JPS6041696A - ステロイドカルボン酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルボジイミド類と触媒量の４−（七−アミ
ノ）−ピリジン類を、酸触媒と組み合わせて縮合剤とし
て使用し、純度が高く変色しない化合物を高収量で得る
、ステロイドエステル改良合成法に関する。

従来の技術 米国特許第４．１８０，５０４号明細書はカルボン酸エ
ステル類の製造方法を開示しており、カルボン酸とヒド
ロキシ化合物は、力／Ｉ／ポジイミドおよびピリジンま
たは３−もしくは４−低級アルキルピリジンおよび強酸
の存在下に反応させている。

本発明方法の改良点は強酸の存在にあり、これはカルボ
ジイミドとカルボン酸から同時に形成するＮ−アシル尿
素副生物を減少させることにより、収量を増加させるこ
とである。この副生物の形成は下記のように例示できる
。　。。−Ｒ１Ｒ１−・Ｃｏｏｌ（＋Ｒ２〜Ｎ　＝Ｏ＝
　Ｎ−Ｒ”→Ｒ”ＢＩＨ−００−Ｎ−１３Ｎ−アシル尿
素副生物 この米国特許の方法は、一般に満足に作用し高収量を得
るが、ヒドロキシ化合物がシクロペンタノフェナントレ
ン炭素−炭素骨格を有するステロイド化合物から成ると
き、変色し不純な生成物（エステル類）になるという全
く予期しないことが分かった。このステロイドエステル
３ｆｄ　（＝　カルボン酸とシクロペンタラエナントレ
ン炭素−炭素骨格を有するステロイドヒドロキシ化合物
の生成物）の変色を除去するのは非常に離しい。繰返し
再結晶を実施し、活性炭またはシリカゲルを使用し々実
際に純度の高い生成物を得るのは不可能である。

ステロイド化合物類に変色が起こる理由は分かつていな
い、触媒量の強酸類を制限的エステル形成成分（ｌｉｍ
ｉｔｉｎｇ　ｅｎｔｅｒ−ｆｏｒｍｉｎｇ　ｃｏｍｐｏ
ｎｅｎｔ）の約０．００５モルまで減少させても、得ら
れたステロイドエステルはなお変色する。

変色に伴う問題はステロイげエステル類が医薬品に使用
されるときに特に重大であり、ｉ、ａ、純度に関する政
府の要件が非常に強い。

さらに、ジシクロへキシル力ルボジイミＩＦ（以下ＤＯ
Ｏと略す。）を縮合剤として使用して酸をアルコールで
エステル化する場合、触媒量の４−ジメチルアミノピリ
ジン（以下ＤＭＡＰと略す。）を添加することより活性
化されるということが、ｒ　Ａｎｇｅｗ、　Ｇｈｅｍ、
工ｎｔ、Ｊ、第１７巻（１９７８年）５２２頁のビー・
ナイゼス（Ｂ　、　Ｎｅ１ｓｅ６）等による論文から知
られている。この論文によれば、副生物の形成が抑制さ
れる。論文は低級アルヵノール類にの＾究を対象として
いる。結晶性の生成物はシリカゲルカラムを使用した精
製後まで得られなかった。

ビー・ナイゼス（Ｂ　、Ｎｅｉ、ｓｅ、ｓ　）　Ｋよる
論文記載の方法は、本発明のステロイドエステル類の製
造に応用したときには、Ｎ−アシル尿素副生物が形成さ
れることが分った。これらの副生物を除去するのが困難
で、酸の分子量が高くなる程副生物の除去が難しくなる
関係が見出された。ステロイドと酸を等モル比で使用す
ると、反応が終了したとき、常に未変化のステロイドが
検１１１ｉされたが、これは使用したカルボン酸の一部
がＮ−アシル尿素類の形成に消費されたことを示してい
た。高分子量の高価なカルボン酸類が使用されるとき、
この酸がＮ−アシル尿素類の形成に消費されるという重
大な不利益がある。

従って、上記で述べたステロイドエステル類は、公知方
法を使用するなら、問題なく製造す、ることができない
。このエステル類が医薬品に使用されることとなると付
加的な問題が起こり、必然的に純度が高く変色のない形
態が工場規模で製造されなければならない。

発明の効果 本発明によれば、上記で述べた問題は、強酸と４位Ｋｔ
−アミノ基を有するピリジンとの組み合わせによって避
けられることが、全く全期しないで分った。この組み合
わせを使用したとき、Ｎ−アシル尿素の形成は無視でき
る量まで抑制され、ステロイドエステル類は高収量で純
度の高い化合物として全く変色しないで製造できる。

