FI80710B - Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av steroidestrar. - Google Patents
Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av steroidestrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80710B FI80710B FI842164A FI842164A FI80710B FI 80710 B FI80710 B FI 80710B FI 842164 A FI842164 A FI 842164A FI 842164 A FI842164 A FI 842164A FI 80710 B FI80710 B FI 80710B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- pyridine
- process according
- mole
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
Description
1 80710
Parannettu menetelmä steroidiestereiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee parannettua steroidiesteri-synteesiä, jossa karbodi-imidejä ja katalyyttisiä määriä 5 4-(tertiäärinen amino)-pyridiinejä yhdessä happokatalyyt- tien kanssa käytetään kondensaatioaineina, ja tulokseksi saadaan korkeilla saannoilla puhtaita yhdisteitä, ilman haitallisia väriominaisuuksia.
US-patenttijulkaisussa 4 180 504 esitetään menetel-10 mä karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi, jossa kar-boksyylihappo ja hydroksyyliyhdiste reagoivat karbodi-imidin, pyridiinin tai 3- tai 4-alemman alkyylipyridiinin ja vahvan hapon läsnäollessa. Tämän menetelmän parannus on vahvan hapon käyttö, joka kohottaa saantoa, vähentämällä 15 samanaikaisesti karbodi-imidistä ja karboksyylihaposta muodostuvaa N-asyyliurea-sivutuotetta. Kyseisen sivutuotteen muodostuminen on esitetty alla: CO-R1 R1-COOH + R2-N=C=N-R3 —^ R2-NH-CO-N-R3 20 N-asyyliurea-sivutuote
Yllättäen on huomattu, että US-patenttijulkaisun mukaisella menetelmällä, joka säännönmukaisesti toimii tyydyttävästi, ja jolla saadaan korkeita saantoja, saadaan värjäytyneitä ja kontaminoituja tuotteita (estereitä), kun 25 hydroksyyliyhdiste on steroidiyhdiste, jossa on syklopenta-nofenantreeni hiili-hiili runko. Näitten steroidiestereiden (=karboksyylihapon ja steroidihydroksyyliyhdisteen, jossa on syklopentanofenantreeni hiili-hiili runko, tuote) väri-virheitä on erittäin vaikea poistaa. On käytännöllisesti 30 mahdotonta valmistaa puhtaita tuotteita, vaikka suoritetaan peräkkäisiä uudelleenkiteytyksiä ja käytetään aktiivihiiltä tai piihappogeeliä.
Syitä, miksi steroidiyhdisteiden yhteydessä esiintyy värivirheitä, ei ymmärretä. Vaikka vahvan hapon kata-35 lyyttistä määrää vähennetäänkin noin 0,005:n mooliin esterin muodostusta rajoittavaa komponenttia kohti, niin saatu 2 80710 esteri on yhä värivirheellistä. Värivirheongelmat ovat erityisen vakavia, kun steroidiestereitä käytetään lääkeaineiksi, joille viranomaisten vaatimukset mm, puhtauden suhteen ovat erittäin ankarat.
5 Lisäksi, B. Neises et ai Angew. Chem, Int. Ed.
Eng. 17 (1978) 522 ilmestyneen julkaisun mukaan, hapon es-teröinti alkoholilla käyttäen disykloheksyylikarbodi-imidiä (seuraavassa käytetään lyhennettä DCC) kondensaa-tioaineena, on aktivoitu lisäämällä katalyyttinen määrä 10 4-dimetyyliaminopyridiiniä (seuraavassa käytetään lyhennettä DMAP). Julkaisun mukaan sivutuotteiden muodostuminen vähenee. Julkaisu käsittelee vain alempien alkanolien tutkimista. Kiteisiä tuotteita saatiin vasta puhdistamalla tuote piihappogeelikolonnissa.
15 Kun B. Neises^in julkaisun mukaista menetelmää käytettiin steroidiestereiden valmistukseen tämän keksinnön mukaisesti, huomattiin kuitenkin, että N-asyyliurea-sivu-tuotteita muodostui. Näitä sivutuotteita oli hyvin vaikea poistaa ja huomattiin, että mitä korkeampi oli hapon mole-20 kyylipaino, sitä vaikeampi oli poistaa sivutuote. Käytettäessä samaa moolisuhdetta stereoidin ja hapon suhteen, reagoimatonta steroidia oli jäljellä, kun reaktio oli loppunut, mikä osoitti, että osa karboksyylihaposta oli reagoinut N-asyyliureoiksi. Kun käytetään kalliita, korke-25 ampi-molekyylipainoisia karboksyylihappoja, on erittäin haitallista että näistä hapoista osittain muodostuu N-asyyliureaa.
Täten ylempänä mainittuja steroidiestereitä ei voida tuottaa ongelmitta, jos käytetään tunnettuja mene-30 telmiä. Lisää ongelmia ilmenee, kun estereitä pitäisi käyttää lääketieteessä ja niitä pitäisi välttämättä valmistaa teollisessa mittakaavassa puhtaina ja ilman väri-virheitä.
Tämän keksinnön mukaan on yllättäen huomattu, 35 että edellä mainitut ongelmat, voidaan välttää käyttämällä yhdessä vahvaa happoa ja pyridiiniä, jolla on tertiäärinen 3 80710 aminoryhmä 4-asemassa. Käytettäessä kyseistä yhdistelmää N-asyyliurean muodostuminen vähenee mitättömiin määriin, ja stereoidiestereitä voidaan valmistaa korkeilla saannoilla puhtaina yhdisteinä, ilman haitallisia värivirhei-5 tä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä (vrt. esimerkit 5-8) steroidihydroksyyliyhdisteet, joissa on syklopenta-nofenantreeni hiili-hiili runko, jossa on enintään 40 hiili-atomia, ja joissa on primäärinen-, sekundäärinen- tai feno-10 lihydroksyyliryhmä, voidaan esteröidä karboksyylihapoilla, erittäin puhtaiksi estereiksi korkealla saannolla ilman haitallisia väriominaisuuksia, kun käytetään noin ekvimoo-liset määrät reagoivaa karboksyylihappoa ja steroidihyd-roksyyliyhdistettä. Esteröinti pitää suorittaa inertissä 15 orgaanisessa liuottimessa, käyttäen karbodi-imidiä konden- sointiaineena ja 4-asemassa aminosubstituoidun pyridiinin läsnäollessa, kuten di(alempi-alkyyli)-amino-, pyrrolidi-na-, piperidino-, morfolino- tai (4-metyyli-l-piperidinyyli) pyridiinin ja vahvan hapon läsnäollessa. Vaikka sekä 4-20 (tertiäärinen-amino)pyridiiniä että vahvaa happoa mieluummin käytetään katalyyttisiä määriä, on huomattu, että on edullista käyttää moolimääräisesti vähemmän vahvaa happoa kuin 4-(tertiäärinen-amino)pyridiiniä.
