FI86306B - Nya, i 23-staellningen en ketogrupp omfattande steroidfoereningar, foerfarande foer framstaellning av dessa, deras anvaendning och mellanprodukter. - Google Patents

Description

1 86306

Uusia, asemassa 23 ketoniryhmän käsittäviä steroidiyhdis-teitä, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden käyttö ja välituotteita 5 Keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden val mistamiseksi, joiden yleinen kaava on ^1

10 f1!0 D I L

ΓA B j COR 0 (I) jossa R1 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on metyyli-15 tai etyyliryhmä, renkaat A, B, C ja D käsittävät valinnaisesti yhden tai useamman kaksoissidoksen ja voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla valinnaisesti suojatulla hydroksyyli- tai ketoryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla 1 -20 4 hiiliatomia käsittävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla 2-4 hiiliatomia käsittävällä alkenyyli- tai alkynyyliryhmällä,ja R on halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, 1-6 hiiliatomia käsittävä alkoksiryh- mä, 7-15 hiiliatomia käsittävä aralkoksiryhmä tai kaa-25 r van -N\ mukainen radikaali, jossa R, ja R4 ovat *4 samanlaisia ta* erilaisia ja ovat vetyatomeja, 1-6 hiiliatomia käsittäviä alkyyliryhmiä tai 7-15 hiiliatomia 30 käsittäviä aralkyyliryhmiä, tai muodostavat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa heterosyklisen renkaan, joka voi sisältää toisen, typestä ja hapesta valitun heteroatomin, tai R on 1 - 6 hiiliatomia käsittävä alkyylitioryhmä tai korkeintaan 15 hiiliatomia käsittävä aryylitio- tai 35 aralkyylitioryhmä; lukuun ottamatta yhdistettä, jos- 2 86306 sa R tarkoittaa nietoksia, Rx ja R2 kukin tarkoittaa metyyliä, rengas A sisältää 3-beeta-asetoksiryhmän ja rengas B sisältää kaksoissidoksen asemassa 5(6).

Keksintö koskee myös näin saatuja kaavan (I) mu 5 kaisia yhdisteitä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina pregnaanijohdannaisten valmistuksessa.

Julkaisuista J. Am. Chem. Soc. 74, 5814 - 5818 sekä Steroide, (Fieser & Fieser) 1961, Verlag Chemie, s. 75 10 tunnetaan menetelmä pregnaanisarjän steroidijohdannaisten valmistamiseksi käyttäen lähtöaineena kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tyyppisiä kolaanihappojohdannaisia (ja kolaanihappoa). Mainituissa julkaisuissa kuvattu menetelmä eroaa kuitenkin keksinnön mukaisesta menetelmästä su 15 nä, että siinä ei käytetä rikkipitoisen ryhmän sisältäviä välituotteita, kuten esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä.

Renkaiden A, B, C ja D käsittäessä yhden tai useamman kaksoissidoksen, kyseessä on edullisesti kak-20 soissidos asemassa 1(2), 4(5), 5(6) ja/tai 9(11), konju-goidut kaksoissidokset asemissa 3(4) ja 5(6) tai 4(5) ja 6(7), kolmen 1,3,5-kaksoissidoksen aromaattinen järjestelmä tai kolmen kaksoissidoksen asemissa 1(2), 4(5) ja 6(7) järjestelmä. Edullisesti käytetään kuitenkin yhdis-25 teitä, jotka eivät sisällä kaksoissidoksia.

Renkaiden A, B, C ja D ollessa substituoituja yhdellä tai useammalla hydroksyyliryhmällä, kyse on edul sesti yhdestä tai useammasta hydroksyyliryhmästä asemassa 3, 6, 7, 11 ja/tai 12.

30 Renkaiden A, B, C ja D ollessa substituoituja yh dellä tai useammalla ketoryhmällä, kyse on edullisest' ketoryhmästä asemassa 3, 7, 11 tai 12.

Renkaiden A, B, C ja D ollessa substituoituja yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, tämä on edulli-35 sesti fluori, kloori tai bromi esimerkiksi asemassa 6- tai 9-alfa.

l! 3 86306

Renkaiden A, B, C ja D käsittäessä yhden tai useamman alkyyliryhmäsubstituentin, tämä on edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä asemassa 2-, 6-, 7- tai 16-alfa tai 16-beeta.

5 Renkaiden A, B, C ja D ollessa substituoituja yh dellä tai useammalla alkyylioksiryhmällä, tämä on edullisesti metoksi- tai etoksiryhmä asemassa 3- tai 11-beeta.

Renkaiden A, B, C ja D ollessa substituoituja yhdellä tai useammalla alkenyyliryhmällä, tämä on edulli-10 sesti vinyyli- tai allyyliryhmä esimerkiksi asemassa 11-beeta .

Renkaiden A, B, C ja D ollessa substituoituja yhdellä tai useammalla alkynyyliryhmällä, tämä on edullisesti etynyyliryhmä esimerkiksi asemassa 11-beeta.

15 Hydroksyyliryhmät voivat olla suojatut alan kir jallisuudessa kuvatuilla tavanomaisilla ryhmillä. Voidaan mainita esimerkiksi asetoniryhmittymät, sykliset karbonaatit, ortoesterit, sykliset sulfiitit, tetrahydropyra-nyyliradikaalin muodostama syklinen eetteri, trityyli-20 tai bentsyylisuojaryhmä sekä asyylisuojaryhmät, kuten asetyyli-, sukkinyyli- tai formyyliryhmä.

Samoin ketoryhmät voivat suojata tavanomaiset suo-jaryhmät, kuten ketaalit, erityisesti etyleeniketaali, tioasetaalit, semitioasetaalit, enolieetterit, enoliase-25 taatit, enamiinit tai oksiimit.

Edullisia ketoryhmien suojaryhmiä ovat kuitenkin ketaalit J3 erityisesti etyleeniketaali. Kaavan I mukaisen yhdisteen käsittäessä ketoryhmän asemassa 3, on erittäin edullista, että tämä ryhmä on suojattu.

30 R voi olla halogeeniatomi, edullisesti kloori tai bromi, tai alkoksiryhmä, kuten edullisesti metoksi- tai etoksiryhmä, mutta R voi niin ikään olla propyylioksi, isopropyylioksi, butyylioksi, sek-butyylioksi, tert-bu-tyylioksi, pentyylioksi tai heksyylioksi tai samoin bent-35 syylioksi tai fenyylietyylioksi.

4 86306

Ryhmät R3 ja R4 ollessaan identtisiä tai poiketessaan toisistaan voivat olla vetyatomi tai metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sek-butyy-li-, tert-butyyli-, pentyyli-, heksyyli- tai bentsyyli-5 ryhmä, tai voivat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa muodostaa morfolino-, piperidino- tai pyrrolidinoryhmän.

R voi samoin olla metyylitio- tai etyylitioryhmä tai jonkin edellä mainituista alkyyli- tai alkoksiryhmistä al-kyyliosuuden käsittävä alkyylitioryhmä. R voi niin ikään 10 olla fenyylitio- tai bentsyylitioryhmä.

