KR960013444B1

KR960013444B1 - 위치 23에 케톤기를 포함하는 스테로이드화합물, 이들의 제조방법, 20-케토프레그난족 화합물 제조에 있어서의 이들의 용도 및 중간체

Info

Publication number: KR960013444B1
Application number: KR1019870013913A
Authority: KR
Inventors: 비바 미셀; 부엔디아 쟝
Original assignee: 로우셀 우크라프; 허버트 프리텔
Priority date: 1986-12-05
Filing date: 1987-12-05
Publication date: 1996-10-05
Also published as: HU198082B; US5095130A; JP2660413B2; EP0275729B1; MX173419B; JPS63154697A; DE3769964D1; ATE63315T1; US4927921A; FI875349A0; FR2607815B1; GR3002414T3; CN87107343A; CN1031575C; PT86284B; FI86306C; EP0275729A1; PT86284A; MX9632A; KR880007558A

Abstract

내용 없음.

Description

위치 23에 케톤기를 포함하는 스테로이드 화합물, 이들의 제조방법, 20-케토프레그난족 화합물 제조에 있어서의 이들의 용도 및 중간체

본 발명은 위치 23에 케톤기를 포함하는 신규의 스테로이드 화합물, 이들의 제조방법, 20-케토프레그난족 화합물에 있어서의 이들의 용도 및 용도를 위한 중간체에 관한 것이다.

본 발명의 다음 일반 구조식(I)을 가지는 화합물이다 :

상기 식에서 R¹은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R2는 메틸 또는 에틸기를 나타내고, 핵 A,B,C,D는 임으로 하나 또는 그 이상의 이중결합을 지니며 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, C₁-C₄를 함유하는 하나 또는 그 이상의 알킬 또는 알콕시기, 또는 C₂-C₄를 함유하는 하나 또는 그 이상의 알케닐 또는 알키닐기에 의해 임의로 보호되는 하나 또는 그 이상의 히드록실 또는 케톤작용기에 의해 임으로 치환된고, R은 할로겐원자, 히드록실기, C₁-C₆를 가지는 알콕시기, C₇-C₁₅를 가지는 아랄콕시기, (R₃및 R₄는 같거나 다르며, 수소원자, C₁-C₆를 가지는 알콕기, C₇-C₁₅를 가지는 아랄킬기를 나타내거나 또는 R₃및 R₄가 이들이 결합되는 질소원자와 함께 질소와 산소원자로부터 선택된 하나의 또 다른 이종원소를 임의로 포함하는 이중고리를 형성하는)

기를 나타내거나, 또는 R이 C₁-C₆를 가지는 알킬티오기, 또는 C₁₅이하를 가지는 아릴티오 또는 아랄킬티오기를 나타내는데 단 R이 메톡시기를 나타내고, R₁및 R₂가 각각 메틸기를 나타내고, 고리 A가 3-베라 아세톡시기를 함유하며 그리고 고리 B가 5(6)에 이중결합을 함유하는 화합물을 제외한다.

고리 A,B,C 및 D가 하나 또는 그 이상의 이중결합을 지닐때는, 이 이중결합이 1(2), 4(5), 5(6) 또는 9(11)에 있는 것 또는3(4) 및 4(5) 및 6(7)에서의 콘쥬게이트 이중결합인 계통 또는 3개의 이중 결합 1,3,5의 방향족 계통, 또는 3개의 이중결합 1(2),4(5),6(7)의 계통이 바람직하다. 하지만 이중결합을 포함하지 않는 계통을 사용하는 것이 바람직하다.

고리 A,B,C 및 D가 하나 또는 그 이상의 히드록실작용기에 의해 치환될때는, 하나 또는 그 이상의 히드록실기가 3,6,7,11 및/또는 12에 있는 것이 바람직하다.

고리 A,B,C 및 D가 하나 또는 그 이상의 케톤작용기에 의해 치환될때는, 하나의 케톤작용기가 3,7,11 또는 12에 있는 것이 바람직하다.

고리 A,B,C 및 D가 하나 또는 그 이상의 할로겐원자에 의해 치환될때는, 하나의 불소, 염소 또는 브롬원자가 예를 들면, 위치 6 또는 9알파위치에 있을 것이 바람직하다.

고리 A,B,C 및 D가 하나 또는 그 이상의 알킬기에 의해 치환될때는, 하나의 메틸 또는 에틸기가 2,6,7 또는 16알파 또는 16베타에 있는 것이 바람직하다.

고리 A,B,C 및 D가 하나 또는 그 이상의 알킬기에 의해 치환될때는, 하나 의 메톡시 또는 하나의 에톡시기가 3 또는 11 베타에 있는 것이 바람직하다.

고리 A,B,C 및 D가 하나 또는 그 이상의 알콕시기에 의해 치환될때는, 하나 의 메톡시 또는 하나의 에톡시기가 3 또는 11 베타에 있는 것이 바람직하다.

고리 A,B,C 및 D가 하나 또는 그 이상의 알케닐기에 의해 치환될때는, 하나 의 비닐 또는 알릴기가 예를 들면 위치 11 베타에 있는 것이 바람직하다.

고리 A,B,C 및 D가 하나 또는 그 이상의 알키닐기에 의해 치환될때는, 하나 의 에티닐기가 예를 들면 위치 11 베타에 있는 것이 바람직하다.

히드록실기는 문헌에 공지된 통상의 방법으로 보호될 수 있다. 예를 들면 아세토나이드그룹, 고리형 카아보네이트, 오르토에스테르, 고리형 술파이드, 테트라히드로피라닐과 함께 형성된 에테르, 트리틸 또는 벤질그룹, 아세틸, 숙신일 또는 포르밀과 같은 아실기를 인용할 수 있다.

케논그룹은 또한 케탈(더 특정하게는 에틸렌케탈, 티오아세탈, 헤미티오아세탈, 에놀에테르, 에놀아세테이트, 엔아민들 및 옥심들)과 같이 표준보호기에 의해 보호될 수 있다.

하지만 케톤그룹을 보호하기 위하여 케탈그룹 특히 에틸렌 케탈이 바람직하다. 구조식(Ⅰ)을 가진 화합물이 케톤그룹을 위치 3에 포함될때는, 이 그룹은 매우 선택적으로 보호된다.