Arvokkailla karboksyylihapoilla esteröidyt ste-25 roidialkoholit ovat estereitä, joita mieluummin synteti soidaan tämän keksinnön menetelmällä. Tämän tyyppisistä estereistä on suurta farmaseuttista mielenkiintoa, esim. koska niihin kuuluu useita kasvaimia vastustavia aineita ja pitkävaikutteisia hormonaalisia aineita.
30 Keksinnön kohteena on menetelmä korkeammalla saan nolla ja paremmilla väriominaisuuksilla saatavan erittäin puhtaan karboksyylihapon steroidiesterin valmistamiseksi.
Menetelmässä saatetaan 4-(tertiäärinen amino)-pyridiinin ja vahvan hapon yhdistelmän läsnäollessa reagoi-35 maan inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka ei reagoi 4 80710 lähtöaineiden eikä reaktiotuotteiden kanssa reaktio-olosuhteissa, karboksyylihappo ja steroidihydroksyyli-yhdiste, jossa on syklopentanofenantreeni hiili-hiili runko, jossa on enintään 40 hiiliatomia, ja joka on vali-5 koitu ryhmästä, joka koostuu steroidiprimäärisistä- ja sekundäärisistä alkoholeista, fenoleista ja karbodi-imi-distä.
Steroidit, joissa on primäärinen, sekundäärinen ja fenolihydroksyyliryhmä, ja jotka ovat sopivia esteröi-10 täviksi karboksyylihapoilla, käyttäen keksinnön menetelmää, ovat steroideja, joissa on hiili-hiili runko ja jotka on valikoitu seuraavasta ryhmästä: estra-1,3,5(10)-trieeni, androstaani, androst-4-eeni, androst-5-eeni, estra-4-eeni, estra-5(10)-eeni, pregna-4-eeni, pregna-4,6-dieeni, pregna-15 5-eeni, pregna-1,4-dieeni, kolestaani ja kolest-5-eeni. On edullista, että esteröityväksi tarkoitettu hydroksyyliryhmä tai esteröityviksi tarkoitetut hydroksyyliryhmät ovat kyseisten hiili-hiili runkojen 3-, 16-, 17- tai 21 asemassa.
, . Ne steroidien hydroksyyliryhmät, joita ei esteröi- 20 dä kyseisellä menetelmällä, voidaan esteröidä monokarbok- syylihapolla, joka on valikoitu ryhmästä, joka koostuu alem-mistä alkaanihapoista ja bentsoehaposta, tai eetteröidä alkoholilla, joka on valikoitu alifaattisista- tai alisyk-lisistä alkoholeista, joissa on enintään kuusi hiiliatomia, 25 tai muuttaa asetoniidiksi.
Esimerkkeinä steroideista ja niitten johdannaisista, joita voidaan käyttää hydroksyyliyhdisteinä tässä menetelmässä, voidaan seuraavat mainita käyttäen steroidien kirjallisuudessa esiintyviä triviaalinimiä(esimerkiksi 30 Merck Index^in yhdeksännessä painoksessa):
Estroni; estradioli; estradioli 3-asetaatti; estradioli \1 β-asetaatti; estrioli; estrioli 3-asetaatti;estrioli 3,16 ^Y-diasetaatti; estrioli 16 0^, 17β -diasetaatti; estradioli 3-metyylieetteri; estradioli 3-syklopentenyylieet-35 teri; 17^-etenyyliestradioli; androsteroni; epiandroste- roni; dihydrotestosteroni; androstaanidioli; androstaani- 5 80710 dioli 3 ^-asetaatti; testosteroni; androsteenidioli; androsteenidioli 3 /S-asetaatti; dehydroepiandrosteroni; 19-nortestosteroni; etenodioli; pregnenoloni; deoksikor-tikosteroni; kortisoni; steroni; hydrokortisoni; predni-5 sooni; prednisoloni 17-bentsoaatti ; 9 £(-f luori-16 o(-metyy-liprednisoloni; 9 Y-fluori-16 /§-metyyliprednisoloni; 9 °(-fluori-16 ^-hydroksiprednisoloni, 16, 17-asetoniidi; jako-lestroli.
Erittäin suositeltuja steroideja ovat estradioli, 10 estrioli, testosteroni, dihydrotestosteroni, 19-nortestosteroni, deoksikortikosteroni, kortisoni, hydrokortisoni, prednisooni ja prednisoloni.
Kaikkein suositelluimpia ovat 19-nortestosteroni ja prednisoloni.
15 Niillä karboksyylihapoilla, jotka ovat sopivia muutettaviksi keksinnön menetelmällä karboksyylihapon ste-roidiesterikseen, voi olla hyvin erilaiset rakenteet, mutta ovat yleensä kalliita ostaa tai valmistaa. Jos sellaisilla hapoilla on substituentteja, jotka voivat reagoida mole-20 kyylin karboksyylihappo osan kanssa käytettyjen reaktio-olosuhteiden aikana, esim. reaktiivisia hydroksi-, amino-tai tioryhmiä, niin sellaiset ryhmät voidaan suojata sinänsä tunnetuilla menetelmillä reaktion aikana (katso esimerkit (1) ja (2); sulkeitten sisällä olevat numerot viittaavat 25 jokaisen esimerkin jäljessä luetteloituihin kirjallisuuslähteisiin) .
