HU198217B - New process for producing steroid-esters - Google Patents
New process for producing steroid-esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU198217B HU198217B HU842072A HU207284A HU198217B HU 198217 B HU198217 B HU 198217B HU 842072 A HU842072 A HU 842072A HU 207284 A HU207284 A HU 207284A HU 198217 B HU198217 B HU 198217B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- hydrogen
- group
- formula
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új, javított eljárás az (I) általános képletű szteroidészterek szintézisére, a képletben az
A gyűrű jelentése (1, általános képletű csoport, amelyben
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a---vonal egyes vagy kettős kötést jelöl, mimellett
R3 jelentése -XOR4 általános képletű csoport ahol X jelentése vegyértékvonal vagy
-COCH2-csoport,
R* jelentése 6-12 szénatomos alkanoil-, benzoil-, ciklohexilkarbonil-, cinnamoilvagy w-fenil-(3-6 szénatomos) alkanoil-csoport, ahol a fenilgyűrűn adott esetben egy 3-8 szénatomos alkoxi- vagy egy bisz(w-halo-róvidszénláncú alkil)-aminocsoport van;
R3‘ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és
R2’ jelentése hidrogénatom vagy ha X jelentése -COCH2-csoport, akkor R2 és R2' oxocsoportot is képezhet; vagy az
A gyűrű jelentése (2) általános képletű csoport és R2 és R2’ jelentése hidrogénatom, a gyűrűben Z jelentése acetoxicsoport, mimellett
R3 jelentése -OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott,
R3’ jelentése hidrogénatom, vagy Z jelentése -OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott, mimellett
R3 és R3’ együttes jelentése oxocsoport, vagy
R3 jelentése is -OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott,
R3’ jelentése pedig hidrogénatom, vagy az
A gyűrű jelentése (3) általános képletű csoport és
R2 és R2, jelentése hidrogénatom, a gyűrűben Z’ jelentése -OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott, a — vonal jelentése a fenti, mimellett
R3 és R3' együttes jelentése oxocsoport, vagy
R3 jelentése 1,5-dimetil-hexil-csoport és
R3’ jelentése hidrogénatom.
A találmány Bzerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely közömbös, szerves oldószerben egy megfelelő szteroidhidroxivegyületet egy 6-12 szénatomos alifás monokarbonsavval, benzoesavval, ciklohexánkarbonsavval, fahéjsavval vagy egy (II) általános képletű savval, ahol a képletben Y jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos alkoxi- vagy bisz-[w-halo-( rövidszénláncú alkil) )-amino-csoport és n értéke 2-5, reagáltatunk egy karbodiimid, egy erős sav és a 4-helyzetben olyan R5 R6 N-csoporttal helyettesített piridin-származék jelenlétében, ahol
Rs és Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R5 és R® a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy 4- metil-piperidino-csoport.
Eljárásunk eredményeképpen tiszta, nem elszíneződött vegyületeket állítunk elő magas hozammal.
A 4.180.504 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy karbonsavészter-előállítási eljárást, amelyben a karbonsavat és a hidroxivegyületet valamilyen karbodiimid-származék, piridin vagy 3illetve 4-(rövidszénláncú alkil)-piridin-származék és valamely erős sav jelenlétében reagáltatják. Ebben az eljárásban az erős sav jelenléte javítást képez, mert növeli a kitermelést azáltal, hogy csökkenti az N-acil-karbamid-melléktermék egyidejű képződését a karbodiimidből és az alkalmazott karbonsavból.
E melléktermék képződését az alábbi reakcióvázlat szemlélteti:
CO-R4
R’-COOH + Rs-N=C=N-R9 -> R^NH-CO-lS-R9
N-acil-karbamid-melléktermék
Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az amerikai szabadalmi leírás szerinti eljárás kivitelezése sorén - amely eljárás máskülönben rendszerint kielégítő eredményeket ad és magas hozamokat biztosit - elszíneződött, szennyezett termékeket (észtereket) kapunk, ha a reaktánsként használt hidroxivegyületnek ciklopentano-fenantrén-szénváza van. Az elszíneződést rendkívül nehezen lehet eltávolítani ezekből a szteroid-észterekből (azaz a ciklopentano-fenantrén-vázat tartalmazó hidroxivegyületek és a karbonsav reakciótermékeiből). Tiszta terméket nyerni gyakorlatilag lehetetlen, még abban az esetben is, ha ismételt átkristályositást, aktív szenet vagy szilikagélt alkalmazunk.
Nincs elfogadott magyarázata annak, hogy miért lép fel elszíneződés a szteroidvegyületek körében. Még ha a katalizátorként alkalmazott erős sav mennyiségét a sztöchiometrikusan legkisebb mennyiségben jelenlevő észterképzö komponens 1 móljára számítva irintegy 0,005 mólnyira csökkentjük is, a kapott szteroidészter még mindig elszíneződött narad.
Az elszíneződési probléma különösen akkor komoly, ha a kapott szteroidészter ter3
HU 198217 Β mékeket gyógyszerként kívánják felhasználni, mert utóbbiakra nézve a hatósági előírások - egyebek között a hatóanyag tisztaságát illetően - szélsőségesen szigorúak.
B. Neises és W. Steglich egy cikkéből (Angewandte Chemie Int. Ed. Engl. 17 (1978) 522. old.) ismeretes továbbá, hogy egy alkohol és egy sav között diciklohexil-karbodiimid-kondenzálószer (a továbbiakban: DDC) jelenlétében lejátszódó észterképződés elősegíthető 4-(dimetil-amino)-piridin (a továbbiakban: DMAP) katalitikus mennyiségének hozzáadásával. A melléktermékek képződése a cikk szerint gátolt. A közlemény viszont csak kis Szénatomszámú alkanolokkal folytatott vizsgálatokat ismertet. Kristályos termékeket csak szilikagél oszlopon végzett tisztítás után nyertek.
