etil)-N-(3-klór-propil)-karb'a mátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 79-87°C.
5. Példa
Az 1. példa szerint járunk el, oldószerként kloroformot alkalmazunk, de a 4-(N,N-4195231
-dimetil-amino)-piridin helyett azonos mólarányú 4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-3-metil-piridint, 4- (Ν,Ν-dimetil-amino) -3-eti 1 -piridint,
4-{N,N-dietil-amino) -piridint, 4- (1-pirrolidinil)-piridint, 4-(1-piperidinil)-piridint, 4-(4-metil-1 -piperidinil)-piridint, 4-(l-hexahidroazepinil)-piridint, illetve 4- (1 -morfolino)-piridint alkalmazunk.
A hozamok és a kapott ösztradiol-17β-3-N-(2-klór-etil)-karbamát tisztasága és olvadáspontja az 1. példa szerint 4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridinnel kapotthoz hasonló.
6. Példa
Az 1. példa szerint járunk el, oldószerként kloroformot alkalmazunk, de az ösztradiol-17β helyett azonos mólarányú ösztradiol-17a-t, ösztriolt, ösztriol-16a-acetátot, 16-ketó-ösztradiolt, illetve 17a-etinil-ösztradiolt alkalmazunk. A kapott vegyületek vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal tisztának bizonyulnak, NMR szerkezetük alapján az alábbiakban megnevezett vegyületeknek megfelelőek. A kapott tiszta vegyületek hozamát és olvadáspontjukat is az alábbiakban adjuk meg:
ösztradiol-17a-3-N-bisz (2-klór-etil)-karba· mát; hozam 91%,, op. 104,5-106°C;
ösztriol-3-N-bisz (2-klór-etil)-kar barnát; hozam 80%, op. nem meghatározott;
ösztriol-16a-acetát-3-N-bisz (2-klór-etil) -karbamát; hozam 75%, op. 154-156°C;
16-keto-ösztradiol-3-N-bisz (2-klór-etil) -karbamát; hozam 70%, op. 199-20Ö°C;
17a-etinil-ösztradiol-3-N-bisz (2-klór-etil) -karbamát; hozam 72%, op. 140-141°C.
7. Példa
Az 1. példa' szerint járunk el, oldószerként kloroformot alkalmazunk, de trietil-amin helyett diizopropil-etil-amint, illetve 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint alkalmazunk.
A kapott ösztradiol-17-3-N-(2-klór-etil)-karbamát hozama és tisztasága a trietil-amin reagens alkalmazásával kapottnak megfelelő.
8. Példa
Az aktív acilező komplex előállítása
2,04 g (10 mmól) N-bisz(2-klór-etil)-karbamoil-kloridot és 1,22 g (10 mmól)
4-(N,N-dimetil-amino)-piridint oldunk 20 ml deuterokloroformban.
A kapott oldatot NMR eljárással vizsgáljuk.
A képződött termék — amely oldott formában van — az NMR vizsgálat bizonysága alapján l-(N-bisz)2-klór-etil)-amino-karbonil)-4-dimetil-amino-piridínium-klorid.
Az NMR adatok a következők:
Oldószer: CDC13
Kémiai eltolódás (csúcsszerkezet, hidrogénatomok száma):
3,45 (s,6H), 3,9 (s, 8H), 7,35 (d, 2H), 8,65 (d, 2H).
9. Példa
Az aktív acilező komplex elkülönítése
8,16 g (40 mmól) N-bisz(2-klór-etil)-karbamoil-kloridot és 4,88 g (40 mmól)
4-(Ν,Ν-dimetil-amino)-piridint 150 ml kloroformban oldunk.
Az oldatot 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat dietil-éter — aceton eleggyel kezeljük kristályosodásig. A kristályos anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
A kapott termék 1- (N-bisz(2-klór-etil) -amino-karbonil) -4-dimetil-amino-piridínium-klorid.
A termék olvadáspontja 162-165°C.
A termék szerkezetét NMR vizsgálattal igazoltuk.
Az NMR adatok a következők:
Oldószer: CDC13
Kémiai eltolóóás (csúcsszerkezet, hidrogénatomok száma):
3,45 (s, 6H), 3,9 (s, 8H), 7,35 (d, 2H),
8,65 (d, 2H).