Suositeltuja karboksyylihappoja ovat ne, joilla on molekyylipaino suurempi kuin 100.
Suositeltuja karboksyylihappoja ovat aikaani- ja 30 alkeenihapot, joissa on 6 - 12 hiiliatomia ja substituoidut tai substituoimattomat fenyylialkaanihapot, joissa on enintään 22 hiiliatomia ja mieluummin sellaiset fenyylialkaanihapot, joissa on yksi substituentti bentseenirenkaassa, joko bis J3- tai V^haloalkyylisubstituoitu aminoryhmä tai 35 alkoksiryhmä, jossa on mieluummin kolmesta kahteentoista hiiliatomia. Erityisen suositeltavia tämän tyyppisiä happo- 6 80710 ja ovat: Heptaani-, dekaani-, undekaani-, undekeeni- ja dodekaanihapot, 4-(bis-(2-kloorietyyli)-aminofenyyli)-2-aminopropionihappo, 3-(4-bis-(2-kloorietyyli)-aminofenyyli)-2-asetamidipropionihappo, 4-(4-bis-(2-kloorietyyli)-amino-5 fenyyli)-voihappo ja 3-(4-alkoksifenyyli)-propionihapot kuten 3-(4-propyylioksifenyyli)-propionihappoja 3-(4-hek-syylioksifenyyli)-propionihappo.
Erityyppisiä karbodi-imidejä voidaan käyttää, kuten NjN^-disyklo-alifaattisia, esim. N,N^-disykloheksyyli-10 karbadiimidejä ja N,N^-di-alifaattisia, esim. N,N^-di-iso- propyylikarbaimidiä.
Suositeltu karbodi-imidi on N,N^-disykloheksyyli-karbadi-imidi.
Käytetty pyridiinijohdannainen on pyridiini, jossa 15 on tertiäärinen amiiniryhmä, esim. valikoitu ryhmästä, joka koostuu di-alempi-alkyyliaminosta, pyrrolidiinistä, piperi-diinistä, morfoliinistä ja 4-metyylipiperidiinistä 4-ase-massa. Muita sopivia tertiäärisiä aminoryhmiä löytyy kirjallisuudesta, esim. viitteet (3) ja (4) .
20 Sitä käytetään mieluummin katalyyttinen määrä 0,02:n ja 0,2:n moolin välillä, jokaista esterin muodostusta rajoittavan komponentin moolia kohti.
Vahva happo voi olla orgaaninen tai epäorgaaninen happo, kuten tri-halogeenisubstituoitu etikkahappo, esim.
25 trifluorietikkahappo tai trikloorietikkahappo, sulfoni- happo, esim. p-tolueenisulfonihappo tai metaanisulfoni-happo, rikkihappo, typpihappo, perkloorihappo tai vetyhali-di, esim. vetykloridi, vetybromidi tai vetyjodidi. On suositeltavaa, että sellaisilla vahvoilla hapoilla on termody-30 naaminen dissosioitumisvakio, ilmaistu pK-arvona vedessä 25 C:ssa pienempi kuin 1. Joitakin kyseisten orgaanisten happojen pK-arvoja on lueteltu seuraavassa: trifluorietik-kahapolla ja trikloorietikkahapolla on kummallakin noin 0,5 suuruinen pK-arvo, ja p-tolueenisulfonihapolla ja me-35 taanisulfonihapolla ovat pK-arvot vastaavasti noin -1,3 ja -1,5 (5).
7 80710
Sulfonihapot ovat suositeltavia.
Vahvaa happoa käytetään katalyyttinen määrä, mieluummin 0,01:n ja 0,15:n välillä jokaista esterin muodostusta rajoittavan komponentin moolia kohti. Sitä käytetään 5 moolimäärältään vähemmän kuin 4-(tertiäärinen amino)-pyri-diiniä on käytetty moolimääräisesti. Suositeltava määrä on 0,2:n ja 0,8:n moolin välillä jokaista kyseisen 4-(terti-äärinen amino)-pyridiinin moolia kohti.
Käytetty liuotin voi olla mikä tahansa tavanomai-10 nen liuotin, joka on tunnettu esteröintireaktioiden suorittamisen taidossa. Kyseiset liuottimet voivat olla hiilivetyjä, halogenoituja hiilivetyjä, eettereitä, estereitä, ketone ja tai amideja.
Halogenoitujen tai halogenoimattomien hiilivetyjen 15 joukosta voidaan tyypillisinä liuottimina mainita: kloroformi, metyleenikloridi, bentseeni, klorobentseeni ja tolu-eeni.
On suositeltavaa, että eetterit, esterit, ketonit ja amidit ovat alifaattisia. Tyypillisiä esimerkkejä kysei-20 sistä liuottimista ovat dioksaani, tetrahydrofuraani, die-tyylieetteri, etyyliasetaatti, asetoni, butanoni ja dime-tyyliformamidi.
Metyleenikloridi ja etyyliasetaatti ovat erityisen suositeltavia liuottimia.
25 Niiden steroidiesterien joukosta, joita valmis tetaan tämän menetelmän mukaan, voidaan erityisesti mainita: 21-(4-(4-N,N-bis-(2-kloorietyyli)-amino)-fenyyli)-buta-noyylioksi)-11R , 17-dihydroksi-pregna-l,4-dieeni-3,20-dioni(=prednimustiini); \1β -(3-(4-heksyylioksifenyyli)-30 propanoyylioksi)-estr-4-eeni-3-oni (=Anadur) ja 17β - (dekaanoyylioksi)-estr-4-eeni-3-oni (=19-nortestosteroni).
Reaktiolämpötila
Reaktio voidaan suorittaa helposti huoneen lämpötilassa. Reaktio on usein eksoterminen ja sitä voidaan ha-35 luttaessa valvoa jäähdyttämällä.
8 80710 Lämpötila ei ole kriittinen, mutta se ei saisi olla niin korkea, että muodostuisi haitallisia sivuvaikutuksia, tai niin alhainen, että reaktio etenisi tehottoman hitaasti. Suositeltu väli on 0 - 30 C.