本発明の方法によれば（例５−８参照）、最大限４０炭
素原子まで有するシクロペンタノフェナントレン炭素−
炭素骨格を有し、かつ第１級、第２級またはフェノール
性ヒドロキシ基を有するステ四イドヒドロキシ化合物類
は、カルボン酸とステロイドヒドロキシ化合物がほとん
ど等モル量で反応に使用されるときに、カルボン酸類と
エステル化でき、高純度で色の良い高収量のエステルを
与える。このエステル化工程は、不活性有機溶媒中で、
縮合剤にカルボジイミドを使用し、４位にジー（低級ア
ルキル）アミノ基、ビ四すジノ基、ピペリジノ基、モリ
ホリ７基または４−メチル−１−ピペリジニル基のよう
な第６級アミノ基を有するピリジンおよび強酸の存在下
で達成されなければならない。その４−（第６級アミノ
）ピリジンと強酸が触媒量を好んで使用したとしても、
使用した４−（第３級アミノ）−ピリジンのモル量より
も少ないモル量の強酸を使用すると有利であることが分
った。

有用なカルボン酸でエステル化されるステロイドアルコ
ール類は、本発明の方法で有利に合成されるエステルの
一例である。この種のエステルは重要な薬学的関心があ
り、例えば多くの抗腫瘍剤や長期活性ホルモン剤を包含
している。

発明の要約 本発明の目的は高純度でありかつ収量および色において
改良されたステロイドカルボン酸エステルの製造法を提
供することにある。

問題点を解決するための手段 本方法は、反応物および反応生成物が反応条件下で反応
することのない不活性有機溶媒中で、カルボン酸、ステ
ロイドヒドロキシ化合物、この化合物はシクロペンタノ
フェナントレン炭素−炭”Ｌ骨格を有し、最大限４０炭
素原子まで有しておりかつステロイド第１級もしくは第
２級アルコール類およびフエ／−ル類を含有する群から
選択されるステロイドヒドロキシ化合物、およびカルボ
ジイミドを、４−（第３級アミン）−ピリジンおよび強
酸の組み合わせの存在下に反１ｉｉ５させることを特徴
としている。

本発明の方法を使用１−てカルボン酸によるエステル化
に適している第１級、第２級およびフェノール性ヒドロ
キシを含有するステロイド類はエストラ−１，３，５（
１０）　）ジエン、アンド四スタン、アンドロステ−４
−エン、アンドロステ−５−エン、ニストレー４−エン
、ニストレー５　（１０）　−エン、フレグネー４−エ
ン、プレグナ−４，６−ジエン、プレグナ−５−エン、
プレグナ−１，４−ジエン、コレスタンおよびコレステ
ー５−エンの群から選択された炭禦−炭素骨格を有する
ステロイド類である。

ヒドロキシ基またはエステル化される基は上記炭素−炭
素骨格の６−１１・６−１１７−１または、２１位に存
在するのが好ましい。

本方法によってエステル化されてはいけないステロイド
中に存在するヒドロキシ基は、遊離しているが、低級ア
ルカン酸および安息香酸から成る群から選択されたモノ
カルボン酸でエステル化されるか、最大限６炭素原子を
有する脂肪族および脂環式アルコール類から成る群から
選択されたアルコールでエーテル化されるか、またはア
セトニドに変換してもよい。

本方法のヒドロキシ化合物に使用できるステロイド類お
よびその誘導体の例として、文献中（例えばメルクイン
デックス第９版）に見いだされるステロイド類の慣用名
を使用して以下に記述する。

エストロン；エストラジオール；エストラジオール３−
アセテート；エストラジオール１７β−アセテート；エ
ストリオール；エストリオール３−アセテート；エスト
リオール６．１６α−ジアセテート；エストリオール１
６α、１７β−ジアセテート；エストラジオール６−メ
チルエーテル；エストラジオール６づシクロペンチルエ
ーテル；１７α−エチニルエストラジオール；アンドロ
ステロン；エビアンドロステロン；ジヒドロテストステ
ロン；アントロスタンジオール；アントロスタンジオー
ル６α−アセテート；テストステロン；アンドロステン
ジオール；アンドロステンジオール３β−アセテート；
デヒドロエピアンドロステロン；１９−フルテストステ
ロン；エチノジオール；フレグネノロン；デオキシコル
チコステロン；コルチゾン；ヒドロコルチゾン；フレド
ニゾン；プレドニゾロン；フレドニゾロン１７−　ヘン
ｙ”ｘ−）；９α−フルオロ−１６α−メチルプレドニ
ゾロン；９α−フルオロ−１６β−メチルプレドニゾロ
ン；９α−フルオロ−１６α−ヒドロキシプレドニゾロ
ン、１６．１７−ア七トニド；およびコレステ冒−ル。