Azonos reakciókörülmények mellett a fenti példában N-bisz (2-klór-etil) -karbamoil-klorid helyett Ν,Ν-dietil-karbamoil-kloridot használunk.
Az elkülönített termék, az 1-(N,N-dietil-amino-karbonil)-4- (dimetil-amino) -piridfnium-klorid, olvadáspontja 95-97°C.
A termék szerkezetét NMR vizsgálattal igazoltuk.
Az NMR adatok a következők:
Oldószer: CDC13
Kémiai eltolódás (csúcsszerkezet, hidrogénatomok száma):
1,26 (t, 6H), 3,42 (s, 6H), 3,45 (q, 4H),
7,42 (d, 2H), 8,48 (d, 2H).
10. Példa
A komplexek képződési sebességének és a nyert komplexek stabilizálásának vizsgálata
N-bisz (2-klór-etil)-karbamoil-klorid és ekvimoláris mennyiségű 4-(N,N-dietil-amino)-piridin, illetve 4-pirrolidinil-piridin deuterokloroformos oldatait elegyítjük és az elegyet 24 órán át NMR eljárással vizsgáljuk.
A vizsgálat azt mutatja, hogy a komplex igen gyorsan létrejön és szobahőmérsékleten oldatban stabil.
A következő NMR adatokat nyertük:
Oldószer: CDC13
Kémiai eltolódás (csúcsszerkezet, hidrogénatomok száma);
1- [N-bisz(2-klór-etil)-amino-karbonil] -4-dimetil-amino-piridínium-klorid;
3;45 (s, 6H), 3,9 (s, 8H), 7,35 (d, 2H), 8,65 (d, 2H);
1- [N-bisz(2-klór-etil) -amino-karbonilj-4-dietil-amino-piridínium-klorid;
1,35 (t,6H), 3,5-4,1 (m, 12H és s, 8H 3,9-nél), 7,25 (d, 2H), 8,65 (d, 2H);
-5195231
1- [N-bisz (2-klór-etil) -amino-karbonil] -4-(1-pirrolidinil)-piridínium-klorid;
2,0-2,4 (m, 4H, centruma 2,2), 3,4-4,0 (m, 12H és s, 8H 3,9-nél) 7,15 (d, 2H), 8,6 (d, 2H).
11. Példa
A reakció végrehajtása két lépésben, az acilező komplex izolálásával
8,08 g (40 mmól) N-bisz (2-klór-etil) -karbamoil-kloridot 150 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 4,88 g (40 mmól) 4-(Ν,Ν-dimetil-amino) -piridint és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk.
A kapott olajat dietil-éter-aceton eleggyel kezeljük kristályosodásig.
A kristályokat kiszűrjük, éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
A. fenti módon elkülönített vegyületből
6,23 g-ot (20 mmól) 100 ml kloroformban oldunk és 2,02 g (20 mmól) trietil-amint és 5,44 g ösztradiol-17βΊ adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át erősen keverjük, így tiszta oldatot nyerünk. Az oldatból az 1. példában bemutatott eljárással elkülönítjük az ösztradiol-17β-3-N-bisz (2-klór-etil) -karbamidot. A termék hozama és tisztasága az 1. példában kapotthoz hasonló.
A fenti reakciót az elkülönített komplex és az ösztradiol-176 között végrehajtjuk kis mennyiségű (5 mmól) trietil-amin alkalmazásával is.
A kapott termék hozama és tisztasága az 1. példában nyert termékének megfelelő.
12. Példa ml száraz piridinben oldott 23 ml foszfor-oxi-kloridhoz keverés közben hozzáadjuk 22 g (50 mmól), az 1. példa szerint előállított ösztradiol- 17β-3-Ν-Βί5ζ (2-klór-etil) -karbamát-oldatát. Az adagolást — 10°C hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet 0°C-on 1 órán át állni hagyjuk, majd piridin és jeges víz elegyére öntve hidrolizáljuk. Ezután az oldatot keverés és hűtés közben hűtött hidrogén-klorid — víz elegyhez adjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
g szárított terméket, azaz ösztradiol-17β-3-N-bisz (2-klór-etil)-karbamát-17-foszfátot melegítve feloldunk propán-2-ol, víz és hígított hidrogénklorid elegyében. Az oldatot keverés közben 10°C körüli hőmérsékletre hűtjük. Az oldatból az 08ζίΓ30ίο1-17β-3-Ν-bisz (2-klór-etil)-karbamát-17-foszfát és a propán-2-ol tiszta molekula-komplexe kikristályosodik. A kristályokat kiszűrjük, propán-2-ollal mossuk, majd 40°C-on vákuumban szárítjuk.