Keksintö koskee erityisesti menetelmää sellaisten yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx ja R2 ovat kumpikin metyyliryhmä, ja renkaat A, B, C ja D käsittävät asemassa 3 valinnaisesti suojatun 15 hydroksyyliryhmän ja käsittävät valinnaisesti yhden tai useamman muun toiminnallisen ryhmän valittuina valinnaisesti suojatuista hydroksyyliryhmistä asemissa 6, 7, 11 ja 12 sekä valinnaisesti suojatuista ketoryhmistä asemissa 7, 11 ja 12, ja R on hydroksyyliryhmä, korkeintaan 20 neljä hiiliatomia käsittävä alkoksiryhmä tai kaavan R'3 -N mukainen radikaali, jossa R'3 ja R\ ovat vety it atomi tai korkeintaan neljä hiiliatomia käsittävä alkyy-25 liryhmä tai R'3 ja R'4 muodostavat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa piperidino-, pyrrolidino- tai morfolino-ryhmän; ja erityisesti menetelmää sellaisten yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa renkaat A, B, C ja D käsittävät asemassa kolme valinnaisesti 30 suojatun hydroksyyliryhmän ja käsittävät valinnaisesti yhden tai useamman muun toiminnallisen ryhmän valittuina valinnaisesti suojatusta hydroksyyliryhmästä asemassa 12 ja valinnaisesti suojatuista ketoryhmistä asemassa 11 tai 12, ja R on klooriatomi tai hydroksyyli-, metoksi- tai - 35 etoksiryhmä tai morfolinoryhmä.

li 5 86306

Kyseisen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen edullisten yhdisteiden erityisen edullisen alaryhmän muodostavat ne edellä määritellyn mukaisen yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa renkaat A, B, C ja D 5 käsittävät asemassa 3 valinnaisesti suojatun hydroksyyli-ryhmän ja valinnaisesti yhden tai useamman muun toimin-naHlssn ryhmän valittuina valinnaisesti suojatuista hyd-roksyyliryhmistä asemassa 6, 7 tai 12 ja valinnaisesti suojatuista ketoryhmistä asemissa 7, 11 tai 12.

10 Tästä viimeksi mainitusta ryhmästä voidaan mainita kyseisen menetelmän mukaan valmistetut, runkonaan renkaat A, B, C ja D käsittävät yhdisteet; luontaisesti esiintyvät tai puolisynteettiset sappihappojohdannaiset. Nämä yhdisteet voidaan luetteloida seuraavan taulukon mukai-15 sesti:

Jlh Λ 2o cor' ° R R? o

Edellä esitetyn kaavan mukaiset yhdisteet, joissa R' on 25 hydroksyyli-, metoksi-, etoksi- tai morfolinoryhmä ja R6, R7 Ja Ri2 ovat jokin seuraavista ryhmäyhdistelmistä: R* R7 R·...

H alfa-OH alfa-OH

H beta-OH alfa-OH

• V 30 H H H

H H alfa-OH

H alfa-OH H

alfa-OH H H

H beta-OH H

35 alfa-OH alfa-OH H

beta-OH alfa-OH H

6 86306 R6 R7 R12

beta-OH beta-OH H

H alfa-OH alfa-OH

H H alfa-OH

5 Näiden yhdisteiden käsittämä/t hydroksyyliryhmä/t voi/vat samoin olla suojattu/tut, erityisesti hydroksyy-liryhmä asemassa 3. Edullisesti suojaryhmä on asetyyli-tai formyyliryhmä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista 10 yhden tai useamman ketoryhmän käsittävistä yhdisteistä edullisia ovat seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet:

CH3 I

cori 0 jossa kaavassa R' on hydroksyyli-, metoksi-, etoksi- tai 20 morfolinoryhmä ja substituentit asemissa 3, 7, 11 ja 12 ovat jokin seuraavista yhdistelmistä: - suojattu 3-keto, - 3-alfa-OH, 7-keto, 12-alfa-OH, - 3-alfa-OH, 11-keto, 25 - 3-alfa-OH, 7-alfa-OH, 12-keto, - 3-alfa-OH, 7-keto, - 3-alfa-OH, 7-beta-OH, 12-keto, - 3-OH, 11-keto, 12-OH, - 3-OH, 11-keto.

30 Luonnollisesti, kuten edelläkin, hydroksyyliryhmät voivat olla suojatut. Samoin ketoryhmät asemissa 7 ja 12 . . voivat olla suojatut. Ketoryhmän edullinen suojaryhmä on syklinen tai asyklinen ketaali.

Keksintö koskee erityisesti menetelmää selitys-35 osuuden jälkeisissä esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden valmistamiseksi, ja erityisesti menetelmää seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi: l; 7 86306 (3-alfa,5-beta )-4-[3-(asetyylioksi)-11,23,24-trioksolan-24-yyli]morfoliini, (3-alfa,5-beta)-ll,23,diokso-3-hydroksi-24-kolaanihappo, 3-alfa-hydroksi-11,23-diokso-5-beeta-24-kolaanihapon me-5 tyyliesteri, (3-alfa,5-beta )-3-(asetyylioksi)-11,23-diokso-24-kolaa-nihappo.

Kyseisen keksinnön kohteena olevalle menetelmälle yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 10 on tunnusomaista, että yhdistettä, jonka kaava on (II)

Λ X

'^PTJ (II)

15 f Λ B T CO2H

jossa A, B, C, D, Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä, kä-20 sitellään ensin happohalogenidin muodostavalla reagensil- la, sitten tertiaarisella emäksellä, sitten tionyylik-loridilla ja lopuksi valinnaisesti vedellä, alkoholilla, aralkoholilla, kaavan 25 r3

H-N

^*4 mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla 30 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, alkyylitiolilla, aryylitiolilla tai aralkyylitiolilla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) 35 8 86306 1 I c D I (III) 5 ΓΑ BJ COR ^ jossa A, B, C, D, Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen yhdistettä (III) käsitellään joko 10 (1) hapon vesiliuoksella tai hapettimella (2) halogenoivalla aineella ja sitten emäshydrolyysin aikaansaavalla aineella, minkä jälkeen saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R on hydroksyyliryhmä, käsitellään valinnaisesti vedellä, alkoholilla, aralkoholil-15 la, kaavan

. r3 HN

«4 20 mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla, jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, tai alkyylitio-lilla, aryylitiolilla tai aralkyylitiolilla, tai saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R on hydroksyyli, 25 käsitellään happohalogenidin muodostavalla aineella.

Edellä kuvatun menetelmän edullisen muodon mukaan käytettävä happohalogenidin muodostava reagenssi on edullisesti tionyylikloridi, oksalyylikloridi tai oksalyyli-bromidi, edullisimmin tionyylikloridi.

30 Käytettäväksi soveltuvia tertiaarisia emäksiä ovat trietyyliamiini, metyylietyylipyridiini, pyridiini, diat-sabisyklo-oktaani, diatsabisyklononeeni, diatsabisykloun-deseeni, edullisesti käytetään trietyyliamiinia tai pyri-diiniä.