特に好ましいステロイド類はエストラジオール、エスト
リオール、テストステロン、ジヒＩＦ　ｌ：ｌテストス
テロン、１９−ノルテストステロン、テオキシコルチコ
ステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾ
ン、およびプレドニゾロンである。

最も好ましいものは１９−ノルテストステロンおよびプ
レドニゾロンである。

本発明の方法により、ステロイドカルボン酸エステル類
に変換するのに適しているカルボン酸は非常に異なった
措造を有してもよいが、通常は購入したり製造すると高
価である。このような酸が使用した反応条件中に分子の
カルボン酸部分と反応可能な置換基、例えば反応性ヒド
ロキシ基、アミ７基またはチオール基のような基を有す
るならば、反応の間、それ自体公知の方法によって保護
してもよい（例えば実施例の後に記載した文献、１およ
び２を弁型）。

好ましいカルボン酸は１００以上の分子量をもったもの
である。

好ましいカルボン酸は６から１２炭素原子を有するアル
カン酸ならびにアルケン酸および最大限２２炭素原子を
有しかつベンゼン環に１置換基として好ましくは６から
１２炭素原子を有するビスβ−もしくはγ−７１０アル
キル置換アミノ基またはアルコキシ基を好ましくは有す
る置換また＆’ｊ：　ＩＰ置換フェニルアルカン酸であ
る。特にこｈらの４隻型的な好ましい酸は、ヘゾタン酸
、デカン酸、ウンデカン酸、ウンデセン酸ならびにドデ
カン酸、４−（ビス（２−クロロエチル）アミノフェニ
ル）−２−アミノプロピオン酸、６−（４−ビス゛（２
−クロロエチル）アミノフェニル）−２−アセタミドプ
ロピオン酸、４−（４−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノフェニル）酪酸オヨヒ３−　（４−プロピルオキシフ
ェニル）プロピオン酸ならびに３−　（４−へキシルオ
キシフェニル）フロピオン酸のような３−（４−アルコ
キシフェニル）プロピオン酸である。

Ｎ、Ｎｌ−ジシクロ脂肪族、例えばＮ、Ｎｌ−ジシクロ
へキシルカルボジイミドおよびＮ、Ｈ’−ジー脂肪族、
例えばＮ、Ｎｌ−ジイソゾロピルカルボジイミドのよう
な各種のカルボジイミドを使用してもよい。

好ましいカルボジイミドはＮ　、　Ｎｌ−ジシクロへキ
シルカルボジイミドである。

使用するピリジン誘導体は、例えば４位にジー低級−ア
ルキルアミ７基、ピロリジノ基、ピペリジノ−基、モル
ホリノ基お萩び４−メチルピペリジノ基から成る群から
選択された第３級アミノ基を有するピリジンである。他
の適切な第３級アミン基は文献中例えば３および４に見
しごだされる。

制限エステル形成成分１モル当り、０．０２から０．２
モルの範囲の触媒量を使用するのがよい。

強酸は、トリハロゲン置換酢酸、例えばトリフルオロ酢
酸もしくはトリクロロ酢酸、スルボン酸例えばｐ−トル
エンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸、硫酸、硝酸
、過塩素酸、またはハロゲン化水素、例えば塩化水素、
臭化水素もしくはヨウ化水素のような有機または無機の
酸であってもよい。このような強酸類は、２５℃で水中
１以下のｐｘ−値として示される熱力学解離定数を有す
ることが好ましい。これらの有機酸のｐＫ−値の例は以
下の通りである。トリフルオロ酢酸ならびに１−　ＩＪ
クロロ酢ｍ　共約０．５およびｐ−トルエンスルホン酸
ならびにメタンスルホン酸は各々約１−３ならびに−１
，５のｐＫ直である（文献５）。

スルボン酸が好古しい。

強酸は好ましくは制限エステル形成成分１モクコ当り０
．０１から０．１５モル範囲の触媒量を使用する。好ま
しくは、使用し７こ４−（第６級アミノ）−ピリジンの
モル量よりも少ないモル量を使用する。好ましい量は上
記４−（第６級アミノ）−ピリジン１モル当り０．２か
ら０．８モルの範囲である。