Midőn a B. Neises cikkében leirt eljárást alkalmaztuk a jelen találmány szerinti szteroidészterek előállításéra, azt tapasztaltuk, hogy N-acil-karbamid-származékok melléktermékként mégis képződtek. E melléktermékeket körülményes volt eltávolítani, s felismertük azt az összefüggést is, miszerint mennél nagyobb az alkalmazott sav relatív molekulatömege, annál nehezebb eltávolítani a képződött mellékterméket. A reagens-szteroidot és savat molárisán azonos mennyiségben alkalmazva a reakció végén ét nem alakult szteroid mindig található volt, ami azt mutatta, hogy a felhasznált karbonsav egy része N-acil-karbamidok képzésére használódott el. Amikor drága, nagyobb relatív molekulatömegű karbonsavakat használunk reagensként, eléggé kedvezőtlen, hogy ezek a vegyületek az N-acil-karbamidok képződéséhez vezető mellékreakciókban használódnak el.
A fentiekből kitűnik, hogy a szóban forgó szteroidészterek előállítása az ismert módszerek alkalmazásával semmiképp sem problémamentes. További problémák merülnek fel akkor, ha az előállított észtereket gyógyászati alkalmazásra szánják, és ezért elengedhetetlen, hogy gyártásukat ipari méretben úgy valósítsák meg, hogy a termék tiszta, elszíneződéstől mentes legyen.
A találmányhoz vezető felismerés abban áll, hogy meglepő módon azt tapasztaltuk: a fent említett nehézségek elkerülhetők, amennyiben valamely erős sav és egy olyan piridinszérmazék kombinációját alkalmazzuk, amely a 4-helyzetben tercier aminocsoportot tartalmaz. E két vegyület kombinációjának alkalmazása révén az N-acil-karbamidok képződése olyannyira visszaszorítható, hogy jelentéktelen mértékűvé válik, s az előállítani kívánt szteroidészterek tisztén, mindenfajta elszíneződéstől mentesen kapjuk meg.
A találmány szerinti eljárással összhangban (vö. az 5-8. példákkal) a megfelelő Bzteroid-hidroxi-vegyületek, kitűnő hozammal észterezhetők a megadott karbonsavakkal, s a kapott észterek tisztasága és színe is minden követelményt kielégít. Az említett magas 4 hozamok eléréséhez a reagens karbonsavat és a szteroid-hidroxivegyületet megközelítőleg azonos moláris mennyiségben alkalmazzuk. Az észterképzést valamilyen közömbös szerves oldószerben kell végezni, valamely karbodiimid-vegyületet használva kondenzélószerként, valamilyen erős sav és egy olyan piridinszérmazék jelenlétében, amely a 4-helyzetben tercier aminocsoportot - igy például di-(rövidszénláncú alkil)-amino~, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy 4-metil-l-piperidino-csoportot tartalmaz. Annak ellenére, hogy mind a 4-(terc-amino)-piridint, mind az erős savat célszerűen katalitikus mennyiségben alkalmazzuk, előnyösnek találtuk, ha az erős sav moláris mennyisége az alkalmazott 4-(terc-amÍno)-piridinénél kisebb.
A megadott biológiailag értékes karbonsavakkal észterezett szteroidalkoholok előnyösen szintetizálhatok a találmányunk szerinti eljárással.
Az észterek eme csoportjának nagy gyógyászati jelentősége van, példának okéért azért, mert számos daganatellenes hatóanyagot és nyújtott hatású hormonkészítményt is magába foglal.
A találmány célja eljárás kidolgozása nagytisztaségú (I) általános képletű szteroidkarbonsavészterek előállítására - a képletben az A gyűrű, Rz, R2’, R3 és R3’ jelentése a fentiekben megadott - javított hozammal, a termék megjelenésének, szíriének egyidejű javítása mellett.
A találmány szerinti eljárásban szteroidhidroxivegyületekként például a következők jöhetnek szémitásba: ősztra-1,3,5 (lO)-trién -17-on-3-ol, -3,17-diol, -3,17-diol-3-acetát, androsztán,-17-on-3ű-ol androszt-4-én-3-on-170-ol, androszt-5-én, -17-οη-3β-ο1 ösztr-4-én, -3-οη-17β-ο1, pregn-4-én-3,20-dion-21-ol, -3,20-dion-llű,17,2Í-triol vagy -3,11, 20-trion-17,21-diol, pregna-l,4-dién, -3,20-dion-ll,17,21-triol, kolesztán - és koleszt-5-én-3ű-ol
A szteroidvegyületekben jelenlévő azon hidroxilcsoportok, amelyeknek észteresitését a találmány szerinti eljárással nem hajtjuk végre, lehetnek szabadok, vagy valamely kisszénatomszámú alkénmonokarbonsawal észterezettek.
Különösen kedvezően alkalmazható szteroidalkoholok az ösztradiol, tesztoszteron, 19- nortesztoszteron, dezoxikortikoszte ron, kortizon, hidrokortizon, prednizon és a prednizolon. A legelőnyösebb vegyület a 19-nortesztoszteron és a prednizolon.
Azok a karbonsavak, amelyek a találmány szerinti eljárás segítségével szteroidészterekel képezhetnek, igen különböző molekuláris felépítésűek lehetnek, de általában jellemző rájuk az, hogy beszerzésük vagy előállításuk költséges.
A találmány szerinti eljárás értelmében azon karbonsavak alkalmazása előnyös, ame-35
HU 198217 Β lyeknek relatív molekulatömege 100 fölött van.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazhatók az alábbi savak: hexán-, dekán-, undekán-, undecén- és dodekánsavak, 4-[4-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil-vajsav és a 3-(4-alkoxi-fenil)-propionsavak, igy például a 3-(4-propoxi-fenil)-propionsav és a 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav.
Különböző típusú karbodiimid-vegyületek alkalmazhatók, igy például Ν,Ν’-dicikloalifás-szármzékok, mint például az N,N’-di-ciklohexil-karbodiimid és Ν,Ν’-dialifás típusúak, mint például az N,N’-diizopropil-karbodiimid.
Az Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid használata előnyös.