g fenti módon kapott propán-2-ol komplexet 200 ml etanolban oldunk. Ezt az oldatot lassan hozzáadjuk 150 ml etanolban oldott
4,95 g nátrium-metiláthoz. A kicsapódott terméket kiszűrjük, 200 ml etanollal mossuk, majd vákuumban 35°C-on szárítjuk.
A kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás és NMR vizsgálat, Kari Fischer titrálás és elemi analízis alapján a tiszta ösztradiol-17β-3Ν-bisz (2-klór-etil)-karbamát-17-fosz5 fát-dinátriumsó hidrát formában.
13. Példa
8,16 g (40 mmól) N-bisz (2-klór-etil)-karbamoil-kloridot és 9,76 g (80 mmól) 10 4-(dimetil-amino) -piridint 300 ml kloroformban oldunk.
A tiszta oldathoz 10,8 g (40 mmól) ősztradiol-17|3-t adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A tiszta oldatot kétszer 100 ml 0,5 mól/l-es hidrogén-kloriddal, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk.
A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet szárazra párolgó juk.
A visszamaradó olajat, amely ösztradiol- 17p-3-N-bisz(2-klór-etil)-karbamát 200 ml metanolból átkristályosítjuk. A kapott termék hozama, olvadáspontja és tisztasága az 1. példa termékére megadottakkal azonos.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás szteroidok N-diszubsztituált karbamát-észtereinek előállítására szteroidok30 fenolos hidroxilcsoportjának szelektív acilezésével, azzal jellemezve, hogy közömbös szerves oldószerben egy N,N-di(l-5 szénatomos alkil)-karbamoil-halogenid acilezőszert, amelyben az alkilcsoportok azonosak vagy35 különbözőek és adott esetben egy halogénatommal helyettesítettek, és egy N,N-di(I-4 szénatomos alkil)-amino-piridint, amely adott esetben a piridingyűrűn egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített; vagy egy a 440 -helyzetben egy 1-morfolino-csoporttal vagy egy 5-7 tagú, telített, egy nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben egy gyűrűszénatomon egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített heterogyűrűvel helyettesített45 piridint, vagy egy fenti acilezőszer és egy fenti piridinszármazék komplexét adott esetben savakceptor jelenlétében reagáltatjuk egy legalább két szabad hidroxilcsoporttal bíró szteroiddal, amely hidroxilcsoportok50 között legalább egy fenolos és legalább egy alkoholos hidroxilcsoport, és ahol a piridinszármazék, és az adott esetben alkalmazott savakceptor moláris mennyisége egyenlő vagy nagyobb, mint a karbamoil-halogenid55 moláris mennyisége, és kívánt esetben a szteroid kapott N-diszubsztituált-karbamátészterét foszfáttá vagy annak sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal60 jellemezve, hogy acilezőszerként N,N-dialkil-karbamoil-kloridot alkalmazunk, amelyben az alkilcsoportok azonosak vagy különbözőek, jelentésük etil- vagy propilcsoport és az alkilcsoportok egy halogénatommal, előnyösen 65 2- vagy 3-helyzetű klór- vagy brómatommal helyettesítettek.-6195231
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként N-bisz (2-klór-etil) -karbamoil-kloridot alkalmazunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy íenolcsoportot tartalmazó szteroidként az 1. igénypont szerint helyettesített ösztra-l,3,5(10)-triént alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy helyettesített ösztra-1,3,5(10) -triónként ösztra-1,3,5 (10) -trién-3,17β -diolt (ösztradiol-17p), ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17oc-dióit (ösztradiol-17a), ösztra-1,3,5(10)-tr ién-3,16α, 17β-ίΓΪο1-16-acetátot (ösztriol-16-acetát), ösztra -1,3,5( 10)-trién-3,16a- diói-17-ont, ösztra-1,3,5 (10) -trién-3,17β-diol-16-ont (16-keto-ösztradiol) vagy 17a-etinil-ösztra-1,3,5(10) -trién-3,17β-άΐοΐί (17α-etinil-ösztradiol), előnyösen ösztra diói-17β-ί, ösztriolt, ösztriol-16-acetátot vagy 17a-etinil-ösztradiolt, különösen előnyösen ösztradiol-17β-ί alkalmazunk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4-(tercieramino) -piridin ként 4-dimetil-amino-piridint,4-dietil-amino-piridint, 4-pirrolidinil-piridint, 4-piperidinil-piridint, 4- (4-metil-1 -piperidinil)-piridint, 4-morfolinil-piridint vagy 4-hexahidroazepinil-piridint, előnyösen 4-dimetil-ámi πο-piridint vagy 4-pirrolidinil-piridint alkalmazunk.