使用する溶媒は、通常の溶媒−、エステル化反応に対し
て当業者によく知られている溶媒または反応に適合可能
な溶媒の混合物でもよい。このような溶媒は炭化水米類
、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ケ
トン類またはアミド類である。

ハロゲン化および非ハロゲン化炭化水素類の代表的な溶
媒を次に記述する。、クロロホルム、塩化メチレン、ベ
ンゼン、り四ロベンゼンおよびトルエンである。

エーテル類、エステル類、ケトン類およびアミド類は脂
肪族が好ましい。このような溶媒の代表例はジオキサン
、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、酢酸エチル、
アセトン、ブタノンおよびジメチルホルムアミげである
。

塩化メチレンおよび酢酸エチルは特に好ましい溶媒であ
る。

本発明の方法に従って製造されるステロイドエステル類
のうち次のものを特に記述する。２１−（４−（４−Ｎ
、Ｎ−ビス（２−クロ四エチル）アミノ）−フェニル）
ブタノイルオキシ）−１１β、１７−ジヒド四キシープ
レグナー１．４−ジエン−３，２０−ジオ７Ｃ＝プレド
ニムスチン）；１７β−（３−（４−へキシルオキシフ
ェニル）−プロパノイルオキシ）ニストレー４−エン−
３−オン（＝　ＡｎａｄｕｒＲ）および１７β−（テカ
ノイルオキシ）−ニストレー４−ニンー６−オン（＝１
９−フルテストステロンデカノエート） 反応温度 反応は室温で都合よく行なうことができる。反応はしは
しば発熱反応であり、所望なら冷却工程によって制御で
きる。

温度は臨界的でないが、高すぎて好ましくない副作用を
生じるとか、低すぎて反応過程が非常にゆっくりで不経
済な速度であってはいけない。好ましい範囲は０−６０
°Ｃである。

反応圧力 反応中、上記反応混合物に使用されろ圧力は特に重要で
ない。はとんどの目的に対して大気圧が適している。し
かいある場合には犬気尾以上が望ましかったり、実用的
であったりする。圧力は所望なら大気圧以下でも構わな
い。

反応時間 反応時間は広範囲に変化してもよいが、最も良い収量で
最大限経済的であるために反応は完了するまで十分な時
間を与えなければならない。通常、室温で１０時間以下
の反応時間で十分である。

モル比 エステル形成成分、即ちアルコールとカルΔぐンばは通
常はとんど等量使用される。しかしながら、一方の反応
体の過剰鼠は経済的損失と未反応物質についての通常の
付随的な問題以外には、反応に不利益な作用ケ全く起こ
さない。通常、カルボキシル基のセル量のわずかな過剰
モル量のカルポジ′イミドが使用される。未反応のカル
ボジイミドン、必要なら続いて例えば酢Ｆ波のような低
級アルカン酸を添加して破壊してもよい。

分離・＃！製製作作法　Ｗｏｒｋ−ｕｐ　ｐｒｏｃｅｄ
ｕｒｅ　）所望の生成物乞含有する反応混合物ヲ、尚業
者に明らかな通常の方法で分離・精製する。

この明細書では、「低級」とは、引用ム基が１から４炭
素原子まで有するという意味である。従って、低級アル
キルおよび低級アルカン（家メチル、エチル、プロぎル
、イソゾロビル、ブチル、イソブチル、第２ブチル、第
６プチル、メタン、エタン、プロパン、エタンおよびイ
ソブタン乞包含する。

この明ｌ１ａＩＩｌｉ中で１史用する命名法は、ＩＶＰ
ＡＣ有機化学命名委員会によって、１９５７年、１９６
５年および１９７１年に発表された規則と一致している
。

笑施例 次の例は示した試薬類と得られたエステル類が神に我々
の目的に興味のあ′るものであるが、例示であって発明
の範囲を限定するものではない。

例　１ 米国特許第４，１８０，５０４号明細書に従って例６お
よび例５に記述されている同量の化合物を使用して例６
および例５乞繰返した。ＤＣＣの添加後向反応混合物は
黄色くなり始め、室温で数時間後強烈に赤褐色になった
。

インゾロパノールから再結晶後、プレドニムスチンを融
点１６４−１６５°Ｃのクリーム色の結晶として、８０
％の収率で得た。脱色剤に活性炭またはシリカデルケ使
用し、さらにイソゾロノぐノールで再結晶して、両実験
共実負的に変色しないプレドニムスチンを約８５−の収
率で得た。