R은 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬원자를 나타낼 수 없으며 ; R은 또한 알콕시(바람직하게는 메톡시, 또는 에톡시 또한 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이차-부틸옥시, 삼차-부틸옥시, 펜틸옥시 도는 헬실옥시)기를 나타낼 수 있고 ; R은 또한 벤질옥시 또는 페닐옥시기를 나타낼 수 있다.

같거나 다른 R₃및 R₄는 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실 또는 벤질기를 나타낼 수 있으며, 또는 R₃및 R0₌이들이 결합되는 질소원자와 함께 모르핀, 피페리딘 또는 피롤리딘기를 형성한다. R은 또한 메틸티오 또는 에틸티오기 또는 위에 나타낸 알킬 또는 알킬시기로부터 유도된 알킬티오기를 나타낼 수 있다. R은 또한 페닐티오 또는 벤질티오기를 나타낼 수 있다.

또, 본 발명의 주제는 특히, R₁및 R₂가 각각 메틸기를 나타내며, 핵 A,B,C 및 D가 임의로 위치 3에 보호된 히드록실작용기 및 임의로 위치 6,7,11 및 12에 보호된 히드록실작용기, 및 임의로 위치 7,11 및 12 로 보호된 케톤작용기로부터 선택된 하나 또는 그이상의 다른 작용기를 임으로 지니며, 그리고 R은 히드록시기, C₄이하를 가지는 알콕시기, 또는

기(여기에서 R'₃및 R'₄는 수소원자, C'₄이하를 가지는 알킬기 또는 R'₃및 R'₄는 그들이 결합되는 질소원자와 함께 피페리디노, 피롤리디노 또는 모플리노기를 나타내는 기)를 나타내는 위에서와 같이 정의된 일반구조식(Ⅰ)을 가지는 제품을 가지며, 더 특별히는 고리 A,B,C 및 D가 위치 3에 임의로 보호된 히드록실기 및 임의로 위치 12에 보호된 히드록실기 및 임의로 위치 11 또는 12에 보호된 케톤기로부터 선택된 하나 또는 그이상의 다른 작용기를 지니며, R이 히드록실, 메톡시 도는 에톡시기, 또는 모풀리노기를 나타내는 화합물을 가진다.

바람직한 화합물 가운데에서, 특히 유용한 화합물들은 핵 A,B,C 및 D가 위치 3개 임의로 보호된 히드록실기를 지니며, 그리고 임의로, 위치 6,7 또는 12에 임의로 보호된 히드록실기와 위치 7,11 또는 12에 임의로 보호된 케톤기로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 다른기를 지닌다.

이 마지막족 가운데에서, 고리 A,B,C 및 D의 고리골격으로서, 천연 또는 반-합성의 당즙산으로부터 유도된 화합물을 인용할 수 있다. 이들 화합물을 다음 표와 같이 열거할 수 있다.

상기 식에서 R'는 히드록실, 메톡시, 에톡시 또는 모폴리노기를 나타내며, R₆R₇및 R₁₂는 다음과 같은 의미를 가진다:

이들 화합물 가운데에서, 히드록실기 또는 기들(그중에서도 특히 위치 3의 히드록실기)은 또한 보호받을수 있다.바람직한 보호기는 아세틸 또는 포르밀기를 일 수 있다.

하나 또는 그 이상의 케톤작용기를 포함하는 화합물 가운데서, 다음 화합물들이 바람직하다 :

상기 식에서 R'는 히드로시, 메톡시, 에톡시 또는 모폴리노기를 나타내며, 위치 3,7,11 및 12에서의 치환체를 다음 의미를 가진다 :

-3 보호딘 케톤

-3 OH 알파, 7케토, 12 OH 알파

-3 OH 알파, 11 케토

-3 OH 알파, 7 OH 알파, 12 케토

-3 OH 알파, 7 케토

-3 OH 알파, 7 OH 베타, 12 케토

-3 OH, 11케토, 12 OH

-3 OH, 11 캐토

자연적으로, 앞에서와 같이 히드록실기들은 보호받을 수 있다. 똑같은 것을 위치 7 또는 12의 케톤기들에 적용할 수 있다. 케톤기에 대한 바람직한 보호기는 고리형 또는 비고리형케탈이다.

바람직한 화합물들은 실시예에서 더 설명되는 화합물들이며 특히 다음이다:

-(3-알파, 5-베타) 4-[3-(아세톡시옥시)-11,23,24-트리옥시-콜란-24-일]모플린.

-(3-알파, 5-베타) 11,23-디옥시-3-히드록시-콜란-24-오익산

-(3-알파, 5-히드록시) 11,23-디옥시-5-베타-콜란-24-오익산의 메틸에스테르

-(3-알파, 5-베타) 3-(아세틸옥시)-11,23-디옥시-콜란-24-오익산

본 발명의 주제는 또한, 다음 일반구조식(Ⅲ)을 가지는 화합물을 얻기 위하여 다음 일반구조식(Ⅲ)을 가지는 화합물을 우선 한 할로겐화물을 형성시키는 시약으로써처리하고, 그리고나서 3차 염기로써, 그리고나서 염화티오닐로써 그리고 마지막 임의로 물, 알칸올, 아랄칸올, 다음 구조식을 가지는 일차 또는 이차 아민 :

(상기식에서 R₃및 R₄는 위에서 나타낸 의미를 가지고), 알킬티오, 아릴티오 또는 아랄킬티오로써 처리하고 ; 얻어진, 구조식(Ⅲ)을 가지는 화합물을,

-다음 : 수성산 또는 산화제로써

-또는 : 할로겐화제로써, 그리고나서 염기성 가수분해제로써 처리하고, 그리고 R이 히드록실기를 나타내는 구조식(Ⅰ)을 갖는 얻어진 화합물을 임의로 알칸올, 아랄칸올, 다음구조식을 가지는 일차 또는 이차 아민 ;

(상기 식에서, R₃및 R₄는 위해 나타낸 의미를 가지고), 알킬티오, 알릴티오 또는 아랄킬티오로써 처리하거나, 또는 R이 히드록실기를, 나타내는 구조식(Ⅰ)을 가지는 얻어진 화합물을, 산 할로겐화물을 형성시키는 시약으로써 처리함을 특징으로 하는, 위에서 정의된 일반 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물을 제조하기 위한 방법을 포함한다.