Piridinszármazékként olyan vegyületeket alkalmazunk a találmány szerinti eljárásban, amelyek egy tercier aminocsoporttal vannak helyettesítve: a helyettesítő csoport a 4helyzetben található és célszerűen di(rővidszénláncü alkil )-amino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- és 4-melil-piperidinocsoport lehet. Ezenkívül további, szubsztituensként célszerűen alkalmazható tercier aminocsoportokra vonatkozóan az alábbi irodalmi helyeken található utalás: Hassner, A., et al; Tetrahedron 34 (1978) 2069; továbbá Goe, G.L. et al; Chemistry and Industry, 18 September, 1982, 722.
A 4-helyzetben tercier aminocsoporttal helyettesített piridinszármazékot célszerűen katalitikus mennyiségben, a meghatározó észterképző komponens 1 móljára számítva 0,02-0,2 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk.
Erős savként a találmány értelmében használhatunk szerves vagy ásványi savakat; így például halogénatomokkal háromszorosan helyettesített ecetsav-szárinazékokat, úgymint trifluor-ecetsavat vagy triklór-ecetsavat, valamely szulfonsavat, például p-toluol-szulfonsavat vagy metán-szulfonsavat, kénsavat, salétromsavat, perklórsavat vagy hidrogén-halogenideket, így például sósavat, hidrogén-bromidot vagy hidrogén-jodidot.
Előnyös az olyan erős savak használata, amelyeknek savi disszociációs állandója vízben, 25 °C hőmérsékleten, pK-érték gyanánt kifejezve 1-nél kisebb. Példának okáért közöljük néhány célszerűen alkalmazható szerves sav pK-értékét irodalmi adatok (Serjeant, E.P. and Dempsey, P.; in: Ionisation Constants of Organic Acids in Aqueous Solution, Pergamon Press, 1979) alapján: a trifluor- és a triklór-ecetsav egyaránt mintegy 0,5 pK-értékkel rendelkezik. A felsorolt savak közül a szulfonsavak előnyösek.
A találmány szerinti eljárásban az erős savat katalitikus mennyiségben, célszerűen a meghatározó észterképző komponens 1 móljára számítva 0,01-0,15 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. Kedvező esetben a savat a 4-(terc-amino)-piridin-származékhoz képest nem ekvimoláris, hanem annál kisebb mennyiségben alkalmazzuk. A sav mennyisége célszerűen 0,2-0,8 mól az alkalmazott 4-(terc-amino)-piridin 1 móljára vonatkoztatva.
Oldószerként bármely, a gyakorlatban használatos oldószert alkalmazhatunk, amelynek felhasználása észterezése reakciók lefolytatásához közismert; de a reakció kivitelére alkalmas oldószerelegyet is használhatunk. Oldószerként számításba jöhetnek szénhidrogénak, halogénezett szénhidrogének, éterek, észterek, ketonok vagy amid vegy illetek.
A halogénezett és a halogénatomokkal nem helyettesített szénhidrogének közül célszerűen alkalmazhatók az alábbiak: kloroform, diklór-metán, benzol, klór-benzol, toluol.
A találmány szerinti reakció kivitelezése szempontjából előnyös, ha az oldószerként alkalmazott éterek, észterek, ketonok és amidok alifások.
Oldószerekre példaként megemlíthetők a dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter, etil-acetát, aceton, butanon(= metil-etil-keton) és a dimetil-formamid.
A találmányi eljárás kivitelezése szempontjából a legkitüntetettebben előnyös oldószer a diklór-metán és az etil-acetát.
A találmány szerinti eljárással előállított szteroidészterek közül különösen az alábbiak emelhetők ki: 21-{{4-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-butanoil-oxi})-ll/3,17-dihidroxipregna-l,4-dién-3,20-dion (= prednimusztin); 17ű-[3-(4-hexiloxi-fenil)-propanoil-oxi]-ösztr-4-én-3-on (= Anadur(R)) és a 17/3-(dekanoil-oxi)-ősztr-4-én-3-on (= 19-nortesztoszteron-dekanoát).
reakcióhömérséklet
A találmány szerinti reakció nehézség rélkül végezhető szobahőmérsékleten. A reakció gyakorta exoterm; kívánt esetben hűtéssel a reakció lefolyása jól kézbentart1 utó.
A reakcióhömérséklet általában véve nem kritikus; megjegyzendő azonban, hogy olyan magas nem lehet, ahol már nemkivánt mellékreakciók lépnek fel, másrészt olyan alacsonyrak sem célszerű választani, ahol a reakció lefolyása oly lassúvá válik, ami mér gazdaságtalanná teszi. A célszerű reakcióhőmérsékleti tartomány 0 °C és 30 °C között van.
Pyomás
A reakcióelegy fölött uralkodó nyomásrak nincs különösebb jelentősége. A legtöbb esetben megfelelő, ha a reakciót atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. Néhány esetben azonban kívánatos lehet túlnyomást alkalmazni. Kívánt esetben a reakció csökkentett nyomáson is kivitelezhető.
reakcióidő
A reakció időtartama tág határok között változhat, de a jó kitermelés és ezáltal a nagyobb gazdaságosság érdekében elegendő
-4HU 1S8217 Β időt kell biztosítani, hogy a reakció teljesen végbemehessen. Szobahőmérsékleten rendszerint tíz óránál rövidebb reakcióidő elegendő ehhez.
A reagensek mólaránya
Az észterképző komponenseket - nevezetesen a szteroidalkoholt és a karbonsavat
- általában megközelítőleg azonos mólarányban alkalmazzuk. Ez nem azt jelenti, hogy a reagáló anyagok egyikének a fölöslege bármiféle káros hatást gyakorolna magára a reakcióra, csupán a kitermelés és ezáltal az előállítási folyamat gazdaságossága romlik, és az el hem reagált kiindulási anyagokkal kapcsolatos szokásos problémák merülnek fel.