ルドニムステンを例乙に従って製造するとき、バッチサ
イズカ１約１００倍に増加した以外は最終生成物の変色
は強力に増加し、その憩点は１６２−１６４’Ｃである
ことが分った。脱色剤にシリカケ９ルを使用し、数回再
結晶した後に、クリーム色の結晶が融点１６４−５°Ｃ
で得られた。

化合物１７β−（３−（４−へキシルオキシフェニル）
−プロパノイルオキシ）ニストレー４−エン−６−オン
（Ａｎａｄｕｒ■）はメタノール／水から再結晶した後
、８５％の収率で黄色の生成物として得られた。融点は
５０−５２℃である。この場合も、ｌ占性炭またはシリ
カデルの存在でさらに再結晶しても黄色は除去できない
。

塩化メチレンまたは酢酸エチルン使用し補助溶媒とし、
４−ノルテストステロンに基づいて計算！−て、０．６
のモル比までピリジンの量な減少させ、結果としてステ
ロイドの５０チ以下しか８日間の反応時間の後でもエス
テル化（ＴＬＣに基づいて）されない。

同量の６−または４−メチルビリシンによってＲき換え
る以外は、例６および５と同じ笑験粂件乞使用するとき
も、赤褐色の反応混合物を得、結果として溶媒かぎリジ
ンのときと同じ色を有する最終生底物乞得た。溶媒にピ
リジンを使用するが、ｐ−トルエンスルホン酸（以下ｐ
ＴＳＡと略す）？ｉ１′対応モル重の過塩素ｔｌ−１’
ａ駿および塩化水素に置き換えても変色について全く変
化がない。

例６および５中のｐＴＳＡの量な１０分の１に減少する
ときも、反応混合物と最終生成物の色はまだ同じである
。

最後に、両例共全（ｐＴＳＡ　’Ｙ加えないで繰返す。

ここで反応混合物と最終生成物は変色しない。他方、両
エステル共大量のＮ−アシル尿素の形態の不純物および
実験に使用した各々のカルボン酸を含有し、結果として
融点が下がり、吹酸が減少する。数回再結晶した後も、
これらの不純物は除去されない。

例　２ 米国竹許中の例１および例２は、反応相手？含南するヒ
ドロキシ基としてヘキサノールとフェノールン使用して
繰返されたが、結果として反応混合−と最終生成物は無
色であった。ｐＴｓＡの量を［Ａｃｔａ　Ｃ’ｈｅｍ、
　５ｃａｎｄ、　ｊ、　Ｂ　３３　（１９７９年）４１
０頁のケー、ホルムペルグ（Ｋ、　Ｈｏｌｍｂｅｒｇ　
）等による文献に従って増加させるとき、同じ結果がこ
れらの実験で得られた。

例　６ 米国特許中の例８で得られた化合物もその中（例６の方
法）で記述されたと同様に製造される。

１つを除いて全ての反応混合物は数時間後赤褐色を有す
る。変色しないその１つは、ジエチルスチルベストロー
ルおよびゾロピオン酸ン含有する。

他のすべては期待通りの融点ン有するが、最終生成物が
強烈に変色する。

例　４ Ａｎａｄｕｒ＠（例１参照）　Ｙ　「Ａｎｇｅｗ’、　
Ｃｈｅｍ、　Ｔｎｔ、よ第１７巻（１９７８年）５２２
頁にビー、ナイゼス（Ｂ、　Ｎｅ１ｓｅｓ　）等による
文献に記載された一般的な方法によって製造する。

５　Ｑ　ｍｅの塩化メチレン中で、５．４８　ｇの１７
β−ヒドロキシニストレー４−エン−６−オン（１９−
ノルテストステロン、２０ｍモル）、６ｇの６−（４−
へキシルオキシフェニル）プロピオン酸（２４ｍモル）
、および０．２４　＆の４−ジメチルアミノぎリジン（
ＤＭＡｐ　２　ｍモル）のかキマぜた餅欣に０°Ｃで６
．２ｇのジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣｏ　５
０　ｍモル）を加えた。それから反応混合物を室温で６
時間かきまぜる。沈澱した尿素馨濾別し、濾液を論文に
記載されているのと同様に処理した。減圧下で乾燥する
まで最終的な蒸留乞した後、残留物乞メタノール／水か
ら再結晶した。融点の測定不可能な１０．９Ｎの化合物
（Ａｎａｄｕｒ■として計算すると約１０８％の収率）
が得られた。ＴＬＣによるとこの化合物は数回の再結晶
後でも、１９−ノルテストステロンおよび酸とで形成し
、た大量のＮ−アシル尿素を含有するが、前記Ｎ−アシ
ル尿素の８．６％に相当する０、５６％の輩素を含有す
ることが分った。