상기 식에서 A,B,C,D, R₁및 R₂는 위에 나타낸 의미를 가지고,

상기 식에서 A,B,C,D,R,R₁및 R₂는 위에 나타낸 의미를 가진다.

위의 방법을 수행하는 바람직한 방법에서, 산 할로겐화물을 형성하기 위하여, 선호·사용되는 시약은 염화티오닐, 염화 또는 브롬화옥살일로부터 선택되는데, 바람직하게는 염화티오닐이다.

사용되는 3차 염기는 트리에틸아민, 메틸에틸피리딘, 피리딘, 디아조비시클로-옥탄, 디아조비시클로-노넨-디아조비시클로-운데실이며, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘이다.

선호·사용되는 알칼온 또는 아랄칸온은 에탄올, 에탄올 또는 벤질 알코올이다.

사용가능한 일차 또는 이차 아민은 메틸-또는 에틸아민, 디에틸아민, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘이며, 바람직하게는 모폴린이다. 물론 대응되는티올을 사용할 수 있다.

사용가능한 알킬티오, 아릴티오 또는 아랄킬티오은 바람직하게 메탄티올 및 티오벤질알콜로부터 선택된다.

구조식(Ⅲ)을 가지는 화합물을, 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물로 전환시키기 위해 황산이 선호, 사용되는 수성산이다. 염산 또는 아세트산과 같은 무기 또는 유기산도 또한 사용될 수 있다.

사용될 수 없는 산화제는 과망간칼륨, 과산화수소, 오존, 과붕산염 또는 과항산염이다.

일반적으로, 수성산 또는 산화제는 구조식(Ⅲ)을 가지는 화합물에 대해 작용을 가하여 R이 히드록실기를 나타내는 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물로 유도한다. 만약 필요한 일이고 또한 바란다면, 예를 들어, 메탄올과 같은 알칸올을 각각 또는 동시에 R-알카콕시, 또는 모폴린과 같은 일차 또는 이차 아민은 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물을 얻도록, 그리고

뿐만아니라 대응되는 티올인 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물을 얻도록 작용시킴으로써 구조식(Ⅰ)을 가지는 다른 화합물들을 제조할 수 있다. 바람직한 방법으로는, 구조식(Ⅰ)을 가지는 알칸올 또는 일차 또는 이차 아민의 유도체를 얻는 것이 바람직스러운 경우에, 알칸올 또는 일차 또는 이차 아민의 존재하에서 산 가수분해 또는 산화를 수행하는 것이다.

당연히 위에 나타낸 목록으로부터 선택된 산 할로겐화물의 형성제를, R=OH인 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물에 대해 작용하도록 할 수 있다.

바람직하게는 구조식(Ⅲ)을 가지는 화함물의 제조를 위한 위에서 언급한 반응은, 염화메틸렌 및 클로로포롬과 같이 물과 약간 혼화되거나 전혀 혼화되지 않는 용매 또는 용매의 혼합물중에서 수행된다.

당연히, 고리 A,B,C 및 D안에 포함되어 있을수 있는 작용기에 대한 보호 또는 비보호 반응은 구조식(Ⅱ)을 가지는 화합물 또는 구조식(Ⅰ)을 가지는 얻어진 화합물의 합성 개시기에 수행될 수 있다. 예를 들면, 고리 A가 유리 히드록실기를 포함하는 대응되는 화합물을 얻기 위해, 아세틸 또는 포르밀과 같은 아실기에 의해 위치 3에 히드록실기를 포함하는 고리 A이 고리식(Ⅰ)을 가지는 화합물을 포준 비누화 반응에 따르게 할수도 있다. 작용은 예를 들면, 메탄올, 염화메틸렌, 물 또는 그러한 용매의 혼합물중에 녹아있는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 칼륨의 탄산염과 같은 염기의 작용에 의한 통상적인 방법에 따라서 행해진다.

역으로, 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물을, 예를들면 위치3에 있는 유리 히드록실기를 보호하기 위하여 아세트산 무수물과 같은 보호기와 유도체의 작용에 따르게 할수도 있다.

본 발명의 주제에는 또한, 다음 구조식(Ⅳ)을 가지는 화합물을 얻기 위하여 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물을 강산 산화제로써 처리하고, 다음 구조식(Ⅴ)을 가지는 화합물을 얻기 위학여 위의 구조식(Ⅳ)을 가지는 화합물을 우선 산 할로겐화물의 형성제로 처리하고, 그다음 3차 염기로, 그다음 염화티오닐 및 할로겐화제로 처리하고 그리고 마지막으로 임의로 물, 알칸올, 아랄칸올, 다음 구조식을 가지는 일차 또는 이차 아민 :

(상기 식에서 R₃ 및 R₄는 위에 나타낸 의미를 가지고), 알킬티오, 아릴티오 또는 아릴킬티오로써 처리하고, 기대되는, 구조식(Ⅵ)을 가지는 화합물을 얻기 위하여 구조식(Ⅴ)을 가지는 화합물을 우선 할로겐화 수소이탈제로써 처리하고, 그다음 산화분해제로써 처리함을 특징으로 하는, 구조식(Ⅵ)을 가지는 화합물을 제조하기 위한 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물의 작용을 포함하고 있다.

상기 식에서 A,B,C,D,R₁및 R₂는 위에 나타낸 의미를 가지고,

상기 식에서 A,B,C,D,R₁및 R₂는 위에 나타낸 의미를 가진며,

상기 식에서, A,B,C,D,R,R₁R₂는 위에 나타낸 의미를 가지며, Hal 할로겐원자를 나타낸다.

사용되는 강한 산화제는 다음 목록으로부터 선택되어질 수 있다 : 존스시약(물에 녹아있는 크롬산 및 붉은 황산), 납 테트라아세테이트, 과산화수소, 중크롬산칼륨이 있다.

구조식(Ⅳ)를 가지는 화합물에 대해 사용되는 산 할로겐화물의 형성체는 위에 나타낸 목록으로부터 선택되는데, 염화티오닐이 바람직하다. 기타 시약을 또한 위의 목록으로부터 선택한다.

사용되는 할로겐화제는 브롬과같은 할로겐 또는 염화술푸릴과 같은 할로겐화제이다.