A karbodiimid-vegyületet a reagens karbonsavhoz viszonyítva általában csekély moláris feleslegben alkalmazzuk. Az el nem reagált karbodiimidet, ha szükséges, a reakció után elbonthatjuk valamely kisszénatomszámú alkánkarbonsav, például ecetsav hozzáadásával.
A reakcióelegy feldolgozásának módszere
A kívánt terméket tartalmazó reakcióelegyet közönséges, a szakember előtt ismert eljárások segítségével dolgozzuk fel.
A jelen találmányi leírásban alkalmazott .kis-szénatomszámú' vagy .rővidszénatomszámú kifejezés azt jelenti, hogy a szóbanforgó csoport 1-4 szénatomot tartalmaz. Következésképpen a kisszénatomszámú alkil- illetve alkanoilcsoportok a találmány szerinti eljárásban a kővetkezők lehetnek: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, formil-, acetil-, propanoil-, butanoil- és izobutanoilcsoportok.
Az alábbiakban példákkal mutatjuk be a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk; mindazonáltal a példákban megnevezett kiindulási anyagok és a kapott észterek a találmány célkitűzései szempontjából kiemelt fontossággal bírnak.
1. példa
A 4 180 504 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. és 5. példájának mindenben megfelelően - az ott leírt mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva
- járunk el. Diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után a reakcióelegy mindkét esetben sárgás színűvé kezd válni, és néhány órai állás után szobahőmérsékleten a reakcióelegyek színé mindkét esetben mély vörösesbarnára változik. Izopropanolból való átkristályosítás után, 80%-os kitermeléssel kapjuk a prednimusztint, krémszínű, 164-165 °C olvadáspontú kristályok alakjában. Izopropanolból végzett, aktív szenes vagy szilikagéllel történő szintelenitést követő ismételt átkristályosítás eredményeként a két kísérletben kapott prednimusztin színe gyakorlatilag nem változik, míg a kitermelés 85%-ra nő.
Amennyiben a prednimusztint az említett 3. példa szerint állítjuk elő, de a sarzsnagyságot százszorosára növeljük, a végtermék elszíneződése jelentős mértékben fokozódik, olvadáspontja 162-164 °C-ra csökken. Többszöri átkristályosítás után, a szitelenitéshez szilikagélt használva, krémszínű kristályokat kapunk. Olvadáspontja: 164-165 °C.
Az Anadut® márkanéven ismert szteroidot - kémiailag 17ű~[3-(4-hexiloxi-fenil)-propanoil-oxi]-ösztr-4-én-3-ont - sárgaszinű termékként kapjuk, 85%-os kitermeléssel, metanol/νίζ elegyből történő átkristályosítás után. Olvadáspontja 50-52 °C. Ennél ugyanúgy, mint az előzőekben, a további - aktívszén vagy szilikagél jelenlétében végzett átkristályosítások is meddőnek bizonyultak a sárga szín eltávolítására.
Diklór-metán vagy etil-acetát alkalmazása segédoldószerként és a piridin mennyiségének a 19-nortesztoszteronhoz viszonyítva 0,3 mólarányúra való csökkentése csak azt eredményezi, hogy a szteroidnak kevesebb mint az 50%-a észtereződik csupán (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint), még 8 napos reakcióidő után is.
Az idézett amerikai szabadalmi leírás 3. és 5. példájában ismertetettekkel azonos reakciókörülmények között, óm a piridint ugyanolyan mennyiségű 3- vagy 4-metil-piridinnel helyettesítve, ugyancsak vörösesbarna színű reakcióelegyeket nyertünk, és a kapott termékek színe úgyszintén megegyezett a piridin oldószerként történt alkalmazásával kapott reakciótermékek színével. Piridint használva oldószerként, de a p-toluol-szulfonsavat (a továbbiakban pTSA) ekvivalens menynyiségű per klór savval, kénsavval, illetve sósavval váltva fel, a termék színe mit sem változik.
Midőn a pTSA-nalc a 3. illetve 5. példában megadott mennyiségeit az egytizedére csökkentettük, mind a reakcióelegyek, mind a végtermékek színe változatlan maradt.
Végül az említett amerikai szabadalmi leírás mindkét példáját megismételtük úgy, hogy egyáltalán nem adtunk pTSA-t a reakcióelegyhez. Ekkor a reakcióelegyek és a végtermékek nem mutattak elszíneződést. Másrészt azonban, mindkét termékként kapott észter nagymennyiségű szennyezést tartalmazott N-acil-karbamidok és az elreagálatlan karbonsav formájában, ami alaceony hozamokat, illetőleg a termékek olvadáspontjának csökkenését eredményezte. Még többszöri átkristályosítás után sem lehetett ezeket a szennyeződéseket eltávolítani.
2. példa
A korábban említett amerikai szabadalmi leírás 1. és 2. példáit is megismételtük hexanolt és fenolt alkalmazva hidroxicsoportot tartalmazó reakciópartnerként. A reakcióele-59
HU 198217 Β gyek színtelenek voltak, a végtermékek úgyszintén. Ugyanezeket az eredményeket kaptuk e kísérletek sorén akkor is, amikor a pTSA mennyiségét a K. Holmberg és munkatársainak az Acta Chem. Scand. B 33 (1979) 410-ben közölt cikkének megfelelően megnöveltük.
3. példa
Az idézett amerikai szabadalmi leirás 8. példájában szereplő vegyületeket is előállítottuk az ott leirtak szerint (vö. a 3. példa módszerével). Egy kivételével valamennyi reakcióelegy szine vörösesbarna lett néhány óra leforgása alatt. Az egyetlen, amelyik nem szinezódött el, dietil-sztilbösztrolt és propionsavat tartalmazott. Az összes többinek a feldolgozása erősen elszineződőtt végtermékekhez vezetett, a várt olvadáspont-értékekkel.
4. példa
Anadui®-t (lásd az 1. példát) állítottunk elő a B. Neises és munkatársai idézett közleményében leírt általános eljárás szerint.