同じモル比と反応条件で、プレドニゾロンとクロラムプ
シルで出発しても、同様の結果を得、再結晶恢も純度の
高い化合物は得られなかった。

デカン酸の１９−ノルテストステロン１７−エステルで
も、使用した戚から由来するＮ−アシル尿′ｆ４Ｖ含有
する粗生成物として得られ、この不純物は再結晶によっ
ても除去できない。

例　５ ５０−の環化メチレン中で５．４８　！ｉの１９−ノル
テストステロン（２０ｍモル）、５，５ｇの６−（４−
へキシルオキシフェニル）ノロピオン酸（２２ｍモル）
、０．２４　、Ｆの４−ジメチルアミノビリジ７（ＤＭ
ＡＩ）２１ｎモル）および０．１９ｇのｐ−トルニジス
ルホン１１１’　（ｐＴｓＡ、　１　ｍモル）のかきま
ぜた溶液に、約１５°Ｃで６０−の塩化メチレンの５．
２ｇのＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ，２５ｍモル）の溶液をゆっくりと加えた。室
温で４時間後（反応混合物の変色は観察されない）、過
剰のＤＣＣＹ破壊するために１−の酢酸を加えた。それ
から沈澱した尿素？濾別し、濾液ン減圧下で蒸発させる
。残留物に５０−の酢酸エチルを加え、１時間かきまぜ
た後、溶解しない尿素を濾別し、濾ｇ、馨減圧下で蒸発
する。残留物ンメタノール／水から結晶化させた。融点
５６−５５°Ｃをゼし、ＴＩ、Ｃで確認して純度の高い
白色の結晶として９．４　、ｉｉ’のＡｎａｄｕｒ■（
９６％収率）ン得た。

同様な方法でＡｎａｄｕｒ■の純度の高い白色の結晶が
表１の４１−２７の実験条件Ｙ使用し、１９−ノルテス
トステロン（ＮＴ）および６−Ｃ４−へキシルオキシフ
ェニル）プロピオン酸（ＰＡ）から得られた。ここでＮ
Ｔ　：　ＰＡのモル比は常に１　：　１．１であり、他
のものはＮＴ＝ｉ、Ｑに基づいて計算される。

反応時間中、反応混合物は変色を示さない。

例　６ ６５づの塩化メチレン中で５．４８　＆の１９−ノルテ
ストステロン、４ｇのデカン酸、０．２４ｇのＤＭＡＰ
および０．１９　＆のｐＴ８Ａのかきまぜた溶液に、１
０℃で３０ｍｇの塩化メチレン中の５．６ｇのＤＣＣの
酢液をゆっくり加える。５時間後、室温で２−・の酢酸
を加える。例６と同じ分離・精製操作でメタノール／水
から白色の結晶として純度の高い１９−ノルテストステ
ロンテカノエー）（８８％収率）Ｙ得た。融点６５−５
６℃。

実質的に同様な方法で次の１９−ノルテストステロンの
１７−エステルｆ４ｔステロイ）’Ｊｌｌ、’　ＤＭＡ
Ｐ　、　ｐＴ８ＡおよびＤＣＣの間で上記と等モル比乞
使用して製造した。

ヘキサノエートが無色の油として収率８５％で得た。Ｔ
ＬＣとＮＭＲによると高純度である。

クロラムプシルエステルが実質的に無色のオイルとして
収率９１％で得た。ＴＬＣと所によると高純度である。

ヘキサヒドロベンゾエートが収率８０％、融点８９−９
０℃で得た。ＴＬＣで高純度である。

シンナメー）　（Ｃｉｎｎａｍａｔｅ　）が収率９５％
）融点１８３−５℃で得る。ＴＬＣで高純度である。

例　７ ２５０−の塩化メチレンに、６６ｇのプレドニゾロン（
０，１０モル）、３１．３ｇのクロラムプシル（０，１
０３モル）、１．２ｇのＤＭＡＰ　（０，０１モル）お
よび１．１ｇのＩ）ＴＳＡ　（０，０６モル）をかきま
せながら加えた。反応混合物な０℃に冷却し、連。