바람직하게 구조식(Ⅴ)를 가지는 화합물에 작용하게 되는 할로겐화수소이탈제는 트리톤 B,

(나트륨 또는 칼륨 에탄올레이트, 칼륨 3차-부틸레이트, 나트륨 또는 칼륨아미드와 같은)알킬리금 속의 알코올레이트와 같은 강한 염기성 시약이다. 수산화나트륨 또는 칼륨과 같은 염기를, 메탄올 또는 에탄올 또는 글라임과 같은 알칸올 내에서의 환류에 사용되는 것을 또한 생각할 수 있다. 마지막으로, 앰벨라이트(Amberlite)와 같은 염기성수지의 사용을 고려할 수 있다.

합성의 마지막 단계에서 구조식(Ⅵ)을 가지는 화합물을 얻기 위해 사용되는 산화분해제는 오존, 그리고 산화루테늄 또는 산화망간과 같은 산화제로부터 선택된다.

출원자의 결정에 의하면, 할로겐화 수소이탈제는 구조식(Ⅴ)를 가지는 화합물에 작용을 끼쳐 다음 구조식(Ⅴ₁)과 일치하는 화합물을 제공한다 :

그리고나서 이 화합물은 산화분해후에, 구조식(Ⅵ)을 가지는 화합물로 유도한다.

당연히 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물을 구조식(Ⅵ)을 가지는 화합물의 제조에 작용함에 있어서, 고리 A,B,C 및 D가 함유할 수 있는 작용기를 그룹에 대한 표준보호 및 비보호반응은, 구조식(Ⅰ)을 가지는 개시화합물에 대해서이거나 또는 합성의 중간산물에 대해서 수행될 수 있다.

특히 구조식(Ⅴ)를 가지는 중간산물에 대해 행히진 할로겐화 수소이탈반응이 아세틸 또는 포르밀과 같은 아실보호기의 비누화반응으로 유도하는 경우에 있어서, 유리 히드록실기를 포함하는 화합물은 예를 들면, 피리딘 존재하의 아세트산무수물에 의해서 재 아실화될 수 있다.

또한 위에 기술된 방법들은, 사용되는 산 할로겐화물의 형성제가 염화티오닐이라는 특성을 가지는, 본 발명의 주제이다.

술핀 작용기의 형성반응은 어느 경우에는 염화티오닐의 사용을 포함하기 때문에, 산 할로겐화물의 형성제가 염화티오닐인 바람직한 형태에 있어서 위에 아타낸 시약, 즉 : a) 산할로겐화물형성제의 작용, b) 3차 염기, 그리고 나서 c) 염화티오닐과의 결합은 결국 3차 염기의 존재하에 있는 염화티오닐의 구조식(Ⅱ)를 가진 화합물에 대한 작용이 된다.

마지막으로, 위에 정의된 바와 같은 구조식(Ⅳ)와 (Ⅴ)의 화합물들은 신규의 공업용화합물로서 그리고 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물의 이용에 현저하게 필요한 공업용화합물로서, 본 발명의 주제에 속한다.

담즙산족의 천연화합물 또는 이들 천연화합물로써 시작하는 통상적인 방법에 의해 제조되어질 수 있는 화합물이 다수 존재하기 때문에, 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물의 제조.시작 단계에서 사용되는 구조식(Ⅱ)를 가지는 화합물은 공지된 것이다.

구조식(Ⅵ)을 가지는 화합물은 프로게스테론족의 화합물이다. 이들 화합믈은 흥미있는 약리학적 특성을 가진다. 더욱이 이들 화합물은 데옥시코티손 결합(deoxycortison chain) :

또는 위치 17에서의 다른 결합의 재건을 위한 기초물질로 될 수 있다.

다음의 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 예시하기 위한 것이다.

실시예 1

(3-알파,5-베타)-11,23-디옥소-3-히도록시-콜란-24-오익산

단계a

(3-알파,5-베타)-3-(아세틸옥시)-11-옥소-콜란-24-오익산

200g의 3-알파-히드록시-11-옥소-3-베타-콜란-24-오익산 및 400㎤의 아세트산 무수물을 혼합하고, 혼합물을 45℃로 가열하고, 한꺼번에 2g의 타타톨루엔 술폰산 및 20㎤의 아세트산을 넣는다. 5분이 지나면 온도는 63℃로 오르는데, 한시간 동안 60℃로 유지하고 나서 55℃로 감소시킨다. 약1시간에 걸쳐서 400㎤의 증류수를 +55℃에서 놓고, +10℃로 냉각한 후에 형성된 침전물을 분리하고, 씻고, 감압하에 건조시킨다. 211g의 기대되는 화합물을 얻는다. 융점 225℃(순도 99% 근처).

106g의 얻어진 화합물을 염화메틸렌에 녹이고, 실리카에서 여과하고, 염화에틸렌 및 아세트산 에틸(9/1)로 용리하고, 105g의 정제된 화합물을 얻는다. 융점 225℃.

점검 :

I.R. 스팩트럼(클로로포롬)㎝^-1

NMR 스팩트럼(CDCl₃)ppm

위치 CH₃의 H 0.62 ACO의 H 2.03

위치 21 CH₃의 H 0.88-0.93 위치 3의 H 4.72

위치 19 CH₃의 H 1,2 COOH의 H 8.1

단계 b

(3-알파, 5-베타)-4-[3-(아세틸옥시)-11,23,24-토리옥시-콜론-24-일 모플린]

불활성의 대기하에서, 68g의 (3-알파, 5-베타)-3-(아세틸옥시)11-옥소-콜란-24-오익산, 250㎤의 염화메틸랜, 및 0.35㎤의 N,N-디메틸포르마미드로 함께 혼합하고, 염화메틸렌을 환류하면서 15분에 걸쳐, 12.8㎤의 염화티오닐을 가한다. 환류를 45분동안 지속하고, 감압하에서 증류하여 건조될 정도로 농축시킨다. 250㎤의 염호메틸렌을 결정화된 산염화물에 가하고 -15℃에서 12.8㎤의 염화티오닐을 넣는다. -25℃에서 약1시간 30분에 걸쳐 46.5㎤의 트리에틸아민과 46.4㎤의 염화메틸렌 혼합물을 가하고, 얻어진 현탁액을 30분동안 교반한다. 온도를 -25℃로 유지하면서 약 30분에 걸쳐서 35.5㎤의 모플린과 50㎤의 염화메틸렌혼합물을 30분동안 교반하면서 가하고, 그리고나서 약 10분간에 걸쳐 온도가 0℃까지 상승하도록 하면서 350㎤의 물을 가한다. 4.7㎤의 아세트산을 가하고, 42℃/45℃에서, 약 1시간30분에 걸쳐 49.6g의 과망간산칼륨을 가하고, 42℃/+5℃에서 한시간동안 교반을 계속하며 240㎤의 물을 가하면서 혼합물을 희석한다. +5℃/+10℃에서 약 30분에 걸쳐 43g의 아황산수소나트륨과 동시에, 150㎤의 얼음물중에 녹아있는 12㎤의 농축황산용액을 가한다.

