HU198217B

HU198217B - New process for producing steroid-esters

Info

Publication number: HU198217B
Application number: HU842072A
Authority: HU
Inventors: Andreas R Stamvik; Sten K Kristensson; Karl-Erik Lundvall
Original assignee: Leo Ab
Priority date: 1983-05-30
Filing date: 1984-05-29
Publication date: 1989-08-28
Also published as: CA1211430A; HUT34222A; FI80710B; GR82048B; PT78661B; PT78661A; ZA843946B; DK162100C; DE3469440D1; NZ208174A; FI80710C; EP0127829A3; ES8503008A1; DK265484D0; US4537722A; EP0127829A2; EP0127829B1; ES532905A0; SE8303031D0; FI842164A0

Description

A találmány tárgya új, javított eljárás az (I) általános képletű szteroidészterek szintézisére, a képletben az

A gyűrű jelentése (1, általános képletű csoport, amelyben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a---vonal egyes vagy kettős kötést jelöl, mimellett

R³ jelentése -XOR⁴ általános képletű csoport ahol X jelentése vegyértékvonal vagy

-COCH2-csoport,

R* jelentése 6-12 szénatomos alkanoil-, benzoil-, ciklohexilkarbonil-, cinnamoilvagy w-fenil-(3-6 szénatomos) alkanoil-csoport, ahol a fenilgyűrűn adott esetben egy 3-8 szénatomos alkoxi- vagy egy bisz(w-halo-róvidszénláncú alkil)-aminocsoport van;

R³‘ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

R²’ jelentése hidrogénatom vagy ha X jelentése -COCH2-csoport, akkor R² és R²' oxocsoportot is képezhet; vagy az

A gyűrű jelentése (2) általános képletű csoport és R² és R²’ jelentése hidrogénatom, a gyűrűben Z jelentése acetoxicsoport, mimellett

R³ jelentése -OR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése a fentiekben megadott,

R³’ jelentése hidrogénatom, vagy Z jelentése -OR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése a fentiekben megadott, mimellett

R³ és R³’ együttes jelentése oxocsoport, vagy

R³ jelentése is -OR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése a fentiekben megadott,

R³’ jelentése pedig hidrogénatom, vagy az

A gyűrű jelentése (3) általános képletű csoport és

R² és R^2, jelentése hidrogénatom, a gyűrűben Z’ jelentése -OR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴ jelentése a fentiekben megadott, a — vonal jelentése a fenti, mimellett

R³ és R³' együttes jelentése oxocsoport, vagy

R³ jelentése 1,5-dimetil-hexil-csoport és

R³’ jelentése hidrogénatom.

A találmány Bzerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely közömbös, szerves oldószerben egy megfelelő szteroidhidroxivegyületet egy 6-12 szénatomos alifás monokarbonsavval, benzoesavval, ciklohexánkarbonsavval, fahéjsavval vagy egy (II) általános képletű savval, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos alkoxi- vagy bisz-[w-halo-( rövidszénláncú alkil) )-amino-csoport és n értéke 2-5, reagáltatunk egy karbodiimid, egy erős sav és a 4-helyzetben olyan R⁵ R⁶ N-csoporttal helyettesített piridin-származék jelenlétében, ahol

R^s és R^s jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy

R⁵ és R® a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy 4- metil-piperidino-csoport.

Eljárásunk eredményeképpen tiszta, nem elszíneződött vegyületeket állítunk elő magas hozammal.

A 4.180.504 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy karbonsavészter-előállítási eljárást, amelyben a karbonsavat és a hidroxivegyületet valamilyen karbodiimid-származék, piridin vagy 3illetve 4-(rövidszénláncú alkil)-piridin-származék és valamely erős sav jelenlétében reagáltatják. Ebben az eljárásban az erős sav jelenléte javítást képez, mert növeli a kitermelést azáltal, hogy csökkenti az N-acil-karbamid-melléktermék egyidejű képződését a karbodiimidből és az alkalmazott karbonsavból.

E melléktermék képződését az alábbi reakcióvázlat szemlélteti:

CO-R⁴

R’-COOH + R^s-N=C=N-R9 -> R^NH-CO-lS-R⁹

N-acil-karbamid-melléktermék

Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az amerikai szabadalmi leírás szerinti eljárás kivitelezése sorén - amely eljárás máskülönben rendszerint kielégítő eredményeket ad és magas hozamokat biztosit - elszíneződött, szennyezett termékeket (észtereket) kapunk, ha a reaktánsként használt hidroxivegyületnek ciklopentano-fenantrén-szénváza van. Az elszíneződést rendkívül nehezen lehet eltávolítani ezekből a szteroid-észterekből (azaz a ciklopentano-fenantrén-vázat tartalmazó hidroxivegyületek és a karbonsav reakciótermékeiből). Tiszta terméket nyerni gyakorlatilag lehetetlen, még abban az esetben is, ha ismételt átkristályositást, aktív szenet vagy szilikagélt alkalmazunk.