5,48 g 17/3-hidroxi-ösztr-4-én-3-on (19-nortesztoszteron; 20 mmól), 6 g 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav (24 mmól) és 0,24 g 4-dimetilamino-piridin (DMAP; 2 mmól,) 50 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 6,2 gramm diciklohexil-karbodiimidet (DCC; 30 mmól) adtunk. A reakcióelegyet azután 3 órán keresztül kevertük szobahőmérsékleten. A kivált karbamidot leszűrtük, a szűrletet az említett irodalmi közleményben ismertetett módon kezeltük. A vákuumban végrehajtott utolsó bepárlás száraz maradékát metanol és víz elegyéből atkristályosítottuk. 10,9 g terméket nyertünk (ez mintegy 108%-os kitermelésnek felel meg Anadui®-ra számítva), amelynek azonban nem volt meghatározható olvadáspontja, Vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a termék 19-nortesztoszteront és nagymennyiségű N-acil-karbamidot tartalmaz, és többrendbeli átkristályosítás után is még mindig 0,53% N-t mutatott ki a termék elemanalizise ami 8,6% N-acil-karbamidnak felel meg.
Ugyanolyan mólarányok és reakciókörülmények alkalmazása mellett, de kiindulási anyagként prednizolont és klórambucilt használva hasonló eredményeket kaptunk, és tiszta termék az átkristályositások után sem volt nyerhető.
5. példa
5,48 g 19-nortesztoszteron, (20 mmól), 5,5 g 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav (22 mmól), 0,24 g 4-dimetilamino-piridin (2 mmól) és 0,19 g p-toluol-szulfonsav (1 mmól) 50 ml diklór-metánnal készített oldatához mintegy 15 °C hőmérsékleten, keverés közben, lassú ütemben 5,2 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid (24 mmól) 30 ml diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk. 4 órai reakcióidő után szobahőmérsékleten (a reakcióelegyben semmiféle elszíneződés nem észlelhető) 1 ml ecetsavat öntünk az elegybe a DCC fölöslegének elbontása céljából. A kivált karbamidot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etil-acetátot adunk, és 1 órás keverés után a fel nem oldódott karbamidot kiszűrjük, s a szűrletet ismét vákuumbepárlasnak vetjük alá. A maradékot metanol és viz elegyéből átkristályositjuk. A fehér kristályok alakjában kapott 9,4 g Anadui® (93%os kitermelés) olvadáspontja 53-55 °C és a vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján tiszta, egységes anyag.
Hasonló módon tiszta, fehér Anadui®-kristélyok nyerhetők 19-nortesztoszteron (NT) ás 3-(4-hexiloxi-fenil)-propionsav (PA) kiindulási anyagokból az 1. táblázatban .No. 1-27' szimbólummal jelzett kísérleti körülmények közölt, amikor is a NT:PA mólarány 1:1,1; továbbá a többi reagens ott feltüntetett mólarénya NT=l,0-ra van vonatkoztatva. A reakcióelegyek a reakció folyamán elszíneződést nem mutatnak.
£. példa
5,48 g 19-nortesztoszteron, 4 g n-dekánsav, 0,24 g DMAP és 0,19 g pTSA 35 ml diklór-metánnal készült oldatéhoz keverés közben 10 °C-on, lassú ütemben 30 ml diklór-metánban oldott 5,6 g DCC-t adagolunk. Szobahőmérsékleten végbemenő 5 órás reakció után 2 ml ecetsavat öntünk az elegybe. Az 5. példa szerinti feldolgozási eljárást alkalmazva 7,6 g tiszta 19-nortesztoszteron-dekanoátot kapunk fehér kristályok formájában metanol/viz elegyből való átkristályosítás cián. Ez 88%-os hozamnak felel meg. Olvadáspontja: 35-36 °C.
Lényegében ugyanezen módon a 19-nortesztoszteron alább következő 17-észtereit sikerült előállítanunk a reagenseket (szteroii, sav, DMAP, pTSA, DCC) az előzőekben ismertetett mólarányban alkalmazva.
A hexánsavas észtert 85%-os hozammal kapjuk, színtelen olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatográfiás és NMR-vizsgálat szerint tiszta.
A klórambucil-észtert 91%-os hozammal, gyakorlatilag színtelen olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás és NMR- vizsgálat szerint tiszta.
A hexahidrobenzoesavas észtert 80%-os kitermeléssel állítjuk elő. Olvadáspontja: 89-90 °C. Vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta.
A fahéjsavas észtert 95%-os hozammal kapjuk; olvadáspontja: 183-185 °C. Vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta anyag.
7. példa
250 ml diklór-metánban keverés közben feloldunk 36 g prednizolont (0,10 mól), 31,3 g klórambucilt (0,103 mól), 1,2 g DMAP-t (0,01 mól) és 1,1 g pTSA-t (0,06 mól). A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük és folyamatos keve7
-611 rés közben, ezen a hőmérsékleten 22,7 g DCC (0,11 mól) 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adagoljuk lassú ütemben az elegyhez. A reakcióelegyet továbbra is 0 °C hőmérsékleten tartva a keverést 20 órán keresztül folytatjuk. Ekkor 3 ml ecetsavat öntünk hozzá, és a kivált karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. 58,9 g vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta prednimusztint kapunk, ami 91%-os kitermelésnek felel meg. A termék semmiféle elszíneződést nem mutat; olvadáspontja: 165-166 °C.
A fentiekkel megegyező eredményeket kapunk - beleértve a hozamot is - akkor is, ha a diklór-metánt etil-acetáttal vagy a DMAP-t ekvimoláris mennyiségű 4-morfolino-piridinnel helyettesítjük.
A fenti kísérletet megismételtük úgy, hogy a klórambucilt 3-fenil-propionsavval (0,11 mól mennyiségben) helyettesítettük. 20 °C-on, 6 órás reakcióidő elteltével a prednizolon-21-fenilpropionátot 90%-os kitermeléssel nyertük. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiásan tisztának bizonyult.
Olvadáspontja: 189-191 °C.