다른 후에, 염화메틸렌상을 물로 씻고 건조시키고, 5g의 황산마그네슘을 가하고, 60g의 알루미늄 CBT₁을 20℃에서 약1시간 30분 동안에 걸쳐 잘 교반하면서 가한다. 주위온도에서 또다른 1시간 30분동안 교반을 계속하고, 여과를 하고, 여액을 감압하의 증류로 건조될 정도로까지 농축시킨다. 80㎤의 아세트산에틸을 잔류물에 가하고 잔여 염화메틸레늘 내보내기 위해 감압하에서 증류를 하여 건조될 정도로 농축하고, 100㎤의 에탄올을 잔류물에 가한다. 약 40℃에서 교반하여 이것을 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하고, 결정을 시작한다. 16시간동안 방치한후, 57.6g의 기대하는 화합물을 단리한다. 융점 122-123℃.

모액을 건조될 정도로 농축하고, 거대한 화합물의 83.5%를 적정하는 22g 의 잔류물을 얻는다.

점검

I.R. 스팩트럼(클로로포롬)㎝^-1

NMR 스팩트럼(CDCl₃)ppm

위치 18 CH₃의 H 0.67

위치 21 CH₃의 H 0.9-1.0

위치 19 CH₃의 H 1.17

ACO의, H 2.0

위치 3의, H 47

모플린의, H 34-3.8

단계 c

(3-알파, 5-베타)-11,23-디옥소-3-히드록시-콜란-24-오익산.

불활성 대기하에서, 전 단계에서 얻은 0.5g의 화합물 5%의 물을 가지는 5㎤의 메탄올, 및 향정속에 있는 0.75%의 수산화나트륨을 함께 혼합하고 주위온도에서 24시간동안 방치시킨다. 용액을 맑아지고, pH가 산성을 나타낼때까지 2N의 염산수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출을 한다. 추출물을 건조시키고, 감압하에서 증류하여 건조될 정도로 농축시키고, 0.4g의 기대된 화합물을 얻는다.

점검 :

IR 스팩트럼(클로로포롬)㎝^-1

3히드록시 OH 3605

산의 3형태 3410

1781

3510 단량체

부위 C=O 1781

쇼울더 1750

1700

1710

1703

실시예 2

(3-알파, 5-베타)-11,23-디옥소-3-히도록시-콜란-24-오익산.

단게 a :

(3-알파)-프로밀-옥시-11-옥소-23-술피닐(5-베타)-콜란-24-오익산.

83.7g의 (3-알파)-포르밀옥시-11-옥소-23-술피닐-(5-베타)-콜란-24-오익산. 840㎤의 염화메틸렌 및 168㎤의 피리딘을 함께 혼합하고, +10℃로 냉각하고, 온도가 +20℃로 상승하도록 허용하면서 약 5분간에 걸쳐, 32㎤의 티오닐을 넣는다. 20℃에서 한시간동안 교반한후, 약 5분간에 걸쳐, 20℃에서 교반하면서 15분동안 84㎤의 물을 넣는다. 반응혼합물을 염산의 얼음수용액에 붓고, 교반하고, 따른 다음, 염화메틸렌으로 추출을 행한다. 추출물을 활성묵탄으로 처리하고, 감압하에서 증류하여 건조될 정도로 농축시킨다. 98.5g의 기대되는 조화합물을 얻고

Rf.=045, 클로로포름, 이소프로판올 및 아세트산의 혼합물(95/14/1)로 용리한다.

점검 :

분석 : C₂₅H₃₆O₆S(464.60)

게산치(%) : C ; 64.82, H ; 7.81, S ; 6.90.

측정치(%) : C ; 64.8, H ; 7.7, S ; 7.00.

UV 스팩트럼(에탄올)

282mm. 에서 최대 E¹ ₁=157 ε=6400

즉, 술핀 중에서 77%

단계 b :

(3-알파)-히드록시-11,23-디옥소-(5-베타)-콜란-24-오익산.

불활성 대기하에서, 단계 a에서 얻은 2g의 조(3-알파)-프로밀옥시-11-옥소-23-술피닐-(5-베타)-콜란-24-오익산. 20㎤의 메탄올 및 04㎤의 농축황산을 함께 혼합하고 환류하기 위하여 2시간동안 가열하고, 얼음과 물의 혼합물에 붓고, 아세트산에틸로 추출한다. 추출물을 물로 씻고, 건조시키고 감압하에서 증류하여 건조될 정도까지 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래프하고, 염화메틸렌과 아세트산에틸(9/1)의 혼합물로 용리하고, 0.64g의 기대되는 화합물을 얻는다. 이것을 염화메틸렌 및 이소프로필 에테르의 혼합물로부터 결정해내서 기대되는 화합물을 얻고 정제한다. 융점. 약 75℃.(Rf.=0.32, 염화메틸렌 및 아세트산 에틸의 화합물(85/15)로써 유리함).

IR 스팩트럼(클로로포롬)

포름산염 부재-OH 존재, 짝짓지않은, 케톤 및 에스테르의 밴드 광범.

위치 18 Me. 의 H : 0.67

위치 20 Me. 의 H : 0.9-1.0

위치 19 Me. 의 H : 1.14

H₃ : 3.67

COOCH₃의 H : 3.9

단계 c :

(3-알파, 5-베타)-11,23-디옥소-3-히드록시-콜란-24-오익산.