Nincs elfogadott magyarázata annak, hogy miért lép fel elszíneződés a szteroidvegyületek körében. Még ha a katalizátorként alkalmazott erős sav mennyiségét a sztöchiometrikusan legkisebb mennyiségben jelenlevő észterképzö komponens 1 móljára számítva irintegy 0,005 mólnyira csökkentjük is, a kapott szteroidészter még mindig elszíneződött narad.

Az elszíneződési probléma különösen akkor komoly, ha a kapott szteroidészter ter3

HU 198217 Β mékeket gyógyszerként kívánják felhasználni, mert utóbbiakra nézve a hatósági előírások - egyebek között a hatóanyag tisztaságát illetően - szélsőségesen szigorúak.

B. Neises és W. Steglich egy cikkéből (Angewandte Chemie Int. Ed. Engl. 17 (1978) 522. old.) ismeretes továbbá, hogy egy alkohol és egy sav között diciklohexil-karbodiimid-kondenzálószer (a továbbiakban: DDC) jelenlétében lejátszódó észterképződés elősegíthető 4-(dimetil-amino)-piridin (a továbbiakban: DMAP) katalitikus mennyiségének hozzáadásával. A melléktermékek képződése a cikk szerint gátolt. A közlemény viszont csak kis Szénatomszámú alkanolokkal folytatott vizsgálatokat ismertet. Kristályos termékeket csak szilikagél oszlopon végzett tisztítás után nyertek.

Midőn a B. Neises cikkében leirt eljárást alkalmaztuk a jelen találmány szerinti szteroidészterek előállításéra, azt tapasztaltuk, hogy N-acil-karbamid-származékok melléktermékként mégis képződtek. E melléktermékeket körülményes volt eltávolítani, s felismertük azt az összefüggést is, miszerint mennél nagyobb az alkalmazott sav relatív molekulatömege, annál nehezebb eltávolítani a képződött mellékterméket. A reagens-szteroidot és savat molárisán azonos mennyiségben alkalmazva a reakció végén ét nem alakult szteroid mindig található volt, ami azt mutatta, hogy a felhasznált karbonsav egy része N-acil-karbamidok képzésére használódott el. Amikor drága, nagyobb relatív molekulatömegű karbonsavakat használunk reagensként, eléggé kedvezőtlen, hogy ezek a vegyületek az N-acil-karbamidok képződéséhez vezető mellékreakciókban használódnak el.

A fentiekből kitűnik, hogy a szóban forgó szteroidészterek előállítása az ismert módszerek alkalmazásával semmiképp sem problémamentes. További problémák merülnek fel akkor, ha az előállított észtereket gyógyászati alkalmazásra szánják, és ezért elengedhetetlen, hogy gyártásukat ipari méretben úgy valósítsák meg, hogy a termék tiszta, elszíneződéstől mentes legyen.

A találmányhoz vezető felismerés abban áll, hogy meglepő módon azt tapasztaltuk: a fent említett nehézségek elkerülhetők, amennyiben valamely erős sav és egy olyan piridinszérmazék kombinációját alkalmazzuk, amely a 4-helyzetben tercier aminocsoportot tartalmaz. E két vegyület kombinációjának alkalmazása révén az N-acil-karbamidok képződése olyannyira visszaszorítható, hogy jelentéktelen mértékűvé válik, s az előállítani kívánt szteroidészterek tisztén, mindenfajta elszíneződéstől mentesen kapjuk meg.

A találmány szerinti eljárással összhangban (vö. az 5-8. példákkal) a megfelelő Bzteroid-hidroxi-vegyületek, kitűnő hozammal észterezhetők a megadott karbonsavakkal, s a kapott észterek tisztasága és színe is minden követelményt kielégít. Az említett magas 4 hozamok eléréséhez a reagens karbonsavat és a szteroid-hidroxivegyületet megközelítőleg azonos moláris mennyiségben alkalmazzuk. Az észterképzést valamilyen közömbös szerves oldószerben kell végezni, valamely karbodiimid-vegyületet használva kondenzélószerként, valamilyen erős sav és egy olyan piridinszérmazék jelenlétében, amely a 4-helyzetben tercier aminocsoportot - igy például di-(rövidszénláncú alkil)-amino~, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy 4-metil-l-piperidino-csoportot tartalmaz. Annak ellenére, hogy mind a 4-(terc-amino)-piridint, mind az erős savat célszerűen katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, előnyösnek találtuk, ha az erős sav moláris mennyisége az alkalmazott 4-(terc-amÍno)-piridinénél kisebb.

A megadott biológiailag értékes karbonsavakkal észterezett szteroidalkoholok előnyösen szintetizálhatok a találmányunk szerinti eljárással.

Az észterek eme csoportjának nagy gyógyászati jelentősége van, példának okéért azért, mert számos daganatellenes hatóanyagot és nyújtott hatású hormonkészítményt is magába foglal.

A találmány célja eljárás kidolgozása nagytisztaségú (I) általános képletű szteroidkarbonsavészterek előállítására - a képletben az A gyűrű, R^z, R²’, R³ és R³’ jelentése a fentiekben megadott - javított hozammal, a termék megjelenésének, szíriének egyidejű javítása mellett.