絖してかきまぜながら、この温度で５０ゴの塩化メチレ
ン中の２２．７　、ＦのＤＣＣ（０，１１モル）の溶激
ヲゆマくり加えた。それから反応混合物Ｙ　０００に保
ち、２０時間かきまぜ続けた。６−の酢酸ン加え、沈澱
した尿素を濾別した。濾液ン減圧下で蒸発し、残留物を
エフノールから再結晶し、全く変色しない、ＴＬＣで高
純度の５８．９　ｇのゾレドニムステン（収率９１％）
を得た。融点１６５−６’Ｏ。

塩化メチレンが酢削エチル゛によって変換されるか、Ｄ
ＭＡＰが等モル蛍の４−モルホリノピリジンに交換され
ても、収率を含んで上記と同じ結果ケイ（ｔた。

上６己の実験で、クロラムプシルＹ３−（７エ二ル）−
ゾロピオン酸（０，１１モル）と交換した。

２０℃で６時間の反応後、プレドニゾロン２１−フェニ
ルゾロぎオネートを９０％の収率で得た。

この化合物はＴＬＣで高純度である。融点１８９−９１
°Ｏ６ 例　８ 例５で記述したと同様な方法で、同じ反応条件を使用し
、異なったステロイドＭＹ３−（フェニル）プロピオン
酸とエステル化し、次のエステル＝ｙｉｔ得た（収率チ
および融点を以下に示した）。

°　そして全てかＴＬＣで高純度で変色のないことか分
る。

エストロン−６−フェニルゾロｔオネ−）、９５チ、１
４６−７℃。

エストラジオール−３−アセテ−１−−１７−フェニル
プロピオネート、９６％、１２５−７℃。

テストステロン−１７−フェニルゾロぎオネート、９７
チ、１１４−５℃。

デヒドロエピアンドロステロン−６−フェニルプロぎオ
ネート、９０％、１５Ｂ−９６０゜アンドロステロン−
６−フェニルプロピオネート、８６％、１６０−１℃。

デオキシコルテコステロン−２１−フェニルゾロビオネ
ート、８９％、１３８−９℃。

コルチゾン−２１−フェニルプロピオネート、８７％、
１９７−６°Ｃ０ １９−ノルテストステロン−１７−フエニルブロビオネ
゛ニド、９１％、９５−６°Ｃ０コレステロール−６−
フェニルプロピオネート、８６％、１ｏｓ−１ｉｏ℃。

ヒドロコルチゾン−２１−フェニルプロピオネート、９
６％、８０−１℃。

上記のフェニルプロピオン酸を安息香酸と変換すること
によって、ＴＬＣで尚純度なエストロン−６−ベンゾエ
ート、９１％、２１７−１９°ｃ”ｘ得タセして６−（
４−プロピルオキシフェニル）ゾロピオン酸（１モルの
エストラジオールをもとに計算して２．２モル）を使用
することによってＴＬＣで純度の高いエストラジオール
−６，１７−ビス−・３−　（４−ニア’ロピルオキシ
フェニル）−プロピオネート、８９％、７２−６°ｃ’
ｖ製造した。

参照文献 １．マクオミツク、リュー・エフ・ダブリュー（ＭｃＯ
ｍｉｃ、　Ｊ’、Ｆ、Ｗ、）　［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ’　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　Ｊ　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　ｒ　ｏンド
ンラ１９７６゜ ２゜グリーン、ティー、ダブリ５．−　（（］ｒｅｅｎ
ｅ、Ｔ、Ｗ、　）［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　（ｌｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　＝　ニーヨー
ク、１９８１゜６、ハスカー、ニー（Ｈａｓｓｎｅｒｎ
Ａ　）等、ＪＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎｊ第６４巻（１９
７８年）２０６９頁。

４、ゴエ、ジー、工Ａ／　（Ｇｏｅ、　ａ、　Ｌ、）等
１−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｔｎｄｕｓｔｒｙｊ　
、第１８巻ν月、１９８２年、７２２頁。

５、サージヤントＥ、Ｐ、（８ｅｒｊｅａｎｔ、Ｅ、Ｐ
、）およびデンプシー、Ｂ、（Ｄｅｎｐｓｅｙ、　Ｂ、
）ｒ　ＴｏｎｉｓａｔｉｏｎＣｏｎｓｔａｎｔｓ　ｏｆ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　ｉｎ　Ａｑｕｅｏｕｓ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　Ｊ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒ５ｓ、
　１９７９年０６、米国特許第４．１８０，５０４号 ７、ナイぜスービ−（Ｎｅ１ｓｅｓ＋　Ｂ　）およびス
讐グリツヒ、ダブリ：ｘ−−（８ｔｅｇｌｉｃｈ、ｙ　
）　Ｉ　Ａｎｇｅｖｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｔｎｔ、’　ｊ　、第１７巻（１９７８年
）５２２頁。