불활성 대기하에서, 전단계에서 얻어진 0.5g의 화합물. 5㎤의 메탄올. 1.3㎤의 물, 및 135㎎의 향정중의 수산화나트륨을 함께 혼합하고 20℃에서 20시간동안 교반한다. 반응혼합물을 N 염산 및 얼음의 혼합물에 붓고, 교반한후에, 형성된 침전을 분리하고 물로씻고, 염화메틸렌에 녹이고, 건조시키고, 감압하에서 건조될때까지 증류하여 농축시켜서, 0.43g의 기대되는 화합물을 얻는다.

점검 :

IR 스팩트럼(클로로포롬)㎝^-1

실시예 3

(3-알파)-히드록시-11,23-디옥소-(5-베타)-콜란-24-오익산.

단계 a :

(3-알파)-프로밀옥시-11-옥소-23,23-디브로모-(5-베타)-콜란-24-오익산.

불활성의 대기하에서, 20.9g의 (3-알파)-포르밀옥시-11-옥소-(5-베타)-콜란-24-옥익산. 200㎤의 염화메틸렌 및 32㎤의 피리딘을 함께 혼합한다. +5℃에서 그리고 온도가 +20℃로 상승하는 것을 허용하면서 약 5분에 걸쳐, 8㎤의 염화티오닐을 넣고, 20℃에서 한시간동안 교반하면서, 10℃로 냉각한다. 약 5분에 걸쳐, 8㎤의 브롬을 넣고, 20℃에서 한시간동안 교반한다. 반응혼합물을 물과 얼음의 혼합물에 붓고, 교반하고, 따르고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 약간의 알루미늄을 가지는 활성목탄으로 처리하고, 여과하고 감압하에서 건조될 정도로 증류하며 농축시킨다. 40㎤의 호름산을 잔류물에 가하고, 5분간 비점으로 가열시킨후에, 감압하에서 증류하여 포름산을 제거한다. 40㎤의 이소프로필에테르를 서서히 가하고 냉각시킨후에 246g의 기대되는 화합물을 단리한다. 융점=248℃. Rf=0.40. 클로르포름, 이소프로판올 및 아세트산 혼합물(85/14/1)로써 용리함.

분석 : c₂₅H₃₆O₅Br₂, 576.38

계산치(%) : C ; 52.09, H ; 6.30, Br ; 27.73.

측정치(%) : C ; 52.0, H ; 6.30, Br ; 27.4.

단계 b :

(3-알파)-히드록시-11,23-디옥소-(5-베타)-콜란-24-오익산.

불활성 대기하에서, 앞단계에서 얻어진 46.6g의 화합물 및 930㎤의 N수산화나트륨을 함께 혼합하고 현탁액을 4시간동안에 100℃로 가열한다. 냉각후 얼음을 가하고, 100㎤의 염산을 가하고, 농축하고 아세트산 에틸로써 추출한다. 추출물을 건조시키고, 약간의 알루미늄을 가지는 활성목탄으로 처리하고, 여과하고, 감압하에서 건조될 정도로 증류하여 여액을 농축시킨다. 염화메틸렌을 잔류물에 가하고, 결정이 발생한다. 25.4g의 기대된 화합물을 단리한다. 융점 약 155℃ 이 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래프하고, 클로로포름, 이소프로판올 및 아세트산의 혼합물(80/18.5/1.5)로 용리한다. 관심있는 분액을 농축시키고, 아세트산 에틸을 가하고, 물로씻은 후에 건조시키고, 감압하에서 건조될 정도로 증류해서 농축시키면, 화합물은 아세톤 및 석유에테르의 혼합물(비점 60-80℃)로부터 결정된다. 기대되는 화합물을 얻는다. 융점 130℃. Rf.=0.35, 클로로포름, 이소프로판올 및 아세트산의 혼합물(78/20/2)로써 용리함.

IR 스팩트럼(클로로포롬)

OH, 11-케토, 및

존재.

MNR 스펙트럼 (CDCl₃) PPm

위치 18 Me 의 H : 0.68

위치 20 Me 의 H : 0.9-1.0

위치 19 Me 의 H : 1.18

유동성의 H들 : 4.4

실시에 4

(3-알파, 5-베타)-3-(아세틸옥시)-11,23-디옥소-콜란-24-오익산.

불활성의 대기하에서, 141㎎의 (3-알파, 5-베타)-11,23-디옥소-3-히드록시-콜란-24-오이산. 0.3㎤의 아세트산무수물 및 3㎎의 파라톨루엔 술폰산을 함께 혼합하고 20℃에서 2시간동안 교반하고, 15분간 더 교반하면서 2㎤의 물을 가한다. 아세트산에틸로써 추출한 후에, 추출물을 물로씻고, 건조시키고 감압하에서 건조될 정도로 증류하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래프하고, 염화메틸렌, 이소프로판올 및 아세트산 혼합물(87-12.5-0.5)로 용리하여 80㎎의 기대되는 화합물을 얻는다.

IR 스팩트럼(클로로포롬)㎝^-1

실시예 5

(3-알파)-아세트옥시-11,20-디옥소-(5-베타)-프레그난

단계 a :

(3-알파, 5-베타)-3-(에세틸옥시)-11-옥소-24-노르-콜란-23-오익산.

불활성 대기하에서, 893㎎의 (3-알파, 5-베타)-3-(아세틸옥시)-11,23-디옥소-콜란-24-오익산 및 6㎤의 아세트산을 함께 혼합하고, +15℃에서 약 20분에 걸쳐, 4.5㎤의 존스 산화용액(267g의 CrO₃, 230㎤ 의 H₂SO₄ 및 물로 1000㎤ 되도록 제조)을 넣는데, 이때 +15℃에서 5분간 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 0.1M의 나트륨 티오설페이트로 씻고, 그다음 물로 씻고, 건조시키고, 감압하에서 건조될 정도까지 증류하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래프하고, 염화메틸렌 및 아세톤의 혼합물(9/1)로 용리하여, 680㎎의 기대되는 화합물을 얻는다. 융점 110-120℃. 매우 불순함.

IR 스팩트럼(클로로포롬)

아세테이트, 11-옥소 및 산이 존재.