A találmány szerinti eljárásban szteroidhidroxivegyületekként például a következők jöhetnek szémitásba: ősztra-1,3,5 (lO)-trién -17-on-3-ol, -3,17-diol, -3,17-diol-3-acetát, androsztán,-17-on-3ű-ol androszt-4-én-3-on-170-ol, androszt-5-én, -17-οη-3β-ο1 ösztr-4-én, -3-οη-17β-ο1, pregn-4-én-3,20-dion-21-ol, -3,20-dion-llű,17,2Í-triol vagy -3,11, 20-trion-17,21-diol, pregna-l,4-dién, -3,20-dion-ll,17,21-triol, kolesztán - és koleszt-5-én-3ű-ol

A szteroidvegyületekben jelenlévő azon hidroxilcsoportok, amelyeknek észteresitését a találmány szerinti eljárással nem hajtjuk végre, lehetnek szabadok, vagy valamely kisszénatomszámú alkénmonokarbonsawal észterezettek.

Különösen kedvezően alkalmazható szteroidalkoholok az ösztradiol, tesztoszteron, 19- nortesztoszteron, dezoxikortikoszte ron, kortizon, hidrokortizon, prednizon és a prednizolon. A legelőnyösebb vegyület a 19-nortesztoszteron és a prednizolon.

Azok a karbonsavak, amelyek a találmány szerinti eljárás segítségével szteroidészterekel képezhetnek, igen különböző molekuláris felépítésűek lehetnek, de általában jellemző rájuk az, hogy beszerzésük vagy előállításuk költséges.

A találmány szerinti eljárás értelmében azon karbonsavak alkalmazása előnyös, ame-35

HU 198217 Β lyeknek relatív molekulatömege 100 fölött van.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazhatók az alábbi savak: hexán-, dekán-, undekán-, undecén- és dodekánsavak, 4-[4-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil-vajsav és a 3-(4-alkoxi-fenil)-propionsavak, igy például a 3-(4-propoxi-fenil)-propionsav és a 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav.

Különböző típusú karbodiimid-vegyületek alkalmazhatók, igy például Ν,Ν’-dicikloalifás-szármzékok, mint például az N,N’-di-ciklohexil-karbodiimid és Ν,Ν’-dialifás típusúak, mint például az N,N’-diizopropil-karbodiimid.

Az Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid használata előnyös.

Piridinszármazékként olyan vegyületeket alkalmazunk a találmány szerinti eljárásban, amelyek egy tercier aminocsoporttal vannak helyettesítve: a helyettesítő csoport a 4helyzetben található és célszerűen di(rővidszénláncü alkil )-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- és 4-melil-piperidinocsoport lehet. Ezenkívül további, szubsztituensként célszerűen alkalmazható tercier aminocsoportokra vonatkozóan az alábbi irodalmi helyeken található utalás: Hassner, A., et al; Tetrahedron 34 (1978) 2069; továbbá Goe, G.L. et al; Chemistry and Industry, 18 September, 1982, 722.

A 4-helyzetben tercier aminocsoporttal helyettesített piridinszármazékot célszerűen katalitikus mennyiségben, a meghatározó észterképző komponens 1 móljára számítva 0,02-0,2 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk.

Erős savként a találmány értelmében használhatunk szerves vagy ásványi savakat; így például halogénatomokkal háromszorosan helyettesített ecetsav-szárinazékokat, úgymint trifluor-ecetsavat vagy triklór-ecetsavat, valamely szulfonsavat, például p-toluol-szulfonsavat vagy metán-szulfonsavat, kénsavat, salétromsavat, perklórsavat vagy hidrogén-halogenideket, így például sósavat, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jodidot.

Előnyös az olyan erős savak használata, amelyeknek savi disszociációs állandója vízben, 25 °C hőmérsékleten, pK-érték gyanánt kifejezve 1-nél kisebb. Példának okáért közöljük néhány célszerűen alkalmazható szerves sav pK-értékét irodalmi adatok (Serjeant, E.P. and Dempsey, P.; in: Ionisation Constants of Organic Acids in Aqueous Solution, Pergamon Press, 1979) alapján: a trifluor- és a triklór-ecetsav egyaránt mintegy 0,5 pK-értékkel rendelkezik. A felsorolt savak közül a szulfonsavak előnyösek.

A találmány szerinti eljárásban az erős savat katalitikus mennyiségben, célszerűen a meghatározó észterképző komponens 1 móljára számítva 0,01-0,15 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. Kedvező esetben a savat a 4-(terc-amino)-piridin-származékhoz képest nem ekvimoláris, hanem annál kisebb mennyiségben alkalmazzuk. A sav mennyisége célszerűen 0,2-0,8 mól az alkalmazott 4-(terc-amino)-piridin 1 móljára vonatkoztatva.