5 Reaktiopaine
Reaktioseoksen yläpuolella oleva paine reaktion aikana ei ole erityisen kriittinen. Useimpiin tarkoituksiin atmosfäärinen paine on riittävä. Joissakin tapauksissa kuitenkin ylipainetta voidaan tarvita ja on tarkoituksenmu-10 kaista. Paine voi olla myös alle ilmakehänkin, jos näin halutaan.
Reaktioaika
Reaktioaika voi vaihdella paljon, mutta parhaan saannon ja tehokkuuden saavuttamiseksi, reaktion täytyy 15 saada riittävästi aikaa reagoidakseen loppuun asti. Yleensä huoneen lämpötilassa kymmentä tuntia lyhyempi reaktioaika on riittävä.
Moolisuhteet
Esteriä muodostavia komponentteja, nimittäin alko-’ 20 holia ja esterikarboksyylihappoa, käytetään noin yhtä paljon.
Kuitenkin, yhden lähtöaineen ylimäärä ei vaikuta haitalli-sesti reaktioon, paitsi tehokkuuden vähenemisenä ja taval-lisesti tähän liittyen, lähtöaineiden epätäydellisenä reagoimisena.
25 Yleensä käytetään vähäistä moolista karbodi-imidin ylimäärää suhteessa käytettäviin karboksyyliryhmiin. Tarvittaessa reagoimaton karbodi-imidi voidaan jäljestäpäin ;; hävittää, lisäämällä alempaa alkeenihappoa, esim. etikka- happoa .
30 Koemenetelmät
Reaktioseos, jossa on haluttu tuote, saadaan tavallisesti menetelmien mukaisesti, kuten on ilmeistä alaa hyvin tunteville.
Tässä julkaisussa ilmaisu "alempi" tarkoittaa, 35 että viitatussa ryhmässä on yhdestä neljään hiiliatomia.
9 80710 Täten alemmat alkyylit ja alkaanit sisältävät: metyylin, etyylin, propyyli, isopropyylin, butyylin, sekundäärisen butyylin, tertiäärisen butyylin, metaanin, etaanin, propaanin, butaanin ja isobutaanin.
5 Julkaisussa käytetty nomemklatuuri, on yhtäpitävä, IUPAC'in Komissio Orgaanisen Kemian Nomenklatuuri vuosilta 1957, 1965 ja 1971 sääntöjen kanssa.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista, ei rajoittaa keksintöä, vaikkakin saadut esterit ja nimetyt 10 lähtöaineet ovat erityisen mielenkiintoisia tarkoitusperiä silmälläpitäen.
Esimerkki I
US-patentin 4 180 504 mukaiset esimerkit 3 ja 5 toistettiin käyttäen samoja ainemääriä niin kuin kyseisissä 15 esimerkeissä oli selostettu. DDC:n lisäyksen jälkeen molemmat reaktioseokset alkavat tulla keltaisiksi, ja muutaman tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa ne ovat voimakkaan punaruskeita väreiltään. Isopropanolista tapahtuneen uudelleen kiteytyksen jälkeen, saadaan kermanvärisiä kiteitä 20 80 %:n saannolla, ja kiteiden sp. on 164 - 165 C. Toisen uudelleen kiteytyksen jälkeen isopropanolista, käyttäen joko aktiivihiiltä tai piihappogeeliä värinpoistajana, saadaan molemmista kokeista prednimustiinia melkein muuttumattoman värisenä 85 %:n saannolla.
25 Kun prednimustiinia valmistetaan esimerkin 3 mu kaan, mutta suurentaen panoskokoa noin satakertaiseksi, lopputuotteen värivirhe lisääntyy voimakkaasti, ja sp. on 162 - 164°C. Useiden uudelleenkiteytysten jälkeen käyttäen silikageeliä väriä poistavana aineena saatiin kerman väri-30 siä kiteitä, sp. 164 - 165°C.
Yhdiste, 17^J-(3-(4-heksyylioksifenyyli)-propa-noyylioksi)-estra-4-eeni-3-oni (Anadur), saadaan keltaisen värisenä tuotteena 85 %:n saannolla uudelleen kiteytyksen jälkeen metanoli/vedestä. Sp. on 50 - 52°C. Myös tässä ta-35 pauksessa, enemmät uudelleen kiteytykset aktiivihiilen ja piihappogeelin kera, eivät poista keltaista väriä.
10 8071 0
Kun Cl^C^ita tai etyyliasetaattia käytetään kassaliuottimena ja vähennetään pyridiinin määrä mooli-suhteessa 0,3:een, laskettuna 4-nortesteronin määrästä, niin vähemmän kuin 50 % steroidusta esteröityy (TLC:n mu-5 kaan), jopa 8 päivän reaktioajan jälkeenkin.
Kun käytetään samoja reaktio-olosuhteita kuin esimerkeissä 3 ja 5, mutta korvataan pyridiini samalla määrällä 3- tai 4 metyylipyridiiniä, saadaan myös punaruskeita reaktioseoksia ja saman värisiä lopputuotteita, kun 10 saatiin käytettäessä pyridiinä liuottimena. Kun käytetään pyridiiniä liuottimena, mutta korvataan p-tolueenisulfo-nihappo (jäljessä lyhennetty pTSA) vastaavalla moolimääräl-lä perkloorihappoa, rikkihappoa ja vetykloridia, niin tuotteen värivirheet eivät muutu.
15 Kun esimerkeissä 3 ja 5 pTSArn määriä vähennetään 10 kertaisesti, reaktioseosten ja lopputuotteiden värit ovat yhä samat.
Lopulta, toistetaan molemmat esimerkit lisäämättä ollenkaan pTSA:ta. Nyt ei reaktioseoksissa eikä lopputuot-20 teissä ole värivirheitä. Toisaalta, molemmissa estereissä on suuria määriä epäpuhtauksia N-asyyliurean ja käytetyn karboksyylihapon muodossa, joista on seurauksena alentuneet sulamispisteet ja saannot. Kyseiset epäpuhtaudet eivät poistu edes useitten uudelleenkiteyttämisien jälkeen.