NMR 스팩트럼(CDCl₃)ppm

위치 18 Me 의 H 0.66

위치 21 Me 의 H 0.97-1.02

위치 19 Me 의 H 1.18

ACO의 H 20

H₃ 4.68

단게 b :

4[(3-알파, 5-베타)-[3-(아세틸옥시)-22,22-디브롬-11-옥소-24-노르-콜란-23-일)]-모플린

불활성 대기하에서, 앞단게에서 얻은 4.1g의 화합물. 41㎤의 염화메틸렌과 6.35㎤의 피리딘을 함께 혼합하고, 0℃/+5℃에서, 1.57㎤의 염화티오닐을 가하고, 20℃에서 한시간동안 교반하면서 즉시 1.6㎤의 브롬을 가한다. 0℃/-5℃에서 약 15분에 걸쳐, 8.5㎤의 모플린을 가하는데 이때, 온도가 20℃로 되돌아가는 것을 허용하여 1시간동안 교반한다. 반응혼합물을 400㎤의 2N 얼음연산에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 씻고, 건조시키고, 감압하에서 건조될 정도로 증류하여 농축시킨다. 잔류물(6.5g)을 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물(8/2)로 용리하여 2.075g의 기대하는 화합물을 얻는다.

점검 :

IR 스팩트럼(클로로포롬)㎝^-1

OAC 1724

1364

C-O복합물 1267-1251-1235

11옥소 1704

아미드 1645

NMR 스팩트럼(CDCl₃)ppm

위치 18 Me 의 H 0.74

위치 19 Me 의 H 1.16

위치 21 Me 의 H 1.34-1.42

ACO의 H 1.8

모플린의 H 3.76

H₃ 4.7

분석 :C₂₉H₄₃Br₂NO₅-645.48

계산치(%) : C ; 53.96, H ; 6.71, N ; 2.17 Br ; 24.76.

측정치(%) : C ; 53.9. H ; 6.7, N ; 2.1, Br ; 24.6.

단계 c :

-3-알파-아세트옥시-11,20-디옥소-5-베타-프레그난.

1. 탈브롬수소반응.

불활성 대기하에서, 앞단계에서 얻은 250㎎의 화합물, 2.5㎤의 메탄올 및 수용액중에 40% 녹아있는 2.5㎤의 트리톤 B(또는 벤질 트리메틸 암모늄 히드록시드)를 함께 혼합하고 환류되도록 1시간동안 가열한다. 냉각후에 반응혼합물을 얼음물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 물로씻고, 건조시키고, 감압하에서 건조되도록 증류하여 농축시키고, 120㎎의 기대되는 화합물을 얻어, 이것을 그대로 다음 반응에 사용한다.

2. 아세틸화 반응.

불활서의 대기하에서, 위에서 얻은 화합물. 1.2㎤의 피리딘 및 0.48㎤의 아세트산 무수물을 함께 혼합하고, 접촉시킨채로 20시간동안 방치한다. 전체를 얼음물에 붓고, 30분후에 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 물로씻고, 건조시키고, 감압하에서 건조될 정도로 증류하여 농축시켜서, 170㎎의 기대되는 아세틸화된 화합물을 얻고, 이것을 그대로 다음 반응에 사용한다.

3. 가오존분해

불활성 대기하에서, 얻어진 화합물, 2.5㎤의 1,2-디클로로에탄 및 1㎤의 아세트산을 함께 혼합하고, -5℃에서 오존화된 산소의 흐름을 15분간 통과시켰다. 초과되는 오존은 질소 거품을 발생시켜 제거하고, 반응혼합물을 서서히 초과되는 중탄산 나트륨수용액에 붓는다. 염화메틸렌으로 추출을 행하고, 추출물을 물로씻고, 건조시키고, 감압하에서 건조될 정도로 증류하여 농축시키고, 115㎎의 기대되는 화합물을 얻는다(3-알파-아세트옥시-11,20-디옥소-3-베타-프레그난).

조화합물을 실리카 상에서 크로마토그래프하고, 시클로헥산 및 아세트산 에틸의 혼합물(8/2)로 용리하여 16㎎의 기대되는 경제화합물을 얻는데, 이것의 적외선 스팩트럼은 진짜 시표의 그것과 일치한다.

실시예 6

(3-알파)-아세트옥시-11,20-디옥소-(5-베타)-프레그난, (3-알파. 5-베타)-3-(아세틸옥시)-11-옥소-24-노르-콜란-23-오익산으로 출발.

1 .브롬화 반응

불활성 대기하에서, 실시에 5의 단게 A에서 얻어진 대로의 (3-알파, 5-베타)3-(아세틸옥시)-11-옥소-24-노르-콜란-23-오익산(적정농도 85%) 3.2g. 32㎤의 염화메틸렌 및 6.1㎤의 피리딘을 함께 혼합하고, -5℃에서 약 10분간에 결쳐, 0.6㎤의 브롬을 가했다. 20℃에서 2시간 30분동안 교반한 후에, -5℃에서 약 20분간에 걸쳐 8㎤의 디메틸아민을 가한다. 이것을 1시간동안 20℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 2N의 얼은 염산에 붓는데, 이때 15분간 교반한다. 염화메틸렌으로 추출을 행하고, 추출물은 물로 씻고, 건조시키고, 활성목탄으로 처리하고, 감압하에서 건조될 정도까지 증류한다. 5.1g의 기대되는 브롬화된 조화합물을 얻고, 이것을 다음 반응에서 그대로 사용한다.

2. 트리톤 B로의 처리(탈브롬 수소반응).

불활성 대기하에서, 위에서 얻은 브롬화된 조화합물 1.5g 및 수용액중에 40% 녹아있는 12㎤의 트리톤B(벤질 트리메틸 알루미늄히드록시드)를 함께 혼잡하고 1시간 30분 동안 환류되도록 가열한다. 그리고나서 냉각시키고, 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨, 05M의 인산이수소나트륨의 tn용액으로 포화시킨 물, 및 염화나트륨으로 포화시킨 물로 씻고, 건조시키고 감압하에서 건조될 정도로 증류하여 농축시켜서, 837mg의 기대되는 조화합물을 얻고, 이것을 다음 반응에 그대로 사용한다.

3. 아세틸화 반응

불활성 대기하에서, 837mg의 앞에서 얻어진 화합물. 3㎤의 피리딘 및 1.5㎤의 아세트산무수물을 함께 혼합하고 20℃에서 20시간동안 교반한다. 몇㎤의 물을 가하고, 1시간동안 교반한후에, 반응혼합물을 염화나트륨으로 포화시킨 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨으로 포화시킨 물로 씻고, 건조시키고, 감압하에서 건조될 정도로 증류하여 농축시켜서 954mg의 기대되는 아세틸화된 조화합물을 얻는다. 이 화합물을 다음 반응에 그대로 사용한다.