8. példa
Az 5. példában leírt módon eljárva, az ott leírtakkal azonos reakciókörülmények alkalmazása mellett, különböző szteroid-hidro-xivegyületek 3-fenil-propionsavas észterét állítottuk elő. Valamennyi előállított észter vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva tisztának bizonyult és mentes volt bármiféle elszíneződéstől. Az alábbi felsorolásban a termékek neve mellett a százalékos kitermelést és az olvadáspontot tüntetjük fel:
ősztron-3-fenilpropionát,
95%, 146-147 °C ösztradiol-3-acetát-17-fenilpropionát,
96%, 125-127 °C tesztoszteron-17-fenilpropionát,
97%, 114-115 °C dehidroepiandroszteron-3-fenilpropionát, 90%, 158-159 °C androszteron-3-fenilpropionát,
86%, 160-161 °C dezoxikortikoszteron-21-fenílpropionát, 89%, 138-139 °C kortizon-21-fenilpropionát,
87%, 196-197 °C
19-nortesztoszteron-17-fenilpropionát,
91%, 95-95 °C koleszterin-3-fenilpropionát,
86% 108-110 °C hidrokortizon-21-fenilpropionát,
93%, 80-81 “C.
A fenil propionsavat benzoesavval felváltva a vékonyréteg -kromatográf iásan tiszta ösztron-3-benzoátot kapjuk 91%-os kitermeléssel;
olvadáspontja: 217-219 °C.
Észterező savként 3-(4-propoxi-fenil)-propionsavat alkalmazva (2,2 mólnyi mennyiségben 1 mól ősztradiolra számítva) a vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta ósztrad iol-3,17-bisz-[ 3- (4-propoxi-fenil)-propionát)-ot kapjuk 89%-os kitermeléssel; olvadáspont: 72-73 °C.
-713 táblázat (az 5. példára vonatkozik)
Kitermelés % | |
Oldószer | |
Reakció- körülmé- nyek | idő h |
Λ X | |
Egyéb reakciópartner (a DCC-n, a DMAP-n ill. a ' pTSA-n kivül) | |
Mólarány | pTSA |
DMAP | |
DCC | |
L E s-g K n |
W W Μ H ifl Ifi CD © O> © 00 Cpi pj pí ™ Pi Pi © © ü © © © pl Pi PJ Pi Pl Pl x w χ χ x ac ©©©©©© rr ’T 'T oo oo m o © in m m © © © o © o © rí cm © © © o © © o ©©·-<© © rH C$J O r-S © © © © © © in © in in in in CQ tn CQ CM CM CQ r-i CM co cn ©
Pi
X ©
o
X) is
CÖ
I
ÍX o
is
A o
•S *3 ©
in o
o ©
4-S ©
in
CM
t.9 ΐ
I
Pl | Pl | Pi | Pl l—« | Pl r*s |
© | © | © | © | © |
Pl | Pl | pí | Pl | Pi |
X | a: | X | X | X |
© | © | © | o | © |
rr τ?·
CM
Ui
XXX
N
V)
N 63
WWW
4>
a
I o
c
Έ cd
, I | Pl | ||
ό 2 c .5 | 1 | | c | |
3 ~ C iu ΰ *Q | c | Φ | *C |
•σ n *3 <* »-S -η- *S | *3 | E 1 | 1 |
ii ft -Í4 ft | '£ | sr | S |
a ι a ι | l | ||
1 'T 1 s· | 1 | •5 |
o © © m in m o . © © © © © in in in
CQ CM CQ ©
© in o
© ι
o c
(t-4 is ©
m ©
© in m
CM CM .5
Έ
K ι
-815 táblázat (az 5. példára vonatkozik)
Kitermelés % | |
Oldószer | |
Reakció- körülmé- nyek | idő h |
hőfok °C | |
Egyéb reakciópartner (a DCC-n, a DMAP-n ill. a pTSA-n kívül) | |
Mólarány | pTSA j |
DMAP | |
DCC | |
Sor- szám |
Ν N CM «-p g ο g g ü <M CJ M ÍN CM CN χ χ χ χ χ x g ü o g g g <«t M* Tt Tf Tt Tt
XX X X XX Ν Ν tJ Ν Ν N CO W 03 V) W W 0 Λ w o X CM G X n
O
X
X
X c
o
G m
&M
G ιλ in ifl ifl in in o o © o © o 0000 00
0000
0000 tn tn 03 03 in tn m tn 03 OJ 03 03
C*5 Tt Λ CO Ο- CO *·* W
0> 0) 0) 00 0)
U <
o ω
o
0> 0) o
<
o ta c
o c
X
< | <n |
a. | G |
s | X |
Ω | G |
C •cö κ
o
Ξ c- r* in o
oá oT-HNNNt3S3t3N CO tO M ö) «3 05 CO tnmtnminminintn
000000000
000000000
OOOOOOOO _I _I _I —__J —i _ J in m tn tn m 03 03 03 03 03
O O r-l OJ 03 m <n OJ M in tn 03 03
O Tt <n CD o03 03 03 03 03 03
X cd
P
Ό ε
cd o
Í*H *->
0) ε
*0 κ
J)
Ξ •Φ
CO •<D ε
o
X cd
X o
-917
HU 198217 Ε
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás nagytisztaságú (I) Általános képletű szteroidkarbonsavészterek elöállitáR3’ jelentése pedig hidrogénatom, vagy azA gyűrű jelentése (3) általános képletü csoport és
sára 5 R2 és R2’ jelentése hidrogén- - a képletben az atom, A gyűrű jelentése (1) általános képletü a gyűrűben Z’ jelentése -OR4 általános csoport, amelyben képletű csoport, ahol R4 R1 jelentése hidrogénatom jelentése a fentiekben vagy metilcsoport, 10 megadott, áilí vonal egyes vagy kettős vonal jelentése a fenti, kötést jelöl, mimellett mimellett R3 jelentése -XOR4 általános R3 és R3’ együttes jelentése képletű csoport, oxocsoport, vagy ahol X jelentése vegyér- 15 R3 jelentése 1,5-dimetil-hexil- tékvonal vagy -csoport és -COCH2-csoport, R3’ jelentése hidrogénatom - R4 jelentése 6-12 szénatomos alkanoil- , benzoil-, 20 ciklohexilkarbonilcirinamoil- vagy w-fenil-(3-6 szénatomos )-alkanoil csoport, ahol fe- 25 nil-gyűrűn adott esetben egy 3-8 szénatomos alkoxivagy egy bisz-(whaio-rövidszénlán- 30 cu alkil )-aniinocsoport van;R3’ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom 35 vagy hidroxilcsoport ésR2’ jelentése hidrogénatom vagy ha X jelentése -COCH - 2-csoport, akkor 40R2 és R2’ oxocsoportot is képezhet; vagy azA gyűrű jelentése (2) általános képletü csoport ésR2 és R2’ jelentése hidrogén- 45 atom, a gyűrűben Z jelentése acetoxicsoport, mimellett vagy mimellettR3 jelentése -OR4 általános képletü csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott,R3’ jelentése hidrogénatom,Z jelentése -OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott,R3 és R3’ együttes jelentése oxocsoport, vagyR3 jelentése is -OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése a fentiekben megadott,55 4.egy 6-12 szénatomos alifás monokarbon savból, benzoesavból, ciklohexánkarbonsavból, fahéjsavból vagy egy (II) általános képletű savból, amelynek képletében Y jelentése hidrogénatom,