25 Esimerkki 2 US-patentissa olevat esimerkit 1 ja 2 toistettiin käyttämällä heksanolia ja fenolia hydroksyyliryhmän sisältävänä reaktioparina, ja tulokseksi saatiin värittömiä reaktioseoksia ja lopputuotteita. Samat tulokset saatiin, kun 30 pTSArn määriä lisättiin K. Holmberg et ai Acta Chem. Scand, B. 33 (1979) 410 julkaisun mukaan.
Esimerkki 3 US-patentin esimerkin 8 mukaan saadut yhdisteet valmistetaan, kuten on selostettu (esimerkki 3:n menetelmä). 35 Kaikkien, paitsi yhden reaktioseoksen väri on punaruskea muutaman tunnin kuluttua. Siinä reaktioseoksessa, jossa ei n 80710 ole värivirheitä, on dietyylistilbestrolia ja propioni-happoa. Kaikista muista reaktioseoksista saadaan voimakkaasti värivirheellisiä lopputuotteita, joilla on odotetut sulamispisteet.
5 Esimerkki 4
Anaduria (katso esim. 1) valmistetaan B.
Neises'in et ai Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17 (1978) 522 julkaisussa selostetun yleisohjeen mukaan.
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 5,48 g 110-10 hydroksiestr-4-eeni-3-onia(19-nortestosteroni, 20 milli- moolia) , 6 g 3-(4-heksyylioksifenyyli-propionihappoa (24 millimoolia) ja 0,24 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä (DMAP, 2 millimoolia) 50 ml:ssa CH2Cl2:ta, lisätään 0° C:ssa 6,2 g disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC, 30 milli-15 moolia). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Saostunut urea suodatetaan ja suodosta käsitellään, kuten on selostettu julkaisussa. Vakuumissa tapahtuvan viimeisen kuiviin haihdutuksen jälkeen, jäännös kiteytetään metanoli/vedestä. Yhdistettä saadaan noin 10,9 g 20 (noin 108 % saanto, jos laskuperusteena on Anadur), ilman määriteltyä sulamispistettä. TLC:n perustuen yhdiste sisältää suuria määriä N-asyyliureaa, joka on muodostunut hapon kanssa ja useiden uudelleen kiteyttämisien jälkeenkin, sitä on jäljellä 0,53 % N, vastaten 8,6 % kyseistä 25 N-asyyliureaa.
Käytettäessä samaa moolisuhdetta ja samoja reaktio-olosuhteita, mutta aloitettaessa prednisolonilla ja kloroambusiinilla saadaan samanlaisia tuloksia, eikä puhtaita yhdisteitä saadaan uudelleen kiteyttämisien jälkeen. 30 19-nortestosteronin ja dekaanihapon 17-esteriä saadaan myös raakatuotteena, jossa on käytetystä haposta johtuvaa N-asyyliureaa, ja tätä epäpuhtautta ei voida poistaa uudelleen kiteyttämisillä.
Esimerkki 5 35 Sekoitettuun liuokseen, jossa 5,48 g 19-nortesto- steronia (20 millimoolia), 5,5 g 3-(4-heksyylioksifenyyli)- i2 8071 0 propionihappoa (22 millimoolia), 0,24 g 4-dimetyyliaminopy-ridiiniä (DMAP, 2 millimoolia) ja 0,19 g p-tolueeni sul-fonihappoa (pTSA, 1 millimoolia) 50 mltssa CH2Cl2:ta, lisätään hitaasti noin 15°C:ssa liuos, jossa on 5,2 g N, N,N'-5 disykloheksyyli karbodi-imidiä 30 ml:ssa CH2Cl2:ta. 4 tun nin kuluttua huoneen lämpötilassa (reaktioseoksen haitallisia värimuutoksia ei ole nähtävissä), lisätään 1 ml etik-kahappoa, jotta ylimääräinen DCC häviäisi. Saostunut urea suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Jään-10 nökseen lisätään 50 ml etyyliasetaattia ja 1 tunnin sekoittamisen jälkeen liukenematon urea suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kiteytetään metanoli/ve-1 destä. Anaduria saadaan 9,4 g (saanto 93 %) valkoisina kiteinä,joilla so. on 53 - 55°C ja jotka ovat puhtaita 15 TLC:n suhteen.
Samalla tavalla saadaan puhtaita ja valkoisia p
Anadur kiteitä 19-nortestosteronista (NT) ja 3-(4-heksyy-lioksifenyyli)-propionihaposta, käyttämällä alla olevan taulukko l:n koeolosuhteita "nro 1-27", joissa NT:PA mooli-20 suhde on aina 1:1,1 ja muut annetut koeolosuhteet on las-. . kettu NT=1,0. Reaktioseoksissa ei ole havaittavissa hai tallisia värimuutoksia reaktion kulun aikana.
*; Esimerkki 6 *’·' Sekoitettuun liuokseen, jossa on 5,48 g 19-nortes- 25 tosteronia, 4 g dekaanihappoa, 0,24 g DMAP:ta ja 0,19 g pTSAita 35 ml:ssa CH2Cl2:ta, lisätään hitaasti 10 Ctssa liuos, jossa on 5,6 g DCC:tä 30 ml:ssa CH2Cl2:ta. 5 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa, lisätään 2 ml etikkahappoa.
Samalla koe järjestetyllä kuin esimerkissä 6 saadaan 7,6 g / 30 puhdasta 19-nortestosteronidekanaattia (saanto 88 %) , val- koisina kiteinä metanoli/vedestä. Sp. 35 - 36°C.
*; Suurimmaksi osaksi samalla tavalla valmistetaan seuraavat 19-nortestosteronin 17-esterit käyttämällä samaa ” ; moolisuhdetta kuin yllä steroidin, hapon, DMAPrn, pTSA:n ja » > .
35 DCC:n välillä.
i i3 8071 0
Heksanaatti, saanto 85 %, saadaan värittömänä öljynä. Puhdasta TLC:n ja NMR:n suhteen.
Kloroambusiiliesteri, saanto 91 %, saadaan käytännöllisesti katsoen värittömänä öljynä. Puhdasta TLC:n ja 5 NMR:n suhteen.