35 Käytettävä alkoholi tai aralkoholi on edullisesti metanoli, etanoli tai bentsyylialkoholi.

9 86306 Käytettävä primaarinen tai sekundaarinen amiini valitaan metyyli- tai etyyliamiinista, dietyyliamiinista, morfoliinista, piperidiinistä ja pyrrolidiinistä, edullisesti käytetään morfoliinia. Luonnollisesti voidaan käyt-5 tää vastaavaa tiolia.

Käytettävä alkyylitioli, aryylitioli tai aralkyy-litioli on edullisesti metaanitioli, etaanitioli tai tio-bentsyylialkoholi.

Kaavan (lii) mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi 10 kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi käytettävä hapon vesi-liuos on edullisesti rikkihapon vesiliuos. Voidaan kuitenkin käyttää muunkin mineraalihapon tai orgaanisen hapon vesiliuosta, kuten suola- tai etikkahapon vesiliuosta.

15 Käytettäessä hapetinta käytettäväksi soveltuvat kaliumpermanganaatti, hapettava vesiliuos, otsoni, jokin perboraatti tai persulfaatti.

Yleensä ottaen hapon vesiliuoksen tai hapettimen vaikutuksesta kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä muodos-20 tuu kaavan (I), jossa R on hydroksyyliryhmä, mukainen yhdiste. Tarvittaessa tai niin haluttaessa voidaan kuitenkin valmistaa muita kaavan (I) mukaisia yhdisteitä käyttämällä lisäksi erikseen tai em. kanssa samanaikaisesti esimerkiksi alkoholia, kuten metanolia kaavan (I) mukai-25 sen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on alkoksi, primaarista tai sekundaarista amiinia, kuten morfoliinia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa R on N. , tai sitten vastaavia tioleja. Edullises- . 30 r4 ti happohydrolyysi tai hapetus suoritetaan sen alkoholin "tai primaarisen tai sekundaarisen amiinin läsnä ollessa, jonka muodostama kaavan (I) mukainen yhdistejohdannainen halutaan valmistaa.

35 Luonnollisesti voidaan myös käsitellä kaavan (I) raukaista yhdistettä, jossa R on hydroksyyli, edellä mai- 10 86306 nituista valitulla happohalogenidin muodostavalla rea-genssilla.

Edellä mainitut reaktiot kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi voidaan suorittaa edullisesti 5 veteen niukasti tai ei laisinkaan sekoittuvissa liuotti-missa, kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa tai tällaisten liuotinten seoksessa.

Luonnollisesti renkaiden A, B, C ja D mahdollisesti käsittämien toiminnallisten ryhmien salpaus- ja sal-10 pausryhmänpoistoreaktiot voidaan suorittaa synteesin alkuvaiheessa, kaavan (II) mukaisille yhdisteille tai vasta saaduille kaavan (I) mukaisille yhdisteille. Esimerkiksi kaavan (I) mukaisille yhdisteille, joissa rengas A käsittää asemassa 3 asyyliryhmän, kuten asetyylin tai for-15 myylin suojaaman hydroksyyliryhmän, voidaan suorittaa tavanomainen saippuointireaktio vastaavan yhdisteen, jossa rengas A käsittää vapaan hydroksyyliryhmän, muodostamiseksi. Käytetään tavanomaisia menettelyjä, esimerkiksi voidaan käyttää tavallista emästä, kuten natrium- tai ka-20 lilipeää tai kaliumkarbonaattia tavallisessa liuottimes-sa, kuten metanolissa, metyleenikloridissa tai vedessä tai tällaisten liuotinten seoksessa.

Käänteisesti vapaa hydroksyyliryhmä esimerkiksi asemassa 3 voidaan suojata myös käsittelemällä kaavan (I) 25 mukaista yhdistettä suojaryhmän johdannaisella, kuten asetanhydridillä.

Kyseinen keksintö koskee niin ikään edellä määritellyn kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttöä kaavan (VI) 30 : R1 (VI) f Λ B ] 35 li il 86 306 jossa A, B, C, D, r2 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan (I) mu-kaista yhdistettä käsitellään voimakkaalla hapettimella yhdisteen saamiseksi, 5 jonka kaava on (IV) 10 ' (IV>

I A g J C02H

jossa A, B, C, D, Rx ja R2 on määritelty patenttivaati-15 muksessa 1, jota kaavan (IV) mukaista yhdistettä käsitellään ensin happohalogenidin muodostavalla reagensilla, sitten tertiaarisella emäksellä, sitten tionyylikloridil-la ja halogenoivalla aineella ja lopuksi valinnaisesti vedellä, alkoholilla, aralkoholilla, kaavan 20 HN<^ *4 ^ mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla, jossa R3 Ja R4 on määritelty patenttivaatimuksessa 1, tai alkyylitiolilla, aryylitiolilla tai aralkyylitiolilla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) 30 *2 I Hal

• f A bj R

35 i2 8 6 306 jossa A, B, C, D, R3 ja R2 on määritelty patenttivaatimuksessa 1 ja Hai on halogeeniatomi, jota yhdistettä (V) käsitellään ensin dehydrohalogenoivalla aineella ja sitten lohkaisevalla hapettimella halutun kaavan (VI) mukai-5 sen lopputuotteen valmistamiseksi.

Käytettävä voimakas hapetin valitaan seuraavista: Jonesin reagenssi (kromi- ja rikkihappoa vedessä), lyijy-tetra-asetaatti, hapettava kaliumdikromaatin vesiliuos.

Käytettävä happohalogenidin muodostava reagenssi, 10 jolla käsitellään kaavan (IV) mukaista yhdistettä, valitaan edellä aiemmin mainituista reagensseista, edullisesti käytetään tionyylikloridia. Muut käytettävät reagens-sit valitaan niin ikään edellä aiemmin mainituista.

Käytettävä halogenoiva aine voi olla halogeeni, 15 kuten bromi tai sitten halogenoiva aine, kuten sulfuryy-likloridi.

Käytettävä dehydrohalogenoiva aine, jolla käsitellään kaavan (V) mukaista yhdistettä, on edullisesti voi- CH3 ® Θ 20 makas emäs, kuten Triton B (C6H5CH2N-CH3 OH ), alkali- CH3 metallialkoholaatti, kuten natrium- tai kaliumetanolaat-ti, kalium-tert-butylaatti tai happoamidin natrium- tai kaliumsuola. Käytettäväksi saattaisi niin ikään soveltua 25 emäs, kuten natrium- tai kalilipeä ja palautusjäähdytys alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa tai mety-leeniglykolissa. Samoin käytettäväksi saattaisi soveltua emäksinen hartsi, kuten Amberlite.

Lohkaiseva hapetin, jota voidaan käyttää synteesin 30 loppuvaiheessa haluttujen kaavan (VI) mukaisten yhdistei den muodostamiseksi, valitaan otsonista ja sellaisista hapettimista, kuten rutenium- ja mangaanioksidi.