- 3-8 szénatomos alkoxi- vagy bisz[ur-halo-(rővidszénláncú alkil,]-amino-csoport, n értéke 2-5, és egy megfelelő szteroidhidroxidvegyületből egy karbodiimid és egy erős sav együttes jelenlétében, azzal jellemezve, hogy valamely közömbös, szerves oldószerben egy, a
- 4-helyzetben olyan R5 Rs N-csoporttal helyettesített piridinszármazék jelenlétében végezzük az acilezést, ahol R5 és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 és R6 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino, piperidino-, morfolino- vagy 4-metil-piperidino-csoport.Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-(terc-amino)-piridin-szárniazékot katalitikus mennyiségben, előnyösen az észterképzési reakcióban sztöchiomelrikusan a kisebb mennyiségben jelenlévő észterképző komponens 1 módjára vonatkoztatva 0,02 mól és 0,2 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk.Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erős savat katalitikus mennyiségben, éspedig előnyösen a 2. igénypont jellemző részében meghatározott, az észterképződést menynyiségileg meghatározó komponens 1 móljára vonatkoztatva 0,01-0,15 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk.A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erős savat a 4-(terc-amino)-piridinnél molárisán kisebb mennyiségben, előnyösen a 4-(terc-amino)-piridin 1 móljára számítva 0,2-0,8 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk.Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan erős savat alkalmazunk, amelynek pK-ja vízben 25 °C-on kisebb mint 1, előnyösen kénsavat, salét65-1019HU 198217 Β romsavat, perklórsavat, valamilyen hidrogén-halogenidet, halogénatomokkal háromszorosan helyettesített ecetsavat, célszerűen trifluor-ecetsavat, vagy valamilyen szulfonsavat, kedvező esetben p-toluol-
- 5 -szulfonsavat vagy metán-szulfonsavat használunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reagens karbonsavhoz viszonyítva legalább ekvimoláris mennyi- 10 ségű karbodiimid-vegyületet alkalmazunk, éspedig célszerűen N,N’-diciklo-karbodiimidet vagy N,N’-diizopropil-karbodiimidet.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy észterezendö szteroid-hidroxivegyületként ösztradiolt, tesztoszteront, 19-nortesztoszteront, dezoxikorlikosszteront, kortizont, prednizont vagy prednizolont, előnyösen az utóbbit vagy 19-nortesztoszteront alkalmazunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként valamilyen szénhidrogént vagy halogénezett szénhidrogént, étert, észtert, ketont vagy amidvegyületet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8303031A SE8303031D0 (sv) | 1983-05-30 | 1983-05-30 | Improved steroid esters preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT34222A HUT34222A (en) | 1985-02-28 |
HU198217B true HU198217B (en) | 1989-08-28 |
Family
ID=20351375
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU842072A HU198217B (en) | 1983-05-30 | 1984-05-29 | New process for producing steroid-esters |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4537722A (hu) |
EP (1) | EP0127829B1 (hu) |
JP (1) | JPS6041696A (hu) |
AT (1) | ATE32603T1 (hu) |
AU (1) | AU560235B2 (hu) |
CA (1) | CA1211430A (hu) |
DE (1) | DE3469440D1 (hu) |
DK (1) | DK162100C (hu) |
ES (1) | ES532905A0 (hu) |
FI (1) | FI80710C (hu) |
GR (1) | GR82048B (hu) |
HU (1) | HU198217B (hu) |
IE (1) | IE57425B1 (hu) |
IL (1) | IL71870A (hu) |
NZ (1) | NZ208174A (hu) |
PT (1) | PT78661B (hu) |
SE (1) | SE8303031D0 (hu) |
ZA (1) | ZA843946B (hu) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5776923A (en) * | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
JP3441730B2 (ja) * | 1993-01-19 | 2003-09-02 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | デヒドロエピアンドロステロンの治療用途およびデリバリーシステム |
DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US5892068A (en) * | 1998-08-25 | 1999-04-06 | Mcneil-Ppc, Inc. | Preparation of sterol and stanol-esters |
US6087522A (en) * | 1999-10-12 | 2000-07-11 | Fan Tech Corporation | Silicone lanolin esters |
ATE548375T1 (de) | 2004-01-16 | 2012-03-15 | Cedarburg Pharmaceuticals Inc | Exemestan und zwischenprodukte davon und verfahren zu dessen herstellung |
CN102264768B (zh) * | 2008-11-10 | 2013-10-09 | 株式会社普利司通 | 改性天然橡胶、其生产方法和使用其的橡胶组合物以及轮胎 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1050883A (hu) * | ||||
DE1958954C3 (de) * | 1969-11-24 | 1978-11-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Veresterung von Alkoholen |
US3678082A (en) * | 1970-07-30 | 1972-07-18 | Searle & Co | Esterification of 17-hydroxy steroids |