Oldószerként bármely, a gyakorlatban használatos oldószert alkalmazhatunk, amelynek felhasználása észterezése reakciók lefolytatásához közismert; de a reakció kivitelére alkalmas oldószerelegyet is használhatunk. Oldószerként számításba jöhetnek szénhidrogénak, halogénezett szénhidrogének, éterek, észterek, ketonok vagy amid vegy illetek.

A halogénezett és a halogénatomokkal nem helyettesített szénhidrogének közül célszerűen alkalmazhatók az alábbiak: kloroform, diklór-metán, benzol, klór-benzol, toluol.

A találmány szerinti reakció kivitelezése szempontjából előnyös, ha az oldószerként alkalmazott éterek, észterek, ketonok és amidok alifások.

Oldószerekre példaként megemlíthetők a dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, etil-acetát, aceton, butanon(= metil-etil-keton) és a dimetil-formamid.

A találmányi eljárás kivitelezése szempontjából a legkitüntetettebben előnyös oldószer a diklór-metán és az etil-acetát.

A találmány szerinti eljárással előállított szteroidészterek közül különösen az alábbiak emelhetők ki: 21-{{4-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-butanoil-oxi})-ll/3,17-dihidroxipregna-l,4-dién-3,20-dion (= prednimusztin); 17ű-[3-(4-hexiloxi-fenil)-propanoil-oxi]-ösztr-4-én-3-on (= Anadur^(R)) és a 17/3-(dekanoil-oxi)-ősztr-4-én-3-on (= 19-nortesztoszteron-dekanoát).

reakcióhömérséklet

A találmány szerinti reakció nehézség rélkül végezhető szobahőmérsékleten. A reakció gyakorta exoterm; kívánt esetben hűtéssel a reakció lefolyása jól kézbentart1 utó.

A reakcióhömérséklet általában véve nem kritikus; megjegyzendő azonban, hogy olyan magas nem lehet, ahol már nemkivánt mellékreakciók lépnek fel, másrészt olyan alacsonyrak sem célszerű választani, ahol a reakció lefolyása oly lassúvá válik, ami mér gazdaságtalanná teszi. A célszerű reakcióhőmérsékleti tartomány 0 °C és 30 °C között van.

Pyomás

A reakcióelegy fölött uralkodó nyomásrak nincs különösebb jelentősége. A legtöbb esetben megfelelő, ha a reakciót atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. Néhány esetben azonban kívánatos lehet túlnyomást alkalmazni. Kívánt esetben a reakció csökkentett nyomáson is kivitelezhető.

reakcióidő

A reakció időtartama tág határok között változhat, de a jó kitermelés és ezáltal a nagyobb gazdaságosság érdekében elegendő

-4HU 1S8217 Β időt kell biztosítani, hogy a reakció teljesen végbemehessen. Szobahőmérsékleten rendszerint tíz óránál rövidebb reakcióidő elegendő ehhez.

A reagensek mólaránya

Az észterképző komponenseket - nevezetesen a szteroidalkoholt és a karbonsavat

- általában megközelítőleg azonos mólarányban alkalmazzuk. Ez nem azt jelenti, hogy a reagáló anyagok egyikének a fölöslege bármiféle káros hatást gyakorolna magára a reakcióra, csupán a kitermelés és ezáltal az előállítási folyamat gazdaságossága romlik, és az el hem reagált kiindulási anyagokkal kapcsolatos szokásos problémák merülnek fel.

A karbodiimid-vegyületet a reagens karbonsavhoz viszonyítva általában csekély moláris feleslegben alkalmazzuk. Az el nem reagált karbodiimidet, ha szükséges, a reakció után elbonthatjuk valamely kisszénatomszámú alkánkarbonsav, például ecetsav hozzáadásával.

A reakcióelegy feldolgozásának módszere

A kívánt terméket tartalmazó reakcióelegyet közönséges, a szakember előtt ismert eljárások segítségével dolgozzuk fel.

A jelen találmányi leírásban alkalmazott .kis-szénatomszámú' vagy .rővidszénatomszámú kifejezés azt jelenti, hogy a szóbanforgó csoport 1-4 szénatomot tartalmaz. Következésképpen a kisszénatomszámú alkil- illetve alkanoilcsoportok a találmány szerinti eljárásban a kővetkezők lehetnek: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, formil-, acetil-, propanoil-, butanoil- és izobutanoilcsoportok.

Az alábbiakban példákkal mutatjuk be a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk; mindazonáltal a példákban megnevezett kiindulási anyagok és a kapott észterek a találmány célkitűzései szempontjából kiemelt fontossággal bírnak.

1. példa

A 4 180 504 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. és 5. példájának mindenben megfelelően - az ott leírt mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva

- járunk el. Diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után a reakcióelegy mindkét esetben sárgás színűvé kezd válni, és néhány órai állás után szobahőmérsékleten a reakcióelegyek színé mindkét esetben mély vörösesbarnára változik. Izopropanolból való átkristályosítás után, 80%-os kitermeléssel kapjuk a prednimusztint, krémszínű, 164-165 °C olvadáspontú kristályok alakjában. Izopropanolból végzett, aktív szenes vagy szilikagéllel történő szintelenitést követő ismételt átkristályosítás eredményeként a két kísérletben kapott prednimusztin színe gyakorlatilag nem változik, míg a kitermelés 85%-ra nő.