Heksahydrobentsoaatti, saanto 80 %, sp. 89 - 90°C, puhdasta TLC:n suhteen.
Sinnamaatti, saanto 95 %, sp. 183 - 5°C, puhdasta TLC:n suhteen.
10 Esimerkki 7 250 ml:aan Cl^Cl^ta, lisätään sekoittaen 36 g prednisolonia (0,10 moolia), 31,3 g kloroambusiilia (0,103 moolia), 1,2 g DMAP:ta (0,01 moolia) ja 1,1 g pTSA:ta (0,06 moolia). Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een ja tässä 15 lämpötilassa jatkuvasti sekoittaen, lisätään liuos, jossa on 22,7 g DCC:tä (0,11 moolia) 50 ml:ssa Cl^C^tta. Reak-tioseosta pidetään 0 C:ssa sekoittaen 20 tunnin ajan. Etik-kahappoa lisätään 3 ml ja saostunut urea suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudel-20 leen etanolista, jolloin saadaan 58,9 g TLC:n suhteen puh
dasta prednimustiinia (saanto 91 %), ilman haitallisia värimuutoksia. Sp. 165 - 6°C
Samat tulokset kuin edellä, saanto mukaan lukien, saadaan, jos CH2C12 korvataan etyyliasetaatilla tai DMAP 25 korvataan samalla moolimäärällä 4-morfolinopyridiiniä.
Yllä olevassa kokeessa kloroambusiili korvataan 3-(fenyyli)-propionihapolla (0,11 moolia). 6 tunnin reaktio-ajan jälkeen 20°C:ssa prednisolonin 21-fenyylipropionaat-tia saadaan 90 % saannolla. Yhdiste on puhdasta TLC:n suh-30 teen. Sp. 189 - 91°C.
Esimerkki 8
Samalla tavalla, kuten esimerkissä 5 on selostettu, ja samoissa reaktio-olosuhteissa, erilaisia steroideja on esteröity 3-(fenyyli)-propionihapolla ja tulokseksi on 35 saatu seuraavat esterit (saanto % ja sp. annettu alla), 14 80710 jotka kaikki ovat puhtaita TLC:n suhteen ja ilman mitään haitallisia värivirheitä.
Estroni-3-fenyylipropionaatti, 95 %, 146 - 7°C Estradioli-3-asetaatti-17-fenyylipropionaatti, 96%,
5 125 - 7°C
Testosteroni-17-fenyylipropionaatti, 97 %, 114 - 5°C Dehydroepiandrosteroni-3-fenyylipropioninaatti, 90 %,
158 - 9°C
Androsteroni-3-fenyylipropionaatti, 86 %, 160 -1C 10 Deoksikortikosteroni-21-fenyylipropionaatti, 89 %,
138 - 9°C
Kortisoni-21-fenyylipropionaatti, 87 %, 197 - 6 C
19-nortestosteroni-17-fenyylipropionaatti, 91 %, 95 - 6°C Kolestroli-3-fenyylipropionaatti, 86 %, 108 - 110°C 15 Hydrokortisoni-21-fenyylipropionaatti, 93 %, 80 - 1°C
Vaihtamalla fenyylipropionihappo bentsoehappoon, saadaan TLC:n suhteen puhdasta Estroni-3-bentsoaattia, 91 %, 217 - 19°C ja käyttämällä 3-(4-propyylioksifenyyli)-propionihappoa 20 (2,2 moolia laskettuna 1 mooli estradiolia kohti, saadaan TLC:n suhteen puhdasta
Estradioli-3,17-bis-3-(4-propyylioksifenyyli)-propionaattia, 89 %, 72 - 3°C.
15 8071 0
Taulukko 1 (viitaten esimerkkiin 5)
Reaktio- olosuhteet liuotin saanto Moolisuhde Reaktiopari, jos Läm- Aika
5 nro DCC j DMAP pTSA | kyseessä ei ole jpötila_> . <j I
! DCC, DMAP tai 0^ h --:---! pTSft______ huon.
1 1,25 0fl 0,05 Yläpuolella oleva lämp. 4 CH?C1? 93 2 1;5 ·« · esimerkki 5 tij.a „ "96 3 1,25 0,2 " - " " " 92 1° 4 " 0,01 0,005 - " 8 91 5 " 0,1 0,1 - " " " 85 6 _____....."___0t2___-___”____24____" 75
Di-isopropyylikar-huon, 7 1,25 0,1 0,05 bodi-imidi lämp. 4 CKLClg 91 .......................tila___________ 15 8 1,25 0,1 0,05 4-dietyyliamino- huon. 4 CH0C10 94
pyridiini lamp. L L
tila 9 " " " 4-piperidiino « h h gg pyridiini 10 " " " 4-pyrrolidiinopy- « m n 93 ridiini 20 Π " " " 4-(4-metyyli-l- « « « 94 piperidinyyli)-pyridiini 12 " " " 4- (morf oliino- *' 24 " 95 pyridiini) huon.
13 1,25 0,1 0,05 CH3S03H 4 CH2C12 95 25 14 " ·* " H2S04 1m " " 93 15 " " " HC1 " " " 96 16 " " " HN03 " " " 92 17 " " " HC104 " " " 93 18 H " " CF3C00H " " " 95 30 19 1,25 0,1 0,05 - 0 20 EtOAc 93 20 " " " 10 7 " 92 huon.
21 " " " - m ολ *1 £äipg· Butanoni 22 " " " - ^ " DMFA 85 23 " " " "5 CHC13 93 35 24 ...... - " 20 Dioksaanl 94 25 " " " - " " THF 95 26 " " " - qc
Asetoni 27 " " " "7 Asetonit- gi riili ie 80710
Viitteet; 1. McOmic, J.FW., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press London, 1973 2. Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981 3. Hassner, A. et al, Tetrahedron 34 (1978) 2069 4. Goe, G.L. et al, Chemistry ja Industry, 18 syyskuu, 1982, 722 5. Serjeant, E.P. ja Dempsey, B., Ionisation Constants of Organic Acids in Agueous Solution, Pergamon Press, 1979 6. US-patentti nro 4 180 504 7. Neises, B. ja Steglich, W., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17 (1978) 522 • 8. Holmberg, K, ja Hansen, B., Acta Chem. Scand. B 33 ; (1979) 410 f f k Ελ t:-· Ϊ - t-: h K:.