GB1558472A (en) * | 1976-01-22 | 1980-01-03 | Leo Ab | 17-esters of 17- hydroxy gestogens |
GB1565680A (en) * | 1976-12-31 | 1980-04-23 | Leo Ab | Method for the preparation of carboxylic acid esters |
-
1983
- 1983-05-30 SE SE8303031A patent/SE8303031D0/xx unknown
-
1984
- 1984-05-14 IE IE1192/84A patent/IE57425B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-16 NZ NZ208174A patent/NZ208174A/en unknown
- 1984-05-18 IL IL71870A patent/IL71870A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-05-18 CA CA000454726A patent/CA1211430A/en not_active Expired
- 1984-05-19 AT AT84105741T patent/ATE32603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-19 DE DE8484105741T patent/DE3469440D1/de not_active Expired
- 1984-05-19 EP EP84105741A patent/EP0127829B1/en not_active Expired
- 1984-05-24 ZA ZA843946A patent/ZA843946B/xx unknown
- 1984-05-28 GR GR74846A patent/GR82048B/el unknown
- 1984-05-29 US US06/614,991 patent/US4537722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-29 HU HU842072A patent/HU198217B/hu unknown
- 1984-05-29 PT PT78661A patent/PT78661B/pt unknown
- 1984-05-29 DK DK265484A patent/DK162100C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-29 ES ES532905A patent/ES532905A0/es active Granted
- 1984-05-30 JP JP59110667A patent/JPS6041696A/ja active Granted
- 1984-05-30 AU AU28832/84A patent/AU560235B2/en not_active Expired
- 1984-05-30 FI FI842164A patent/FI80710C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1211430A (en) | 1986-09-16 |
HUT34222A (en) | 1985-02-28 |
FI80710B (fi) | 1990-03-30 |
GR82048B (hu) | 1984-12-12 |
PT78661B (en) | 1986-06-26 |
PT78661A (en) | 1984-06-01 |
ZA843946B (en) | 1984-12-24 |
DK162100C (da) | 1992-02-24 |
DE3469440D1 (en) | 1988-03-31 |
NZ208174A (en) | 1987-04-30 |
FI80710C (fi) | 1990-07-10 |
EP0127829A3 (en) | 1985-08-07 |
ES8503008A1 (es) | 1985-02-01 |
DK265484D0 (da) | 1984-05-29 |
US4537722A (en) | 1985-08-27 |
EP0127829A2 (en) | 1984-12-12 |
EP0127829B1 (en) | 1988-02-24 |
ES532905A0 (es) | 1985-02-01 |
SE8303031D0 (sv) | 1983-05-30 |
FI842164A0 (fi) | 1984-05-30 |
DK162100B (da) | 1991-09-16 |
DK265484A (da) | 1984-12-01 |
JPH0369360B2 (hu) | 1991-10-31 |
AU560235B2 (en) | 1987-04-02 |
IE841192L (en) | 1984-11-30 |
JPS6041696A (ja) | 1985-03-05 |
IE57425B1 (en) | 1992-09-09 |
IL71870A0 (en) | 1984-09-30 |
IL71870A (en) | 1986-10-31 |
AU2883284A (en) | 1984-12-06 |
ATE32603T1 (de) | 1988-03-15 |
FI842164A (fi) | 1984-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1562976B1 (en) | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids | |
KR970005315B1 (ko) | 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 메틸렌 유도체의 제조방법 | |
HU198217B (en) | New process for producing steroid-esters | |
MXPA02010967A (es) | Proceso de oxidacion para preparar acido 6-alfa., 9.alfa.-difluoro-11.beta., 17.alfa.-dihidroxi-16.alfa.-metil-androst-1,4-dien-3-ona 17.beta.-carboxilico intermedio. | |
JP2721002B2 (ja) | アンドロスタ‐1,4‐ジエン‐3,17‐ジオンの6‐メチレン誘導体の合成における改良 | |
FI88393B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17-substituerade androsta-1,4-dien-3-onderivat | |
CA1085820A (en) | Method for the preparation of esters | |
US3225034A (en) | 2beta-amino-steroids | |
US4054563A (en) | Process for the manufacture of spiro compounds of the steroid series | |
US3001988A (en) | 3-oxygenated 17beta-aminoalkanamidoandrost-4/5-enes, 5alpha-androstanes corresponding, and intermediates thereto | |
US4102907A (en) | Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione | |
US5342948A (en) | Process for the preparation of 17β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-one derivatives | |
FI81105C (fi) | Selektivt acyleringsfoerfarande foer framstaellning av fenoliska n-disubstituerade karbamatestrar av steroider. | |
EP0116495B1 (en) | Androstene-17-dithioketals | |
US2752368A (en) | Oxidation of delta20(22)-22-tertiary amino steroids | |
US3629298A (en) | Steroidal 3-keto-delta 1 4-diene-3-enamines | |
US2577777A (en) | 3,20-diacyloxy-5,7,9(11),17(20)-pregnatetraenes | |
US4430270A (en) | Process for the production of delta 4-C21-steroid compounds | |
US3171835A (en) | 4, 4, 6, 16-tetraalkyl-5-pregnene steroids and process of preparation | |
US3160644A (en) | 1-dehydro-11-keto-9alpha-fluoro-17alpha-methyl testosterones | |
US2588396A (en) | Pyrolysis of steroid products | |
US4507238A (en) | Process for the preparation of 3-(Δ4 -3-ketosteroid-17α-yl)propionic acid lactones | |
US3066136A (en) | 16beta-(amino) carbonyl androstanes and process for the preparation thereof | |
US3436388A (en) | Novel 16-oxo-21-oic acid disubstituted amides of the pregnane series | |
NZ299673A (en) | Isomerisation of equilin or derivative to delta(8,9)-dehydro estrone or derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AB, SE |