Amennyiben a prednimusztint az említett 3. példa szerint állítjuk elő, de a sarzsnagyságot százszorosára növeljük, a végtermék elszíneződése jelentős mértékben fokozódik, olvadáspontja 162-164 °C-ra csökken. Többszöri átkristályosítás után, a szitelenitéshez szilikagélt használva, krémszínű kristályokat kapunk. Olvadáspontja: 164-165 °C.

Az Anadut® márkanéven ismert szteroidot - kémiailag 17ű~[3-(4-hexiloxi-fenil)-propanoil-oxi]-ösztr-4-én-3-ont - sárgaszinű termékként kapjuk, 85%-os kitermeléssel, metanol/νίζ elegyből történő átkristályosítás után. Olvadáspontja 50-52 °C. Ennél ugyanúgy, mint az előzőekben, a további - aktívszén vagy szilikagél jelenlétében végzett átkristályosítások is meddőnek bizonyultak a sárga szín eltávolítására.

Diklór-metán vagy etil-acetát alkalmazása segédoldószerként és a piridin mennyiségének a 19-nortesztoszteronhoz viszonyítva 0,3 mólarányúra való csökkentése csak azt eredményezi, hogy a szteroidnak kevesebb mint az 50%-a észtereződik csupán (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint), még 8 napos reakcióidő után is.

Az idézett amerikai szabadalmi leírás 3. és 5. példájában ismertetettekkel azonos reakciókörülmények között, óm a piridint ugyanolyan mennyiségű 3- vagy 4-metil-piridinnel helyettesítve, ugyancsak vörösesbarna színű reakcióelegyeket nyertünk, és a kapott termékek színe úgyszintén megegyezett a piridin oldószerként történt alkalmazásával kapott reakciótermékek színével. Piridint használva oldószerként, de a p-toluol-szulfonsavat (a továbbiakban pTSA) ekvivalens menynyiségű per klór savval, kénsavval, illetve sósavval váltva fel, a termék színe mit sem változik.

Midőn a pTSA-nalc a 3. illetve 5. példában megadott mennyiségeit az egytizedére csökkentettük, mind a reakcióelegyek, mind a végtermékek színe változatlan maradt.

Végül az említett amerikai szabadalmi leírás mindkét példáját megismételtük úgy, hogy egyáltalán nem adtunk pTSA-t a reakcióelegyhez. Ekkor a reakcióelegyek és a végtermékek nem mutattak elszíneződést. Másrészt azonban, mindkét termékként kapott észter nagymennyiségű szennyezést tartalmazott N-acil-karbamidok és az elreagálatlan karbonsav formájában, ami alaceony hozamokat, illetőleg a termékek olvadáspontjának csökkenését eredményezte. Még többszöri átkristályosítás után sem lehetett ezeket a szennyeződéseket eltávolítani.

2. példa

A korábban említett amerikai szabadalmi leírás 1. és 2. példáit is megismételtük hexanolt és fenolt alkalmazva hidroxicsoportot tartalmazó reakciópartnerként. A reakcióele-59

HU 198217 Β gyek színtelenek voltak, a végtermékek úgyszintén. Ugyanezeket az eredményeket kaptuk e kísérletek sorén akkor is, amikor a pTSA mennyiségét a K. Holmberg és munkatársainak az Acta Chem. Scand. B 33 (1979) 410-ben közölt cikkének megfelelően megnöveltük.

3. példa

Az idézett amerikai szabadalmi leirás 8. példájában szereplő vegyületeket is előállítottuk az ott leirtak szerint (vö. a 3. példa módszerével). Egy kivételével valamennyi reakcióelegy szine vörösesbarna lett néhány óra leforgása alatt. Az egyetlen, amelyik nem szinezódött el, dietil-sztilbösztrolt és propionsavat tartalmazott. Az összes többinek a feldolgozása erősen elszineződőtt végtermékekhez vezetett, a várt olvadáspont-értékekkel.

4. példa

Anadui®-t (lásd az 1. példát) állítottunk elő a B. Neises és munkatársai idézett közleményében leírt általános eljárás szerint.

5,48 g 17/3-hidroxi-ösztr-4-én-3-on (19-nortesztoszteron; 20 mmól), 6 g 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav (24 mmól) és 0,24 g 4-dimetilamino-piridin (DMAP; 2 mmól,) 50 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 6,2 gramm diciklohexil-karbodiimidet (DCC; 30 mmól) adtunk. A reakcióelegyet azután 3 órán keresztül kevertük szobahőmérsékleten. A kivált karbamidot leszűrtük, a szűrletet az említett irodalmi közleményben ismertetett módon kezeltük. A vákuumban végrehajtott utolsó bepárlás száraz maradékát metanol és víz elegyéből atkristályosítottuk. 10,9 g terméket nyertünk (ez mintegy 108%-os kitermelésnek felel meg Anadui®-ra számítva), amelynek azonban nem volt meghatározható olvadáspontja, Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a termék 19-nortesztoszteront és nagymennyiségű N-acil-karbamidot tartalmaz, és többrendbeli átkristályosítás után is még mindig 0,53% N-t mutatott ki a termék elemanalizise ami 8,6% N-acil-karbamidnak felel meg.