Claims (7)
1. Menetelmä erittäin puhtaan, väriominaisuuksiltaan hyvän steroidin karboksyylihappoesterin valmistamiseksi 5 parannetulla saannolla, tunnettu siitä, että kar-boksyylihappo, jonka molekyylipaino on suurempi kuin 100, steroidi-hydroksyyliyhdiste, jolla on syklopentanofenan-treenihiili-hiili-runko ja joka sisältää korkeintaan 40 hiiliatomia ja joka on primaalinen tai sekundaarinen al-10 koholi tai fenoli, ja karbodi-imidi saatetaan reagoimaan keskenään inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka ei reaktio-olosuhteissa reagoi reaktanttien eikä reaktiotuotteiden kanssa, 4-(tert-amino)pyridiinin ja vahvan hapon läsnä ollessa joka on läsnä katalyyttisenä määränä, edul-15 lisesti 0,01 - 0,15 moolia esterin muodostusta rajoittavan komponentin moolia kohti, ja jonka ionisointivakio, joka ilmoitettu pK-arvona vedessä on 25 °C:ssa on alhaisempi kuin yksi ja että vahva happo edullisesti on rikkihappo, typpihappo, perkloorihappo, halogeenivety, trihalogeeni-20 substituoitu etikkahappo, edullisesti trifluorietikkahappo, tai sulfonihappo, edullisesti p-tolueenisulfonihappo tai metaanisulfonihappo.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään katalyyttinen määrä, 25 edullisesti 0,02 - 0,2 moolia jokaista esterin muodostusta rajoittavan komponentin moolia kohti 4-(tert-amino)pyri-diiniä, edullisesti 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 4-pyrro-lidinopyridiiniä, 4-piperidino-pyridiiniä, 4-(4-metyyli- 1-piperidinyyli)pyridiiniä tai 4-morfolinopyridiiniä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vahvaa happoa käytetään määrä, joka on vähemmän kuin käytetyn 4-(tert-amino)pyridiinin määrä, edullisesti 0,2 - 0,8 moolia jokaista 4-(tert-ami-no)pyridiinin moolia kohti. 18 8071 0
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karbodi-imidiä on moolimää-räisesti ainakin yhtä paljon kuin on moolimääräisesti kar-boksyyliryhmiä, ja karbodi-imidi on edullisesti Ν,Ν'-di- 5 isopropyylikarbodi-imidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että steroidihydroksyyliyhdiste on estradioli, estrioli, testosteroni, dihydrotestosteroni, 19-nortestosteroni, deoksikortikosteroni, kortisoni, hyd- 10 rokortisoni, prednisoni, tai prednisoloni, edullisesti 19- nortestosteroni tai prednisoloni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karboksyylihappo on alkaani-tai alkeenihappo, jossa on 6 - 12 hiiliatomia, kuten hep- 15 taanihappo, dekaanihappo, undekaanihappo, undekeenihappo tai dodekaanihappo; tai substituoitu tai substituoimaton fenyylialkaanihappo, jossa on enintään 22 hiiliatomia, kuten 4-[bis(2-kloorietyyli)aminofenyyli]-2-aminopropio-nihappo; 3-[4-bis(2-kloorietyyli)aminofenyyli]-2-asetami- 20 dopropionihappo, 4-[4-bis-(2-kloorietyyli)aminofenyyli]- voihappo ja 3-(4-alkoksifenyyli)propionihapot.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio tapahtuu liuottimessa, joka on hiilivety, eetteri, esteri, ketoni tai amidi. 19 80710
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8303031A SE8303031D0 (sv) | 1983-05-30 | 1983-05-30 | Improved steroid esters preparation |
| SE8303031 | 1983-05-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842164A0 FI842164A0 (fi) | 1984-05-30 |
| FI842164A FI842164A (fi) | 1984-12-01 |
| FI80710B true FI80710B (fi) | 1990-03-30 |
| FI80710C FI80710C (fi) | 1990-07-10 |
Family
ID=20351375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842164A FI80710C (fi) | 1983-05-30 | 1984-05-30 | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av steroidestrar. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4537722A (fi) |
| EP (1) | EP0127829B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6041696A (fi) |
| AT (1) | ATE32603T1 (fi) |
| AU (1) | AU560235B2 (fi) |
| CA (1) | CA1211430A (fi) |
| DE (1) | DE3469440D1 (fi) |
| DK (1) | DK162100C (fi) |
| ES (1) | ES8503008A1 (fi) |
| FI (1) | FI80710C (fi) |
| GR (1) | GR82048B (fi) |
| HU (1) | HU198217B (fi) |
| IE (1) | IE57425B1 (fi) |
| IL (1) | IL71870A (fi) |
| NZ (1) | NZ208174A (fi) |
| PT (1) | PT78661B (fi) |
| SE (1) | SE8303031D0 (fi) |
| ZA (1) | ZA843946B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5776923A (en) * | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
| CN1100541C (zh) * | 1993-01-19 | 2003-02-05 | 恩多研究公司 | 脱氢表雄酮的治疗用途和传送系统 |
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5892068A (en) * | 1998-08-25 | 1999-04-06 | Mcneil-Ppc, Inc. | Preparation of sterol and stanol-esters |
| US6087522A (en) * | 1999-10-12 | 2000-07-11 | Fan Tech Corporation | Silicone lanolin esters |
| WO2005070951A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-04 | Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. | Exemestane and its intermediates and methods of making the same |
| MY150972A (en) * | 2008-11-10 | 2014-03-31 | Bridgestone Corp | Modified natural rubber, production process for the same and rubber composition and tire prepared by using the same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1050883A (fi) * | ||||
| DE1958954C3 (de) * | 1969-11-24 | 1978-11-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Veresterung von Alkoholen |