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-(tercier12-amino)-piridint katalitikus mennyiségben, előnyösen a fenolos szteroid egy mólnyi menynyiségére számított 0,04-0,24 mól mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen savakceptor 5 jelenlétében.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savakceptorként tercier amint alkalmazunk legalább a reakció során felszabaduló szabad hidrogén1θ -kloridnak megfelelő mennyiségben.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplexként egy 1- [N-(diszubsztituált amino) -karbonil] -4- (tercier-amino)-piridínium-halogenidet — ahol az15 aminocsoport szubsztituensei és a tercier-amino-csoportok az 1. igénypontban megadottak — alkalmazunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplexként 1-[N-bisz (220 -klór - etil) - amino-karbonil] - 4 -(dimetil-amino) -piridínium-kloridot vagy 1- [N-bisz (2-klór-etil) -amino-karbonil] -4 - pir rol i dinil-piridínium-kloridot alkalmazunk.
- 11. Az 1-10. igénypontok szerinti eljárás, 2° azzal jellemezve, hogy oldószerként fnetilén-kloridot, kloroformot, klór-benzolt vagy toluolt alkalmazunk.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbamo3θ il-halogenidként N-bisz (2-klór-etil)-karbamoil-kloridot, szteroidként pedig ösztradiol-^alkalmazunk és a kapott ösztradiol-3-Ν-bisz(2-klór-etil)-karbamátot kívánt esetben foszfáttá, vagy annak sójává alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8305596A SE8305596D0 (sv) | 1983-10-12 | 1983-10-12 | A selective acylation method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37157A HUT37157A (en) | 1985-11-28 |
| HU195231B true HU195231B (en) | 1988-04-28 |
Family
ID=20352856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843817A HU195231B (en) | 1983-10-12 | 1984-10-11 | Selective acylating process for production of n-disubstituated-carbamate-esthers of steroids |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4592869A (hu) |
| EP (1) | EP0138153B1 (hu) |
| JP (2) | JPS6097996A (hu) |
| AT (1) | ATE38840T1 (hu) |
| CA (1) | CA1244822A (hu) |
| DE (1) | DE3475308D1 (hu) |
| FI (1) | FI81105C (hu) |
| HU (1) | HU195231B (hu) |
| IE (1) | IE58786B1 (hu) |
| IL (1) | IL73110A (hu) |
| SE (1) | SE8305596D0 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
| JP2554005B2 (ja) * | 1993-02-18 | 1996-11-13 | 株式会社パーマケム・アジア | エストラムスチンフォスフェート又はその塩類の精製方法 |
| JP2554006B2 (ja) * | 1993-03-12 | 1996-11-13 | 株式会社パーマケム・アジア | エストラジオールの選択的アシル化方法 |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| US9440899B2 (en) | 2014-12-15 | 2016-09-13 | Rohm And Haas Electronic Materials Llc | Purification method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1016959A (en) * | 1963-04-09 | 1966-01-12 | Leo Ab | Substituted steroid hormones |
| DE1958954C3 (de) * | 1969-11-24 | 1978-11-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Veresterung von Alkoholen |
| GB1528321A (en) * | 1975-07-07 | 1978-10-11 | Leo Ab | Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters |
| GB1565680A (en) * | 1976-12-31 | 1980-04-23 | Leo Ab | Method for the preparation of carboxylic acid esters |
-
1983
- 1983-10-12 SE SE8305596A patent/SE8305596D0/xx unknown
-
1984