Ugyanolyan mólarányok és reakciókörülmények alkalmazása mellett, de kiindulási anyagként prednizolont és klórambucilt használva hasonló eredményeket kaptunk, és tiszta termék az átkristályositások után sem volt nyerhető.

5. példa

5,48 g 19-nortesztoszteron, (20 mmól), 5,5 g 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav (22 mmól), 0,24 g 4-dimetilamino-piridin (2 mmól) és 0,19 g p-toluol-szulfonsav (1 mmól) 50 ml diklór-metánnal készített oldatához mintegy 15 °C hőmérsékleten, keverés közben, lassú ütemben 5,2 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid (24 mmól) 30 ml diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk. 4 órai reakcióidő után szobahőmérsékleten (a reakcióelegyben semmiféle elszíneződés nem észlelhető) 1 ml ecetsavat öntünk az elegybe a DCC fölöslegének elbontása céljából. A kivált karbamidot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etil-acetátot adunk, és 1 órás keverés után a fel nem oldódott karbamidot kiszűrjük, s a szűrletet ismét vákuumbepárlasnak vetjük alá. A maradékot metanol és viz elegyéből átkristályositjuk. A fehér kristályok alakjában kapott 9,4 g Anadui® (93%os kitermelés) olvadáspontja 53-55 °C és a vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján tiszta, egységes anyag.

Hasonló módon tiszta, fehér Anadui®-kristélyok nyerhetők 19-nortesztoszteron (NT) ás 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav (PA) kiindulási anyagokból az 1. táblázatban .No. 1-27' szimbólummal jelzett kísérleti körülmények közölt, amikor is a NT:PA mólarány 1:1,1; továbbá a többi reagens ott feltüntetett mólarénya NT=l,0-ra van vonatkoztatva. A reakcióelegyek a reakció folyamán elszíneződést nem mutatnak.

£. példa

5,48 g 19-nortesztoszteron, 4 g n-dekánsav, 0,24 g DMAP és 0,19 g pTSA 35 ml diklór-metánnal készült oldatéhoz keverés közben 10 °C-on, lassú ütemben 30 ml diklór-metánban oldott 5,6 g DCC-t adagolunk. Szobahőmérsékleten végbemenő 5 órás reakció után 2 ml ecetsavat öntünk az elegybe. Az 5. példa szerinti feldolgozási eljárást alkalmazva 7,6 g tiszta 19-nortesztoszteron-dekanoátot kapunk fehér kristályok formájában metanol/viz elegyből való átkristályosítás cián. Ez 88%-os hozamnak felel meg. Olvadáspontja: 35-36 °C.

Lényegében ugyanezen módon a 19-nortesztoszteron alább következő 17-észtereit sikerült előállítanunk a reagenseket (szteroii, sav, DMAP, pTSA, DCC) az előzőekben ismertetett mólarányban alkalmazva.

A hexánsavas észtert 85%-os hozammal kapjuk, színtelen olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatográfiás és NMR-vizsgálat szerint tiszta.

A klórambucil-észtert 91%-os hozammal, gyakorlatilag színtelen olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás és NMR- vizsgálat szerint tiszta.

A hexahidrobenzoesavas észtert 80%-os kitermeléssel állítjuk elő. Olvadáspontja: 89-90 °C. Vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta.

A fahéjsavas észtert 95%-os hozammal kapjuk; olvadáspontja: 183-185 °C. Vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta anyag.

7. példa

250 ml diklór-metánban keverés közben feloldunk 36 g prednizolont (0,10 mól), 31,3 g klórambucilt (0,103 mól), 1,2 g DMAP-t (0,01 mól) és 1,1 g pTSA-t (0,06 mól). A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és folyamatos keve7

-611 rés közben, ezen a hőmérsékleten 22,7 g DCC (0,11 mól) 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adagoljuk lassú ütemben az elegyhez. A reakcióelegyet továbbra is 0 °C hőmérsékleten tartva a keverést 20 órán keresztül folytatjuk. Ekkor 3 ml ecetsavat öntünk hozzá, és a kivált karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. 58,9 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta prednimusztint kapunk, ami 91%-os kitermelésnek felel meg. A termék semmiféle elszíneződést nem mutat; olvadáspontja: 165-166 °C.

A fentiekkel megegyező eredményeket kapunk - beleértve a hozamot is - akkor is, ha a diklór-metánt etil-acetáttal vagy a DMAP-t ekvimoláris mennyiségű 4-morfolino-piridinnel helyettesítjük.

A fenti kísérletet megismételtük úgy, hogy a klórambucilt 3-fenil-propionsavval (0,11 mól mennyiségben) helyettesítettük. 20 °C-on, 6 órás reakcióidő elteltével a prednizolon-21-fenilpropionátot 90%-os kitermeléssel nyertük. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiásan tisztának bizonyult.