８、ホルムベルブ、ケー（Ｈｏｌｍｂｅｒｇ、に、）お
よびノーンセン、ビー（Ｈａｎｓｅｎ、Ｂ、　）　「Ａ
ｃｔａ　Ｃｈｅｍ、８ｃａｎｄ　ＪＢ５５、（１９７９
年）４１０頁。

代理人　浅村　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）高純度で、収量と色において改良されたステロイ
   ドカルボン酸エステルの製造において、反応体および反
   応生成物と反応条件下で反応することのない不活性有機
   溶媒中で、カルボン酸、ステロイドヒドロキシ化合物、
   この化合物はシクロペンタノフェナントレン炭素−炭素
   骨格を有しかつ最大限４０炭素原子まで有しておりそし
   てステロイド第１級もしくは第２級アルコール類および
   フェノール類から成る群から選択されるステロイドヒド
   ロキシ化合物、およυ・カルボジイミドを、４−（ｔ−
   アミノ）−ピリジンおよび強酸の存在下、反応させるこ
   とを特徴とする、上記製造法。 ＋２１４−（ｔ−アミノ）−ピリジンは触媒量で使用し
   、好ましくは制限的エステル形成成分１モル当す０．０
   ２から０．２モルの範囲であり、好ましくは４−ジメチ
   ルアミノピリジン、４−ピペリジノビリジン、４−ピペ
   リジノビリジン、４−（４−メチル−ｊ−ビペリゾニル
   ）−ピリジンまたは４−モルホリノピリジンから選択さ
   れる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 （３）強酸は触媒量を使用し、好ましくは制限的エステ
   ル形成成分１モル当り０．０１から０．１５モルの範囲
   である、特許請求の範囲第１項記載の方法。 （４）強酸は、使用した４−（ｔ−アミノ）−ピリジン
   の等モル量未満の鷲を使用し、好ましくは上記４−　（
   ｔ−アミノ）−ピリジンの１モル当り０．２から０．８
   モルである、特許請求の範囲第３項記載の方法。 （５）強酸は、イオン化定数が２５℃で水中ｐｇ　−値
   として表わしたとき１未満であり、好ましくは硫酸、硝
   酸、過塩素酸、ハロゲン化水素、トリハロゲン置換酢酸
   好ましくはトリフルオロ酢酸、またはスルホン［Ｐ−！
   しくはＰ−）ルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン
   酸から選択される、特許請求の範囲第１項記載の方法。 （６）　カルボシイミドは、カルボキシル基のモル量に
   対して少なくとも等モル量存在し、好ましくはＮ、Ｎ’
   −ジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ、　Ｎ’−
   ジ−イソプロピル−カルボジイミドから選択される、特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 （７）　ステロイドヒドロキシ化合物はエストラジオー
   ル、エストリオール、テストステロン、ジヒドロテスト
   ステロン、１９−ノルテストステロン、デオキシフルチ
   コステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニ
   ゾンまたはプレドニゾロンから選択され、好ましくは１
   ９−ノルテストステロンまたはプレドニゾロンから選択
   される、特許請求の範囲第１項記載の方法。 （８）　カルボン酸はｉ　ｏ、、、ｏ以上の分子量を有
   する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 （９）　カルボン酸はへブタン酸、デカン酸、ウンデカ
   ン酸、ウンデセン酸およびドデカン酸のような６から１
   ２炭素原子を有するアルカン酸類もしくはアルケン酸類
   、または４−（ビス（２−クロロエチル）アミノフェニ
   ル）−２−アミノゾロピオン酸、３−（４−ビス（２−
   クロロエチル）アミノフェニル）−２−アセトアミドプ
   ロピオン酸、４−　（４−ビス（２−クロロエチル）ア
   ミノフェニル）酪酸および３−（４−アルコキシフェニ
   ル）プロピオン酸類のような最大限２２炭素原子を有す
   る飽和もしくは不飽和フェニルアルカン酸類から選択さ
   れる、特許請求の範囲第８項記載の方法。 Ｈ）　反応は炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エー
   テル類、エステル類、ケトン類またはアミド類から選択
   される溶媒中で行なう、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。