Havaintojen mukaan dehydrohalogenoivan aineen vaikutuksesta kaavan (V) mukaisista yhdisteistä muodostuu 35 seuraavan kaavan (V3)

II

i3 86306

S2 I

fT"cor 5 mukainen yhdiste, josta hapettavan lohkeamisen jälkeen muodostuu helposti kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä.

Luonnollisesti käytettäessä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa 10 voidaan renkaiden A, B, C ja D mahdollisesti käsittämien toiminnallisten ryhmien tavanomaiset salpaus- ja salpaus-ryhmänpoistoreaktiot suorittaa joko kaavan I mukaisille lähtöaineille tai synteesin synteesivälituotteille.

Erityisesti kaavan (V) mukaisille välituotteille 15 suoritetun dehydrohalogenointireaktion johtaessa asyyli-suojaryhmän, kuten asetyyli- tai formyyliryhmän saippuoi-tumiseen, voidaan vapaan hydroksyyliryhmän käsittävä yhdiste asyloida toistamiseen esimerkiksi asetanhydridin avulla pyridiinissä.

20 Keksintö koskee samoin edellä kuvattuja menetel miä, joille on tunnusomaista, että käytettävä happohalogenidin muodostava reagenssi on tionyylikloridi.

Sulfiiniryhmän muodostusreaktion käsittäessä joka ‘ tapauksessa tionyylikloridin käytön edellä mainittujen 25 reagenssien, nimittäin a· happohalogenidin muodostavan reagenssin, : .·. b· tertiaarisen emäksen, ja c. tionyylikloridin, _·_· liittäminen sarjaksi kiteytyy keksinnön edulliseksi muo- 30 doksi, jossa happohalogenidin muodostava reagenssi on tio— nyylikloridi; kaavan (II) mukaisen yhdisteen käsittelyyn " tionyylikloridi11a tertiaarisen emäksen läsnä ollessa.

*·' ‘ Keksintö koskee myös uusia kaavan (V) mukaisia vä- : lituotteita.

i4 86306

Kaavan (I) raukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina käytetyt kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä; valtaosin luontaisesti esiintyvä sappihappoihin lukeutuvia yhdisteitä tai yhdisteitä, joi-5 ta voidaan tavanomaisilla menetelmillä valmistaa näistä luontaisesti esiintyvistä yhdisteistä.

Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet lukeutuvat proges-teroneihin. Nämä yhdisteet saatavat omata farmakologisesti kiinnostavia ominaisuuksia. Lisäksi näitä yhdisteitä 10 voidaan käyttää lähtöaineina rakennettaessa deoksikorti-soniketjua;

O^-OH

15 tai muita ketjuja asemassa 17.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä rajoittamatta sitä millään tavalla.

Esimerkki 1 20 (3-alfa,5-beta) -11,23-diokso-3-hydroksi-24-kolaani-

happo Vaihe A

(3-alfa,5-beta) -3-(asetyylioksi)-1l-okso-24-kolaa-nihappo .·:·. 25 Sekoitetaan 200 g 3-alfa-hydroksi-ll-okso-5-beta- ’ 24-kolaanihappoa ja 400 ml asetanhydridiä, lämmitetään seos 45°C:seen ja lisätään samalla kertaa 2 g para-tolueenisul- ‘ fonihappoa ja 20 ml etikkahappoa lämpötilan kohotessa vii— --- - dessa minuutissa noin 63°C:seen, minkä jälkeen lämpötila ; “ 30 pidetään tunnin ajan 60°C:ssa, jäähdytetään 55 C: seen ja lisätään 55°C:ssa noin tunnin aikana 400 ml tislattua vettä, jäähdytetään seos 10°C:seen sekä sentrifugoidaan muo-:*·.! dostunut sakka talteen, pestään se ja kuivataan alipainees- :T: sa jolloin saadaan 211 g haluttua tuotetta, sp. 225 C (puh- • ‘ . 35 tausaste noin 99 %) .

is 86306 106 g saatua tuotetta liuotetaan metyleeniklori-diin ja suodatetaan silikageelin avulla metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksella (9/1) eluoiden ja saadaan 105 g puhdasta tuotetta, sp. 225°C.

5 Analyysi: IR (kloroformi), cm~* OH-happo ^ I 1 720 (lev.) C kompleksi

10 H

0 1705 (max) c aset. 1251 NMR (CDC13), ppm 15 H (18 CH3) 0,62, H (ACO) 2,03 H (21 CH3) 0,88 - 0,93, H (3) 4,72 H (19 CH3) 1,2 H (COOH) 8,1

Vaihe B

(3-alfa, 5-be ta) -4-/73 - (asetyy lioksi) -11,23,24-tr i-20 oksolan-24-yyli7morfoliini

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 68 g (3-alfa,5-beta) -3-(asetyylioksi)-11-okso-24-kolaanihappoa, 250 ml metyleenikloridia ja 0,35 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja lisätään palautusjäähdyttäen metyleenikloridia ja noin ^ minuutin aikana 12,8 ml tionyylikloridia. Palautus jääh-*:· dytystä jatketaan 45 minuuttia, minkä jälkeen liuos haih- dutetaan kuiviin alipainetislauksella, lisätään muodostu-: neeseen kiteiseen happokloridiin 250 ml metyleenikloridia :·. seka ~15 C:ssa 12,8 ml tionyylikloridia. Lisätään -25°C:ssa 50 noin 1,5 tunnin aikana seos 46,5 ml trietyyliamiinia ja 46'5 ml metyleenikloridia sekä sekoitetaan saatua suspen-. . siota 30 minuutin ajan ja lisätään pitäen lämpötila ’·’ “55 C:ssa noin 30 minuutin aikana seos 35,5 ml morfolii- ·' ‘ nia 50 ml metyleenikloridia, sekoitetaan 30 minuutin 35 aj^n ja lisätään sitten noin 10 minuutin aikana 350 ml vettä antaen lämpötilan samalla kohota noin 0°C:seen.

i6 8 6 306

Lisätään seokseen 4,7 ml etikkahappoa ja 2 - 5 C:ssa noin 1,5 tunnin aikana 49,6 g kaliumpermanganaattia laimentaen tämän lisäyksen aikana samalla 240 ml :11a vettä ja sekoittaen sen päätyttyä 2 - 5°C:ssa tunnin ajan. Sitten 5 seokseen lisätään 5 - 10°C:ssa noin 30 minuutin aikana 43 g natriumbisulfiittia ja samanaikaisesti liuos 12 ml konsentroitua rikkihappoa 150 ml:ssa jäävettä. Dekantoi-daan liuos, pestään metyleenikloridifaasi vedellä, kuivataan se sekä lisätään 5 g magnesiumsulfaattia ja sitten 10 samalla hyvin sekoittaen 60 g alumiinioksidi CBT^:tä 20°C:ssa noin 1,5 tunnin aikana. Sekoitetaan edelleen ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia, suodatetaan sitten ja haihdutetaan suodos kuiviin alipainetislauksella. Jäännökseen lisätään 80 ml etyyliasetaattia ja haihdutetaan kui-15 viin alipainetislauksella metyleenikloridijäämien poistamiseksi ja lisätään saatuun jäännökseen 100 ml etanolia. Jäännös saadaan liukenemaan lämmittämällä noin 40 C:seen ja sekoittamalla, minkä jälkeen seos jäähdytetään 0°C:seen, saatetaa kiteytymään ja jätetään seisomaan 16 tunniksi, 20 jonka jälkeen otetaan talteen 57,6 g haluttua tuotetta, sp. 122 - 123°C.