- 1984-09-24 IE IE243284A patent/IE58786B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 IL IL73110A patent/IL73110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-28 US US06/655,950 patent/US4592869A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-03 AT AT84111804T patent/ATE38840T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-03 EP EP84111804A patent/EP0138153B1/en not_active Expired
- 1984-10-03 DE DE8484111804T patent/DE3475308D1/de not_active Expired
- 1984-10-09 CA CA000464993A patent/CA1244822A/en not_active Expired
- 1984-10-09 FI FI843964A patent/FI81105C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-11 HU HU843817A patent/HU195231B/hu unknown
- 1984-10-12 JP JP59214025A patent/JPS6097996A/ja active Granted
-
1993
- 1993-03-22 JP JP5062067A patent/JPH0720938B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE38840T1 (de) | 1988-12-15 |
| HUT37157A (en) | 1985-11-28 |
| EP0138153A2 (en) | 1985-04-24 |
| DE3475308D1 (en) | 1988-12-29 |
| FI81105B (fi) | 1990-05-31 |
| JPH0680690A (ja) | 1994-03-22 |
| JPS6097996A (ja) | 1985-05-31 |
| FI81105C (fi) | 1990-09-10 |
| US4592869A (en) | 1986-06-03 |
| FI843964L (fi) | 1985-04-13 |
| EP0138153A3 (en) | 1986-04-09 |
| JPH0720938B2 (ja) | 1995-03-08 |
| CA1244822A (en) | 1988-11-15 |
| IE842432L (en) | 1985-04-12 |
| SE8305596D0 (sv) | 1983-10-12 |
| JPH0559920B2 (hu) | 1993-09-01 |
| IL73110A (en) | 1988-02-29 |
| IE58786B1 (en) | 1993-11-17 |
| EP0138153B1 (en) | 1988-11-23 |
| FI843964A0 (fi) | 1984-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0589034B1 (en) | Method for making 3-alpha-hydroxy,3-beta-substituted-pregnanes | |
| AU2001253427B2 (en) | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group | |
| AU2001253427A1 (en) | A process for the preparation of 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituted sterols using intermediates with an unprotected 7.alpha.-hydroxy group | |
| HU195231B (en) | Selective acylating process for production of n-disubstituated-carbamate-esthers of steroids | |
| EP1156058B1 (en) | Process for the preparation of (E,Z) 3-(2-aminoethoxyimino)-androstane-6,17-dione and its analogues | |
| CA2103825C (en) | 17-hydroxyiminomethyl-5.beta., 14.beta.-androstane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPS6241239B2 (hu) | ||
| FI80710B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av steroidestrar. | |
| KR101016608B1 (ko) | 로큐로니움 브로마이드의 제조방법 | |
| EP0115816B1 (en) | New aminoglycoside derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0590272B1 (en) | 17B-Aryl and 17B-heterocyclyl-5-beta,14-beta-andostane derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5342948A (en) | Process for the preparation of 17β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-one derivatives | |
| JP3308094B2 (ja) | ３β−アミノコラン酸誘導体の製造方法 | |
| US4376734A (en) | Process for 3-amino-steroid preparation | |
| Gelbart et al. | Cardenolide analogs. 9. Synthesis and biological activity of 17. beta.-carbomethoxyethylene and 17. beta.-cyanoethylene 14. alpha.-H steroids | |
| JPH06184187A (ja) | 心血管系に有効な新規ヒドラゾノ−５β、１４β−アンドロスタン誘導体、その製造法およびその化合物を含む医薬組成物 | |
| US20010031862A1 (en) | Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors | |
| SU436818A1 (ru) | Способ получени 0 , -замещенных производных -арил(алкил)карбамоил (тиокарбамоил)- -(1-оксимино-1,2,3,4тетрагидронафтил)-2-гидроксиламинов | |
| HU185797B (en) | Process for producing 3-oxo-17-alpha-ethinyl-17beta-trifluoroacetoxy-gonane derivatives | |
| JP4339594B2 (ja) | Ｎ−保護化ピログルタミン酸メチルを用いた３−グルタミド胆汁酸エステル誘導体の調製方法 | |
| JPS5826340B2 (ja) | ５ − （ ハロブチル ） ピコリンサンアミドノセイホウ | |
| SE174921C1 (hu) | ||
| JPH06199843A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AB, SE |