Olvadáspontja: 189-191 °C.

8. példa

Az 5. példában leírt módon eljárva, az ott leírtakkal azonos reakciókörülmények alkalmazása mellett, különböző szteroid-hidro-xivegyületek 3-fenil-propionsavas észterét állítottuk elő. Valamennyi előállított észter vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva tisztának bizonyult és mentes volt bármiféle elszíneződéstől. Az alábbi felsorolásban a termékek neve mellett a százalékos kitermelést és az olvadáspontot tüntetjük fel:

ősztron-3-fenilpropionát,

95%, 146-147 °C ösztradiol-3-acetát-17-fenilpropionát,

96%, 125-127 °C tesztoszteron-17-fenilpropionát,

97%, 114-115 °C dehidroepiandroszteron-3-fenilpropionát, 90%, 158-159 °C androszteron-3-fenilpropionát,

86%, 160-161 °C dezoxikortikoszteron-21-fenílpropionát, 89%, 138-139 °C kortizon-21-fenilpropionát,

87%, 196-197 °C

19-nortesztoszteron-17-fenilpropionát,

91%, 95-95 °C koleszterin-3-fenilpropionát,

86% 108-110 °C hidrokortizon-21-fenilpropionát,

93%, 80-81 “C.

A fenil propionsavat benzoesavval felváltva a vékonyréteg -kromatográf iásan tiszta ösztron-3-benzoátot kapjuk 91%-os kitermeléssel;

olvadáspontja: 217-219 °C.

Észterező savként 3-(4-propoxi-fenil)-propionsavat alkalmazva (2,2 mólnyi mennyiségben 1 mól ősztradiolra számítva) a vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ósztrad iol-3,17-bisz-[ 3- (4-propoxi-fenil)-propionát)-ot kapjuk 89%-os kitermeléssel; olvadáspont: 72-73 °C.

-713 táblázat (az 5. példára vonatkozik)

Kitermelés %
Oldószer
Reakció- körülmé- nyek	idő h
Λ X
Egyéb reakciópartner (a DCC-n, a DMAP-n ill. a ' pTSA-n kivül)
Mólarány	pTSA
DMAP
DCC
L ^E s-g K n

W W Μ H ifl Ifi CD © O> © 00 Cpi pj pí ™ Pi Pi © © ü © © © pl Pi PJ Pi Pl Pl x w χ χ x ac ©©©©©© rr ’T 'T oo oo m o © in m m © © © o © o © rí cm © © © o © © o ©©·-<© © rH C$J O r-S © © © © © © in © in in in in CQ tn CQ CM CM CQ r-i CM co cn ©

Pi

X ©

o

X) is

CÖ

I

ÍX o

is

A o

•S *3 ©

in o

o ©

4-S ©

in

CM

t.9 ΐ

I

Pl	Pl	Pi	Pl l—«	Pl r*s
©	©	©	©	©
Pl	Pl	pí	Pl	Pi
X	a:	X	X	X
©	©	©	o	©

rr τ?·

CM

Ui

XXX

N

V)

N 63

WWW

4>

a

I o

c

Έ cd

, I		Pl
ό 2 c .5		1 \|	c
3 ~ C iu ΰ *Q	c	Φ	*C
•σ n 3 < »-S -η- *S	*3	E 1	1
ii ft -Í4 ft	'£	sr	S
a ι a ι		l
1 'T 1 s·	1		•5

CQ CM CQ ©

© ι

o c

(t-4 is ©

m ©

CM CM .5

Έ

K ι

-815 táblázat (az 5. példára vonatkozik)

Kitermelés %
Oldószer
Reakció- körülmé- nyek	idő h
hőfok °C
Egyéb reakciópartner (a DCC-n, a DMAP-n ill. a pTSA-n kívül)
Mólarány	pTSA j
DMAP
DCC
Sor- szám

Ν N CM «-p g ο g g ü <M CJ M ÍN CM CN χ χ χ χ χ x g ü o g g g <«t M* Tt Tf Tt Tt

XX X X XX Ν Ν tJ Ν Ν N CO W 03 V) W W ⁰ Λ w o X CM G X n

O

X

X c

o

G m

&M

0000

0000 tn tn 03 03 in tn m tn 03 OJ 03 03

C*5 Tt Λ CO Ο- CO *·* W

0> 0) 0) 00 0)

U <

o ω

o

0> 0) o

<

o ta c

o c

X

<	<n
a.	G
s	X
Ω	G

C •cö κ

o

Ξ c- r* in o

oá oT-HNNNt3S3t3N CO tO M ö) «3 05 CO tnmtnminminintn

000000000

OOOOOOOO _I _I _I —__J —i _ J in m tn tn m 03 03 03 03 03

O O r-l OJ 03 m <n OJ M in tn 03 03

O Tt <n CD o03 03 03 03 03 03

X cd

P

Ό ε

cd o

Í*H *->

0) ε

*0 κ

J)