Emäliuokset haihdutetaan kuiviin ja saadaan 22 g (puhtausaste 83,5 %) haluttua tuotetta.

Analyysi: ·:·. 25 IR (kloroformi) , cm o/ )n-c^ mi : : o -·'··- ™ 1723 (lev.) JU alue n :Y: 0 1715 1704 NMR (CDCl^) , ppm 35 H (18 CH3) 0,67 H (21 CH3) 0,9 - 1,0 li 17 86306 H (19 CH3) 1,17 H (ACO) 2,0 H (3) 4,7

H (morfoliini) 3,4 - 3,8 5 Vaihe C

(3-alfa,5-beeta)-11,23-diokso-3-hydroksi-24-kolaani-happo

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 0,5 g edeltävässä vaiheessa saatua tuotetta, 5 ml metanolia 5-%:isena ve-10 siliuoksena ja 0,75 g kiteistä natronlipeää sekä jätetään seos 24 tunniksi ympäristön lämpötilaan, jolloin liuoksen muututtua kirkkaaksi lisätään happamaan pHrhon asti 2N suolahappoa ja uutetaan seosta etyyliasetaatilla, kuivataan uute ja haihdutetaan se kuiviin alipaineessa jolloin 15 saadaan 0,4 g haluttua tuotetta.

Analyysi: IR (kloroformi), οη-* 3 hydroksyyli-OH:ta 3605 alue C=0 1781 3 happomuotoa 3410 lev. 1750 20 1781 1700 3510 monomeeri 1710 1703

Esimerkki 2 (3-alfa,5-beta) -11,23-diokso-3-hydroksi-24-kolaani-' : 25 happo

Vaihe A

: 3-alfa-formyylioksi-ll-okso-23-sulfinyyli-5-beeta- : 24-kolaanihappo

Sekoitetaan 83,7 g 3-alfa-formyylioksi-ll-okso-5-3® beeta-24-kolaanihappoa, 840 ml metyleenikloridia ja 168 ml pyridiiniä ja jäähdytetään seos 10°C:seen sekä lisätään . ; noin viiden minuutin aikana antaen lämpötilan samalla ko- .. hota 20°c: seen 32 ml tionyylikloridia ja sekoitetaan 20 C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään noin viiden ' 35 minuutin aikana 0°C:ssa 84 ml vettä ja sekoitetaan 20°C:ssa : : 15 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan jääkyl- is 86306 mään suolahappoon, sekoitetaan, dekantoidaan liuos, uutetaan jäännöstä metyleenikloridilla, käsitellään uutetta aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksel la, jolloin saadaan 98,5 g haluttua tuotetta raakatuotteena, 5 = 0,45 eluoitaessa seoksella kloroformi-isopropanoli- etikkahappo (85/14/1).

Analyysi:

Koostumus analyysi C25H36°6S:lie (464,60):

Laskettu %: C 64,82 H 7,81 S 6,90 10 Saatu %: C 64,8 H7,7 S7,0 UV-spektri (etanoli)

Max 282 nm e| = 157 £:=6400 tai 77 % sulfiinina.

Vaihe B

15 3-alfa-hydroksi-11,23-diokso-5-beta-24-kolaaniha- pon metyyliesteri

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 2 g vaiheen A mukaisesti valmistettua epäpuhdasta 3-alfa-formyylioksi-11-okso-23-sulfinyyli-5-beta-24-kolaanihappoa, 20 ml metanolia 20 ja 0,4 ml konsentroitua rikkihappoa ja palautusjäähdytetään seosta kaksi tuntia, minkä jälkeen se kaadetaan jää-veteen ja sitä uutetaan etyyliasetaatilla, pestään uute ve dellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauk-sella sekä suoritetaan jäännöksellä kromatografia-ajo si-:·. 25 likageelillä metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seoksel- la (9/1) eluoiden ja saadaan 0,64 g haluttua tuotetta. Kiteyttämällä metyleenikloridin ja isopropyylieetterin seoksesta saadaan haluttu tuote puhtaana, sp. —75 C (R^ -0,32 eluoitaessa metyleenikloridin ja etyyliasetaatin 30 85/15 seoksella).

IR /kloroformi) ei formiaattia, läsnä OH, konjugoimaton ketoryhmä ja leveä . : esterinauha, : H (18 Me) 0*67 ·. : 35 H (20 Me) 0,9 - 1,0 --·* H (19 Me) l*14 I; 19 86306 H3 3,67 H (COOCH3) 3 tg

Vaihe C

(3-alfa,5-beta)-11,23-diokso-3-hydroksi-24-kolaani-5 happo

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä (0,5 g) edeltävässä vaiheessa saatua tuotetta, 5 ml metanolia, 1,3 ml vettä ja 135 mg kiteistä natriumhydroksidia ja sekoitetaan saatua seosta 20°C:ssa 20 tuntia, minkä jälkeen se 10 kaadetaan IN suolahapon ja jäiden seokseen ja sekoitetaan, otetaan muodostunut sakka sentrifugoimalla talteen ja pestään se vedellä sekä liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan liuos ja haihdutetaan se kuiviin alipainetislauksella jolloin saadaan 0,43 g haluttua tuotetta.

15 Analyysi: IR (kloroformi), cm-^ -C-C-OH ja OH 3412

Il II

o o r 1781 20 \ ) /c'° < ^ 1722 muita Γΐ702

\ - 0 J

: : 25 ^ Λ ‘ : (^3602 20 86 306 20°C: seen, 8 ml tionyylikloridia ja sekoitetaan 20°C:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen seos jäähdytetään 10 Crseen, lisätään noin viiden minuutin aikana 8 ml bromia ja sekoitetaan 20°C:ssa tunnin ajan. Sitten reaktioseos kaadetaan 5 jääveteen, sekoitetaan, dekantoidaan liuos, uutetaan jäännöstä metyleenikloridilla, kuivataan uute ja käsitellään sitä aktiivihiilellä tämän sisältäessä pienen määrän alumiinioksidia, suodatetaan liuos ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella sekä lisätään jäännökseen 40 ml muu- 10 rahaishappoa, keitetään viiden minuutin ajan ja poistetaan muurahaishappo alipainetislauksella. Lisätään jäännökseen hitaasti 40 ml isopropyylieetteriä, jäähdytetään ja eristetään 24,6 g haluttua tuotetta, sp. 248°C, Rf = 0,40 eluoitaessa seoksella kloroformi-isopropanoli-etikkahap- 15 po (85/14/1).