| US3678082A (en) * | 1970-07-30 | 1972-07-18 | Searle & Co | Esterification of 17-hydroxy steroids |
| GB1558472A (en) * | 1976-01-22 | 1980-01-03 | Leo Ab | 17-esters of 17- hydroxy gestogens |
| GB1565680A (en) * | 1976-12-31 | 1980-04-23 | Leo Ab | Method for the preparation of carboxylic acid esters |
-
1983
- 1983-05-30 SE SE8303031A patent/SE8303031D0/xx unknown
-
1984
- 1984-05-14 IE IE1192/84A patent/IE57425B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-16 NZ NZ208174A patent/NZ208174A/en unknown
- 1984-05-18 IL IL71870A patent/IL71870A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-05-18 CA CA000454726A patent/CA1211430A/en not_active Expired
- 1984-05-19 AT AT84105741T patent/ATE32603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-19 DE DE8484105741T patent/DE3469440D1/de not_active Expired
- 1984-05-19 EP EP84105741A patent/EP0127829B1/en not_active Expired
- 1984-05-24 ZA ZA843946A patent/ZA843946B/xx unknown
- 1984-05-28 GR GR74846A patent/GR82048B/el unknown
- 1984-05-29 HU HU842072A patent/HU198217B/hu unknown
- 1984-05-29 DK DK265484A patent/DK162100C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 PT PT78661A patent/PT78661B/pt unknown
- 1984-05-29 US US06/614,991 patent/US4537722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-29 ES ES532905A patent/ES8503008A1/es not_active Expired
- 1984-05-30 FI FI842164A patent/FI80710C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-30 JP JP59110667A patent/JPS6041696A/ja active Granted
- 1984-05-30 AU AU28832/84A patent/AU560235B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0369360B2 (fi) | 1991-10-31 |
| SE8303031D0 (sv) | 1983-05-30 |
| PT78661A (en) | 1984-06-01 |
| HUT34222A (en) | 1985-02-28 |
| EP0127829A2 (en) | 1984-12-12 |
| IE57425B1 (en) | 1992-09-09 |
| DK265484D0 (da) | 1984-05-29 |
| AU560235B2 (en) | 1987-04-02 |
| US4537722A (en) | 1985-08-27 |
| DK265484A (da) | 1984-12-01 |
| PT78661B (en) | 1986-06-26 |
| EP0127829B1 (en) | 1988-02-24 |
| NZ208174A (en) | 1987-04-30 |
| ATE32603T1 (de) | 1988-03-15 |
| ES532905A0 (es) | 1985-02-01 |
| DK162100C (da) | 1992-02-24 |
| AU2883284A (en) | 1984-12-06 |
| ZA843946B (en) | 1984-12-24 |
| IE841192L (en) | 1984-11-30 |
| FI842164A0 (fi) | 1984-05-30 |
| DE3469440D1 (en) | 1988-03-31 |
| CA1211430A (en) | 1986-09-16 |
| FI80710C (fi) | 1990-07-10 |
| IL71870A0 (en) | 1984-09-30 |
| IL71870A (en) | 1986-10-31 |
| FI842164A (fi) | 1984-12-01 |
| DK162100B (da) | 1991-09-16 |
| GR82048B (fi) | 1984-12-12 |
| HU198217B (en) | 1989-08-28 |
| EP0127829A3 (en) | 1985-08-07 |
| ES8503008A1 (es) | 1985-02-01 |
| JPS6041696A (ja) | 1985-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007258955B2 (en) | Industrial process for the synthesis of 17alpha-acetoxy-11beta-[4-(N,N-dimethyl-amino)- phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and new intermediates of the process | |
| HU211080B (en) | Process for producing 9(11)-dehydro steroid derivatives | |
| FI80710B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av steroidestrar. | |
| USRE29199E (en) | Certain steroid N-bis-(haloethyl)-carbamates | |
| MXPA02010967A (es) | Proceso de oxidacion para preparar acido 6-alfa., 9.alfa.-difluoro-11.beta., 17.alfa.-dihidroxi-16.alfa.-metil-androst-1,4-dien-3-ona 17.beta.-carboxilico intermedio. | |
| CA1085820A (en) | Method for the preparation of esters | |
| EP0307135B1 (en) | 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives | |
| EP2246359A1 (en) | Process for obtaining fluorometholone and intermediates therefor | |
| SU512714A3 (ru) | Способ получени -галогеноалкил -нитрозокарбаматов или галогеноалкил- -нитрозоаллофанатов стероидных соединений | |
| Kiss et al. | Palladium-catalyzed diaminocarbonylation: Synthesis of androstene dimers containing 3, 3′-or 17, 17′-dicarboxamide spacers | |
| US2880218A (en) | Process for the preparation of steroid compounds | |
| US4592869A (en) | Selective acylation process | |
| IE57392B1 (en) | Process for the preparation of 21-hydroxy-20-keto-delta 16-steroids and intermediate compounds formed in this process | |
| US4551278A (en) | Preparation of 20-keto-Δ16 -steroids | |
| US4430270A (en) | Process for the production of delta 4-C21-steroid compounds | |
| Zolottsev et al. | Synthesis of nitrogen-containing derivatives of 17 (20)-pregnenoic, 17β-hydroxypregnanoic, and 17α-hydroxypregnanoic acids as new potential antiandrogens | |
| US2752368A (en) | Oxidation of delta20(22)-22-tertiary amino steroids | |
| Andryushina et al. | Efficient Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-Tetraene-3, 20-Dione, a Key Intermediate in the Synthesis of Highly Active Fluorinated Corticosteroids from 9α-Hydroxyandrostenedione | |
| FI86306B (fi) | Nya, i 23-staellningen en ketogrupp omfattande steroidfoereningar, foerfarande foer framstaellning av dessa, deras anvaendning och mellanprodukter. | |
| AU684946B2 (en) | SYNTHESIS OF 17B CYANO-3-ETHOXY-17a-HYDROXY-6-METHYLANDROSTA-3,5,9-(11)-TRIEN 9(11)-triene | |
| US3254095A (en) | 20-aryl steroid compounds | |
| HU204844B (en) | New process for producing corticosteroid-21-hemisuccinates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AB |