Ξ •Φ

CO •<D ε

o

X cd

X o

-917

HU 198217 Ε

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás nagytisztaságú (I) Általános képletű szteroidkarbonsavészterek elöállitáR³’ jelentése pedig hidrogénatom, vagy az

A gyűrű jelentése (3) általános képletü csoport és

sára 5 R² és R²’ jelentése hidrogén- - a képletben az atom, A gyűrű jelentése (1) általános képletü a gyűrűben Z’ jelentése -OR⁴ általános csoport, amelyben képletű csoport, ahol R⁴ R¹ jelentése hidrogénatom jelentése a fentiekben vagy metilcsoport, 10 megadott, áilí vonal egyes vagy kettős vonal jelentése a fenti, kötést jelöl, mimellett mimellett R³ jelentése -XOR⁴ általános R³ és R³’ együttes jelentése képletű csoport, oxocsoport, vagy ahol X jelentése vegyér- 15 R³ jelentése 1,5-dimetil-hexil- tékvonal vagy -csoport és -COCH2-csoport, R³’ jelentése hidrogénatom -

R⁴ jelentése 6-12 szénatomos alkanoil- , benzoil-, 20 ciklohexilkarbonilcirinamoil- vagy w-fenil-(3-6 szénatomos )-alkanoil csoport, ahol fe- 25 nil-gyűrűn adott esetben egy 3-8 szénatomos alkoxivagy egy bisz-(whaio-rövidszénlán- 30 cu alkil )-aniinocsoport van;

R³’ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom 35 vagy hidroxilcsoport és

R²’ jelentése hidrogénatom vagy ha X jelentése -COCH

2-csoport, akkor 40

R² és R²’ oxocsoportot is képezhet; vagy az

A gyűrű jelentése (2) általános képletü csoport és

R² és R²’ jelentése hidrogén- 45 atom, a gyűrűben Z jelentése acetoxicsoport, mimellett vagy mimellett

R³ jelentése -OR⁴ általános képletü csoport, ahol R⁴jelentése a fentiekben megadott,

R³’ jelentése hidrogénatom,

Z jelentése -OR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴jelentése a fentiekben megadott,

R³ és R³’ együttes jelentése oxocsoport, vagy

R³ jelentése is -OR⁴ általános képletű csoport, ahol R⁴jelentése a fentiekben megadott,

55 4.

egy 6-12 szénatomos alifás monokarbon savból, benzoesavból, ciklohexánkarbonsavból, fahéjsavból vagy egy (II) általános képletű savból, amelynek képletében Y jelentése hidrogénatom,
3-8 szénatomos alkoxi- vagy bisz[ur-halo-(rővidszénláncú alkil,]-amino-csoport, n értéke 2-5, és egy megfelelő szteroidhidroxidvegyületből egy karbodiimid és egy erős sav együttes jelenlétében, azzal jellemezve, hogy valamely közömbös, szerves oldószerben egy, a
4-helyzetben olyan R⁵ R^s N-csoporttal helyettesített piridinszármazék jelenlétében végezzük az acilezést, ahol R⁵ és R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R⁵ és R⁶ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino, piperidino-, morfolino- vagy 4-metil-piperidino-csoport.

Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-(terc-amino)-piridin-szárniazékot katalitikus mennyiségben, előnyösen az észterképzési reakcióban sztöchiomelrikusan a kisebb mennyiségben jelenlévő észterképző komponens 1 módjára vonatkoztatva 0,02 mól és 0,2 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk.

Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erős savat katalitikus mennyiségben, éspedig előnyösen a 2. igénypont jellemző részében meghatározott, az észterképződést menynyiségileg meghatározó komponens 1 móljára vonatkoztatva 0,01-0,15 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk.

A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erős savat a 4-(terc-amino)-piridinnél molárisán kisebb mennyiségben, előnyösen a 4-(terc-amino)-piridin 1 móljára számítva 0,2-0,8 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk.

Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan erős savat alkalmazunk, amelynek pK-ja vízben 25 °C-on kisebb mint 1, előnyösen kénsavat, salét65

-1019

HU 198217 Β romsavat, perklórsavat, valamilyen hidrogén-halogenidet, halogénatomokkal háromszorosan helyettesített ecetsavat, célszerűen trifluor-ecetsavat, vagy valamilyen szulfonsavat, kedvező esetben p-toluol-
5 -szulfonsavat vagy metán-szulfonsavat használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagens karbonsavhoz viszonyítva legalább ekvimoláris mennyi- 10 ségű karbodiimid-vegyületet alkalmazunk, éspedig célszerűen N,N’-diciklo-karbodiimidet vagy N,N’-diizopropil-karbodiimidet.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy észterezendö szteroid-hidroxivegyületként ösztradiolt, tesztoszteront, 19-nortesztoszteront, dezoxikorlikosszteront, kortizont, prednizont vagy prednizolont, előnyösen az utóbbit vagy 19-nortesztoszteront alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként valamilyen szénhidrogént vagy halogénezett szénhidrogént, étert, észtert, ketont vagy amidvegyületet alkalmazunk.