Koostumusanalyysi C25H2gOt.Br ^ : lie (576,38):

Laskettu %: C 52,09 H 6,30 Br 27,73 Saatu %: C 52,0 H 6,3 Br 27,4

Vaihe B

20 1-alfa-hydroksi-ll,23-diokso-5-beta-24-kolaanihappo

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 46,6 g edeltävän vaiheen mukaisesti valmistettua tuotetta ja 930 ml IN nat— ronlipeäliuosta ja kuumennetaan suspensiota 100 C:ssa neljän tunnin ajan, jäähdytetään se, lisätään jäitä ja sitten : 25 100 ml suolahappoa, konsentroidaan ja uutetaan etyyliase- :* taatilla, kuivataan uute sekä käsitellään sitä aktiivihii- : : lellä tämän sisältäessä pienen määrän alumiinioksidia, • · ; suodatetaan liuos ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauk sella. Jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja tuote ki-30 teytyy. Talteen otetaan 25,4 g haluttua tuotetta, sp. noin 15 5°C.

Tuotteella suoritetaan kromatografia-ajo silika-geelillä eluoiden seoksella kloroformi—isopropanoli-etik-: kahappo (80/18,5/1,5), konsentroidaan tuotetta sisältävät 35 fraktiot, lisätään niihin etyyliasetaattia, pestään saatu liuos vedellä, kuivataan ja haihdutetaan se kuiviin ali- l! 21 86306 painetislauksella sekä uudelleenkiteytetään jäännös asetonin ja petrolieetterin (kp. 60 - 80°C) seoksesta, jolloin saadaan haluttu tuote, sp. 130°C, Rf = 0,35 eluoitaessa seoksella kloroformi-isopropanoli-etikkahappo (78/20/2).

5 IR (kloroformi)

O

Läsnä OH, 11 keto ja -C-COOH NMR (CDCl^), ppm H (18 Me) 0,68 10 H (20 Me) 0,9-1,0 H (19 Me) 1,18 H, liikkuvat 4,4

Esimerkki 4 (3-alfa,5-beta) -3-(asetyylioksi)-11,23-diokso-24-kolaanihappo

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 141 mg (3-alfa,5- beta)-11,23-diokso-3-hydroksi-24-kolaanihappoa, 0,3 ml ase-tanhydridiä ja 3 mg para-tolueenisulfonihappoa ja sekoitetaan 20 C:ssa kahden tunnin ajan, jonka jälkeen lisätään 20 2 ml vettä ja sekoitetaan 15 minuuttia. Uutetaan etyyli asetaatilla, pestään uute vedellä, kuivataan se ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella sekä suoritetaan jäännöksellä kromatografia-ajo eluoiden seoksella metylee-nikloridi-isopropanoli-etikkahappo (87/12,5/0,5) ja saa-‘ 35 daan 80 mg haluttua tuotetta.

IR (kloroformi) , cm-*

: ' : Läsnä -C-COOH

I»

: : : O

2q happo-OH 3420 ( 1781 VC = 0 | 1723 v 11 keto 1723 35 22 86306

Esimerkki 5 3-alfa-asetoksi-ll,20-diokso-5-beta-pregnaani

Vaihe A

(3-alfa,5-beeta)-3-(asetyylioksi)-ll-okso-24-nor-5 23-kolaanihappo

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 893 mg (3-alfa,5-beeta)-3-asetyylioksi)-11,23-diokso-24-kolaanihappoa jä 6 ml etikkahappoa ja lisätään 15^C:ssa noin 20 minuutin aikana 4,5 ml Jonesin hapetusreagenssia (valmistettuna 267 g:sta 10 Cr03:a, 230 ml:sta H2S04:ää ja vedestä qs. 1 000 ml), se koitetaan 15°C:ssa viisi minuuttia ja kaadetaan reaktio-seos jääveteen. Uutetaan metyleenikloridilla, pestään uute 0,IM natriumtiosulfaatin vesiliuoksella ja vedellä sekä kuivataan ja haihdutetaan se kuiviin alipainetislauk-15 sella. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo eluoiden metyleenikloridin ja asetonin seoksella (9/1) ja saadaan 680 mg haluttua tuotetta, sp. 110 - 120 C, raakatuotteena. IR (kloroformi) Läsnä asetaatti, 11 okso ja happo, 20 NMR (CDC13), ppm H (18 Me) 0,66 H (21 Me 0,97 - 1,02 H (19 Me) 1,18 H (ACO) 2,0 : 25 H3 4,68

.‘Vaihe B

·': 4-/~(3-alfa, 5-beta) - [i-(asetyylioksi)-22,22-di- bromi-1 l-okso-24-norkolan-23-yyl!77morfoliini

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 4,1 g edeltäväs-30 sä vaiheessa saatua tuotetta, 41 ml metyleenikloridia ja 6,35 ml pyridiiniä sekä lisätään 0-5 C:ssa 1,57 ml tio-. . nyylikloridia sekä sitten välittömästi 1,6 ml bromidia.

;Sekoitetaan 20°C:ssa tunnin ajan. Lisätään 0-5 C:ssa noin 15 minuutin aikana 8,5 ml morfoliinia ja sekoitetaan : 35 tunnin ajan antaen samalla lämpötilan kohota 20 C:seen.

: ' ; Reaktioseos kaadetaan 400 mitään jääkylmää 2N suolahappoa li 23 86306 ja sitä uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella. Jäännöksellä suoritetaan kroamtografia-ajo silikageelillä seoksella sykloheksaani-etyyliasetaatti (8/2) eluoiden ja 5 saadaan 2,075 haluttua tuotetta.

Analyysi: IR (kloroformi), cm-* OAC 1724 1364 10 C-0 kompleksi 1267-1251-1235 11-okso 1704 amidi 1645 NMR (CDCl^), ppm H (18 Me) 0,74 15 H (19 Me) 1,16 H <21 Me) 1,34 - i,42 H (ACO) 1,8 H (morfoliini) 3,76 H3 4,7 20 Koostumusanalyysi C29H43Br2N05:lle (645,48):

Laskettu %: C 53,96 H 6,71 N 2,17 Br 24,76 Saatu %: C 53,9 H 6,5 N 2,1 Br 24,6

Vaihe C

3-alfa-asetoksi-l 1,20-diokso-5-beta-pregnaani ‘ „ 25 1) Debromihydraatio

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 250 mg edeltävässä vaiheessa saatua tuotetta, 2,5 ml metanolia ja 2,5 ml Triton B:tä (tai bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia) 40-%:isena vesiliuoksena ja palautusjäähdytetään tunnin 30 ajan, jonka jälkeen seos jäähdytetään ja kaadetaan jääve-teen sekä uutetaan saatua seosta metyleenikloridilla, pes-: tään uute vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ali- paine tislauksella jolloin saadaan 120 mg haluttua tuotetta, 3°ta käytetään sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.

24 86306 2) Asetylointi

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä edellä saatu tuote, 1,2 ml pyridiiniä ja 0,48 ml asetanhydridiä ja jätetään seos reagoimaan 20 tunniksi. Sitten se kaadetaan jääveteen 5 ja uutetaan 30 minuutin kuluttua metyleenikloridilla. Uu-te pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella ja saadaan 170 mg haluttua asetyloi tua tuotetta, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.