4. 오존화 반응

위의 반응 3에서 얻은 아세틸화된 조화합물 954mg, 15㎤의 염화메틸렌 및 8㎤의 아세트산을 함께 혼합하고, 0℃에서, 오존화된 산소의 흐름을 1시간동안 통과시킨다. 이후에, 반응혼합물을 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 염화나트륨으로 포화시킨 물로 씻고, 건조시키고, 감압하에서 건조될 정도로 증류하여 농축시켜서, 992mg의 오존화된 조화합물을 얻는다. 조화합물을 실리카상에서 크로마토그래프하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물(75/25)로 용리하여 106mg의 기대되는 3-알파-아세트옥시-11,20-디옥소-5-베타-프로그난을 얻는다.

IR 스펙트럼(클로로크롬).

이 스펙트롬은 3-알파-아세트옥시-11,20-디옥소-5-베타-프레그난의 진짜 시료의 스펙트럼과 동일하다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 생성물:

상기 식에서 R₁및 R₂는 메틸기를 나타내고; 고리 A,B,C, 및 D는 2중 결합을 가지고 있지 않고, 제3번 위치에 하이드록실기나 히드록실 보호기를 가지고 있고, 제12번 위치에 있는 보호되었거나 보호되지 않은 히드록실기 및 제11 또는 제12번 위치에 있는 보호되었거나 보호되지 않은 케톤기로부터 선택된 1개 이상의 다른 기로 치환될 수 있으며; R은 할로겐 원자, 히드록시기, 탄소 원자가 1개 내지 6개인 알콕시기, 벤질옥시기, NR₃R₄기 [여기에서 R₃및 R₄는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 탄소 원자가 1개 내지 6개인 알킬기 또는 벤질이거나, 상기 R₃및 R₄는 자신들이 결합되는 질소 원자와 함께, 질소 원자 및 산소 원자로 부터 선택되는 다른 이형 원자를 함유한 이형고리 구조물을 형성한다]를 나타내거나, 탄소 원자가 1개 내지 6개인 알킬티오기, 페닐티오기 또느 벤질티오기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 생성물이 다음의 것들임을 특징으로 하는 생성물 : -(3-알파, 5-베타) 4-[-3(아세틸옥시)-11,23,24-트리옥시-콜란-24-일]모플린; -(-3-알파, 5-베타) 11,23-디옥소-3-히드록시-콜란-24-온 산; -3-알파-히드록시-11,23-디옥소-5-베타-콜란-24-온 산의 메틸에스테를; -(3-알파, 5-베타) 3-(아세틸옥시)-11,23-디옥소-콜란-24-온 산.
다음구조식(Ⅲ)을 가지는 화합물을 얻기위하여 다음 구조식(Ⅱ)를 가지는 화합물을 우선 산할로겐화합물을 형성시키는 시약으로써 처리하고, 그리고나서 3차 염기로써, 그리고 나서 염화티오닐로써 그리고 마지막으로 물, 알칸올, 아랄칸올, 다음구조식을 가지는 일차 또는 이차 아민:

(상기식에서 R₃및 R₄는 제1항에서 나타낸 의미를 가지고), 알킬티올, 알릴티올 또는 아랄킬티올로써 처리하고; 얻어진, 구조식(Ⅲ)을 가지는 화합물을 -다음 : 수성산 또는 산화제로써, -또는 : 할로겐화제로써 처리하고나서, 그리고나서 염기성 가수분해제로써 처리하고, 그리고 R이 히드록실기를 나타내는 구조식(Ⅰ)을 가지는 얻어진 화합물을 알칸올, 아랄칸올, 다음구조식을 가지는 일차 또는 이차 이민 :

(상기식에서 R₃및 R₄는 제1항에서 나타낸 의미를 가지고), 알킬티올, 알릴티올 또는 아랄킬티올로써 처리하거나, 또는 R이 히드록실기를 나타내는 구조식(Ⅰ)을 가지는 얻어진 화합물을, 산할로겐화합물을 형성시키는 시약으로써 처리함을 특징으로 하는, 제1항에서 정의된 바와같은 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물을 제조하는 방법 :

상기식에서 A, B, C, D, R₁및 R₂는 제1항에서 나타낸 의미를 가지고,

상기식에서 A, B, C, D, R, R₁및 R₂는 위에서 나타낸 의미를 가진다.
다음구조식(Ⅳ)을 가지는 화합물을 얻기위하여 다음 구조식(Ⅰ)을 가지는 화합물을 강한 산화제로써 처리하고, 다음구조식(Ⅴ)를 가지는 화합물을 얻기위하여 위의 구조식(Ⅳ)를 가지는 화합물을 우선 산할로 겐화물의 형성제로써 처리하고, 그 다음 3차 염기로, 그 다음 염화티오닐 및 할로겐화제로 처리하고 그리고 마직막으로 물, 알칸올, 아랄칸올, 다음구조식을 가지는 일차 또는 이차아민 :

(상기식에서 R₃및 R₄는 제1항에서 나타낸 의미를 가지고), 알킬티올, 알릴티올 또는 아랄킬티올로써 처리하고, 다음구조식(Ⅵ)을 가지는 화합물을 얻기위하여 구조식(Ⅴ)를 가지는 화합물을 우선 할로겐화수소이탈제로써 처리하고, 그 다음 산화분해제로써 처리함을 특징으로 하는, 다음구조식(Ⅵ)을 가지는 생성물의 제조방법 :

상기식에서 A, B, C, D, R₁및 R₂는 제1항에서 나타낸 의미를 가지고,

상기식에서 A, B, C, D, R₁및 R₂는 제1항에서 나타낸 의미를 가지고,

상기식에서 A, B, C, D, R, R₁및 R₂는 제1항에서 나타낸 의미를 가지고 Hal은 할로겐원자를 나타낸다.
산할로겐화물의 형성을 위해 사용되는 시약이 염화 티오닐임을 특징으로 하는, 제5항 또는 제6항중의 어느 하나에 따르는 방법.
6. 신규의 공업용화합물로서, 제6항에서 정의된 바와 같은 구조식(Ⅴ)를 가지는 화합물.