10 3) Otsonolyysi

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä edellä saatu tuote, 2,5 ml 1,2-dikloorietaania ja 1 ml etikkahappoa ja johdetaan seokseen -5°C:ssa 15 minuutin ajan otsonoitua happea. Otsoniylimäärä poistetaan kuplittamalla seokseen 15 typpeä, jonka jälkeen reaktioseos kaadetaan hitaasti ylimäärään natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Uutetaan mety leenikloridillä, pestään uute vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella jolloin saadaan 115 mg haluttua tuotetta (3-alfa-asetoksi—11,20-diokso-5-beta 20 pregnaani).

Raakatuotteella suoritetaan kromatografia—ajo si— likageelillä eluoiden sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (8/2) ja saadaan 16 mg haluttua tuotetta puhtaana sen IR-spektrin ollessa identtinen autenttiseen tuote-25 näytteeseen verrattuna.

Esimerkki 6 - - _ - _ 3—aifa-asetoksi-11,2 0-diokso—5—be ta-pregnaani, : lähtien (3-alfa,5-beta)-5-(asetyylioksi)-11-okso- ' 24-nor-23-kolaanihaposta 30 1) Bromaus '·'·' Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 3,2 g esimerkin 5 vaiheen A mukaan valmistettua (3-alfa,5-beta)-3-(ase-: : tyylioksi)-11-okso-24-nor-koläänihappoa ( 85 %: n puhtaus- aste) , 32 ml metyleenikloridia ja 6,1 ml pyridiiniä seka : 35 lisätään -5°C:ssa tipoittain noin 10 minuutin aikana 1,2 ml tionyylikloridia ja sitten -10°C:ssa noin 10 minuutin li 25 86306 aikana 1,2 ml tionyylikloridia ja sitten -10°C:ssa noin lCMnmuutin aikana 0,6 ml bromia. Sekoitetaan 2,5 tuntia 20 C:ssa ja lisätään sitten -5°C:ssa noin 20 minuutin aikana 8 ml dietyyliamiinia ja sekoitetaan tunnin ajan 5 20 C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan jääkylmään 2N suolahappoon.

Sekoitetaan 15 minuuttia ja uutetaan sitten mety-leenikloridilla, pestään uute vedellä, kuivataan, käsitellään aktiivihiilellä ja haihdutetaan kuiviin alipai-10 netislauksella. Saadaan 5,1 g haluttua bromattua yhdistettä epäpuhtaana raakatuotteena, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.

2) Hsittely Triton B;llä (debromihydrataatio)

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä 1,5 g edellä 15 saatua epäpuhdasta bromattua tuotetta, 15 ml metanolia ja 12 ml Triton B:tä (tai bentsyylitrimetyyliammoniumhydrok-sidia) 40 %.isena vesiliuoksena ja palautusjäähdytetään 1,5 tunnin ajan.

Seos jäähdytetään ja kaadetaan veteen sekä uutetaan 20 metyleenikloridillä, pestään uute kyllästetyllä natrium-klondin vesiliuoksella, 0,5 M mononatriumfosfaatin vesi-liuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksel-la j°lloin saadaan 837 mg haluttua tuotetta raakatuotteena, 25 jota käytetään sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.

3) Asetylointi

Sekoitetaan inertissä ilmakehässä edellä saatua : : : 837 mg raakatuotetta, 3 ml pyridiiniä ja 1,5 ml asetan- . .. hydridiä ja seosta sekoitetaan 20°C:ssa 20 tunnin ajan, 30 minkä jälkeen lisätään muutama millilitra vettä ja sekoitetaan tunnin ajan sekä kaadetaan reaktioseos sitten kylläs— Cityyn natriumkloridin vesiliuokseen, uutetaan metyleeni-kloridilla, pestään uute kyllästetyllä natriumkloridin ve-siliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipainetis-lauksella jolloin saadaan 954 mg haluttua asetyloitua 26 86306 tuotetta epäpuhtaana raakatuotteena, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa reaktiossa.

4) Otsonointi

Sekoitetaan edellä kappaleessa 3 saatu 954 mg epä-5 puhdasta asetyloitua tuotetta, 15 ml metyleenikloridia ja 8 ml etikkahappoa ja johdetaan seokseen 0°C:ssa tunnin ajan otsonoitua happea, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen ja sitä uutetaan metyleenikloridilla, pestään uute kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuiva-10 taan ja haihdutetaan kuiviin alipainetislauksella jolloin saadaan 992 mg otsonoitua tuotetta epäpuhtaana raakatuotteena. Tällä epäpuhtaalla tuotteella suoritetaan kromato-grafia-ajo silikageelillä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (75/25) eluoiden jolloin saadaan 106 mg ha-15 luttua 3-alfa-asetoksi-11,20- diokso-5-beta-pregnaania.

IR (kloroformi)

Spektri on identtinen autenttiseen 3-alfa-asetoksi-11,20- diokso-5-beta-pregnaanituotenäytteeseen verrattuna.

li

Claims (12)

27 86306

1. Asemassa 23 ketoniryhmän käsittävät steroidiyh-disteet, joiden yleinen kaava on (I) 5 '2 1 f1!0 D J \ COR- 0 CI) jossa R1 on vetyatomi tai metyyliryhmä, Rj on metyyli-tai etyyliryhmä, renkaat A, B, C ja D käsittävät valinnaisesti yhden tai useamman kaksoissidoksen ja voivat oi— 15 la substituoituja yhdellä tai useammalla valinnaisesti suojatulla hydroksyyli- tai ketoryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla 1 — 4 hiiliatomia käsittävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä tai yhdellä tai useammalla 2-4 hiiliatomia käsittävällä 20 alkenyyli- tai alkynyyliryhmällä ja R on halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, 1-6 hiiliatomia käsittävä alkoksiryh-mä, 7-15 hiiliatomia käsittävä aralkoksiryhmä tai kaa- /R3 van -N mukainen radikaali, jossa R3 ja R4 ovat sa- 25 \r4 manlaisia tai erilaisia ja ovat vetyatomeja, 1-6 hiili-atomia käsittäviä alkyyliryhmiä tai 7-15 hiiliatomia käsittäviä aralkyyliryhmiä, tai muodostavat yhdessä sitomansa typpiatomin kanssa heterosyklisen renkaan, joka voi 30 sisältää toisen, typestä ja hapesta valitun heteroatomin, tai R on 1-6 hiiliatomia käsittävä alkyylitioryhmä tai korkeintaan 15 hiiliatomia käsittävä aryylitio-tai aral-kyylitioryhmä; lukuun ottamatta yhdistettä, jossa R tar-metoksia, R1 ja R2 kukin tarkoittaa metyyliä, 35 rengas A sisältää 3-beta-asetoksiryhmän ja rengas B 28 86 306 sisältää kaksoissidoksen asemassa 5(6).

2. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 5 i^fc "TT Ί f A T B J COR· 10 jossa R., on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on metyyli-tai etyyliryhmä, renkaat A, B, C ja D käsittävät valin-15 naisesti yhden tai useamman kaksoissidoksen ja voivat olla substituoituja yhdellä tai useammalla valinnaisesti suojatulla hydroksyyli- tai ketoryhmällä, yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, yhdellä tai useammalla 1 4 hiiliatomia käsittävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä 20 tai yhdellä tai useammalla 2-4 hiiliatomia käsittävällä alkenyyli- tai alkynyyliryhmällä ja R on halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, 1-6 hiiliatomia käsittävä alkoksiryh-mä, 7-15 hiiliatomia käsittävä aralkoksiryhmä tai kaa- 25 van -1Γ mukainen radikaali, jossa R3 ja R4 ovat Xr. ... samanlaisia tai erilaisia ja ovat vetyatomeja, 1-6 hiiliatomia käsittäviä alkyyliryhmiä tai 7 -15 hiiliatomia käsittäviä aralkyyliryhmiä, tai muodostavat yhdessä si-30 tomansa typpiatomin kanssa heterosyklisen renkaan, joka voi sisältää toisen, typestä ja hapesta valitun hetero-atomin, tai R on 1 - 6 hiiliatomia käsittävä alkyylitio-ryhmä tai korkeintaan 15 hiiliatomia käsittävä aryylitio-tai aralkyylitioryhmä; lukuun ottamatta yhdistettä, jos-35 sa R tarkoittaa metoksia, R, ja R2 kukin tarkoittaa neli 29 8 6 3 0 6 tyyliä, rengas A sisältää 3-beta-asetoksiryhmän ja rengas B sisältää kaksoissidoksen asemassa 5(6), tunnettu siitä, että yhdistettä, jonka kaava on (II) 5 *2 1 (II) f A BJ co2h 10 jossa A, B, C, D, ja R2 ovat edellä määriteltyjä, käsitellään ensin happohalogenidin muodostavalla reagensil-la sitten tertiaarisella emäksellä, sitten tionyyliklori-dilla ja lopuksi valinnaisesti vedellä, alkoholilla, 15 aralkoholilla, kaavan H-N ^ 20 mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, alkyylitiolilla, aryylitiolilla tai aralkyylitiolilla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) . 25 '2 1 ui le ~Dj | (III) [a Bj^ COR 30 J°ssa A* C, D, Ri ja R2 ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen yhdistettä (III) käsitellään joko (1) hapon vesiliuoksella tai hapettimella 35 (2) halogenoivalla aineella ja sitten emäshydrolyysin ai- jo 8 6

3 O 6 kaansaavalla aineella, minkä jälkeen saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R on hydroksyyliryhmä, käsitellään valinnaisesti vedellä, alkoholilla, aralkoholil-la, kaavan 5 HN R* 10 mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla, jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, tai alkyylitio-lilla, aryylitiolilla tai aralkyylitiolilla, tai saatua kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R on hydroksyylx, käsitellään happohalogenidin muodostavalla aineella. ^5 3. patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytettävä kaavan (II) mukainen yhdiste ja reagenssit valitaan siten, että saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa Rx ja Rz ovat kumpikin metyyliryhmiä ja renkaat A, B, C ja D 20 käsittävät asemassa 3 valinnaisesti suojatun hydroksyyli ryhmän ja valinnaisesti käsittävät yhden tai useamman muun toiminnallisen ryhmän valittuna valinnaisesti suojatuista hydroksyyliryhmistä asemissa 6, 7, 11 ja 12 ja valinnaisesti suojatuista ketoryhmistä asemissa 7, 11 ja 25 12, ja R on halogeeniatomi, hydroksyyliryhmä, korkeintaan neljä hiiliatomia käsittävä alkoksiryhmä tai kaavan /R'3 -ϊΓ , mukainen radikaali, jossa R'3 ja R'4 ovat ve R\ 30 tyatomeja tai korkeintaan neljä hiiliatomia käsittäviä alkyyliryhmiä tai muodostavat yhdessä sitomansa typpiato-min kanssa piperidino-, pyrrolidino- tai morfolinoryhmän.

4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytettävä kaa-35 van (II) mukainen yhdiste ja reagenssit valitaan siten, li 31 86306 että saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa renkaat A, B, C ja D käsittävät asemassa 3 valinnaisesti suojatun hydroksyyliryhmän ja valinnaisesti käsittävät yhden tai useamman muun toiminnallisen ryhmän, valittuna 5 valinnaisesti suojatusta hydroksyyliryhmästä asemassa 12 ja valinnaisesti suojatuista ketoryhmistä asemissa 11 ja 12, ja R on hydroksyyli-, metoksi- tai etoksiryhmä tai morfolinoryhmä.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 2-4 mukainen mene-10 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat (3-alfa,5-beta)-4-[3-asetyylioksi)-11,23,24-trioksoko-lan-24-yyli]morfOliini, (3-alfa,5-beta)-11,23-diokso-3-hydroksi-24-kolaanihappo, 15 3-alfa-hydroksi-ll,23-diokso-5-beeta-24-kolaanihapon me- tyyliesteri ja (3-alf.a,5-beta)-3-(asetyylioksi)-11,23-diokso-24-kolaa-nihappo.

6. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttö kaavan 20 (VI) mukaisten lopputuotteiden valmistamiseksi, R1 fc D J ° (VI) 25 jossa A, B, C, D, Rx ja R2 on määritelty patenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että kaavan (I) mu-30 kaista yhdistettä käsitellään voimakkaalla hapettimella yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) 35 .. ~DJ I (IV) f λ co h I Λ B I 2 32 86306 jossa A, B, C, D, Rx ja R2 on määritelty patenttivaatimuksessa 1, jota kaavan (IV) mukaista yhdistettä käsitellään ensin happohalogenidin muodostavalla reagensilla, 5 sitten tertiaarisella emäksellä, sitten tionyylikloridil-la ja halogenoivalla aineella ja lopuksi valinnaisesti vedellä, alkoholilla, aralkoholilla, kaavan ^r3

10 HN ^ R4 mukaisella primaarisella tai sekundaarisella amiinilla, jossa R3 ja R4 on määritelty patenttivaatimuksessa 1, tai 15 alkyylitiolilla, aryylitiolilla tai aralkyylitiolilla yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) *2 I Hai

20 R1 (V) 1 2 3 4 5 6 35 l! jossa A, B, C, D, R3 ja R2 on määritelty patenttivaati 2 muksessa 1 ja Hai on halogeeniatomi, jota yhdistettä (V) 3 käsitellään ensin dehydrohalogenoivalla aineella ja sit 4 ten lohkaisevalla hapettimella halutun kaavan (VI) mukai 5 sen lopputuotteen valmistamiseksi. 6

7. Jonkin patenttivaatimuksen 2-6 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että happohalogenidin muodostavana reagenssina käytetään tionyylikloridia.

8. Yhdisteet, joiden kaava on (V) 33 8 6 3 O 6 *2 I Hai "l fCfVr'V-Ha! <’> 5 I A I B I O X R 10 jossa A, B, C, D, R, Rx ja R2 on määritelty patenttivaatimuksessa 1 ja Hai on halogeeniatomi. 34 8 6 3 O 6