JP3308094B2 - ３β−アミノコラン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
３β−アミノコラン酸誘導体の製造方法Info
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- JP3308094B2 JP3308094B2 JP03666894A JP3666894A JP3308094B2 JP 3308094 B2 JP3308094 B2 JP 3308094B2 JP 03666894 A JP03666894 A JP 03666894A JP 3666894 A JP3666894 A JP 3666894A JP 3308094 B2 JP3308094 B2 JP 3308094B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
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- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】３β−アミノコラン酸エステルは、多くの
医薬用途に使用される化合物を製造するための有用な中
間体生成物としてその重要性が増大している。これらの
化合物は、例えば活性化合物−胆汁酸結合体（conjugat
e）を製造するための合成単位として使用される（EP-A-
0 417 725＝米国特許出願No.07／806,799）。胆汁酸基
は、これらの結合体における担体として機能しそして腸
肝循環による共有的に結合した活性化合物の肝臓−選択
的輸送を可能にする。３β−アミノコラン酸エステル
は、また、胆汁酸再吸収阻害剤の合成における重要なシ
ントンとしても使用される（例えば、EP-A-0 489 423＝
米国特許出願No.07／802,413参照）。これらの胆汁酸誘
導体は、腸の胆汁酸輸送系の選択的阻害剤でありそして
それ故に腸肝循環における中絶を招きそしてその結果血
漿コレステロールレベルの減少を招く。
医薬用途に使用される化合物を製造するための有用な中
間体生成物としてその重要性が増大している。これらの
化合物は、例えば活性化合物−胆汁酸結合体（conjugat
e）を製造するための合成単位として使用される（EP-A-
0 417 725＝米国特許出願No.07／806,799）。胆汁酸基
は、これらの結合体における担体として機能しそして腸
肝循環による共有的に結合した活性化合物の肝臓−選択
的輸送を可能にする。３β−アミノコラン酸エステル
は、また、胆汁酸再吸収阻害剤の合成における重要なシ
ントンとしても使用される（例えば、EP-A-0 489 423＝
米国特許出願No.07／802,413参照）。これらの胆汁酸誘
導体は、腸の胆汁酸輸送系の選択的阻害剤でありそして
それ故に腸肝循環における中絶を招きそしてその結果血
漿コレステロールレベルの減少を招く。
【０００２】文献において、式Ｉ
【化４】 （式中、Ｒ′、Ｒ″およびＲ′′′は、例えば以下に記
載する文献に記載されている意義を有す）の３−アミノ
コラン酸誘導体を合成するいくつかの方法が記載されて
いる。
載する文献に記載されている意義を有す）の３−アミノ
コラン酸誘導体を合成するいくつかの方法が記載されて
いる。
【０００３】すなわち、３−ケトコラン酸から、相当す
るオキシムが製造される。このオキシム官能は、ナトリ
ウム／アミルアルコールで還元する〔Redel等、Bull. S
oc.Chim. Fr. 877 (1949)〕かまたは接触条件下におい
て水素で還元する〔Satoh, Bull. Chem. Soc. Jap., 19
65, 38, 1581〕ことができる。これらの方法の不利点
は、式Ｉの３α−および３β−アミノコラン酸誘導体の
異性体混合物が、すべての場合において得られそして費
用のかかる方法で分離、精製しなければならないという
ことである。立体選択性は基質及び反応条件と共に変化
し、そしてその上これらの方法は並の収得量を与えるの
みである。
るオキシムが製造される。このオキシム官能は、ナトリ
ウム／アミルアルコールで還元する〔Redel等、Bull. S
oc.Chim. Fr. 877 (1949)〕かまたは接触条件下におい
て水素で還元する〔Satoh, Bull. Chem. Soc. Jap., 19
65, 38, 1581〕ことができる。これらの方法の不利点
は、式Ｉの３α−および３β−アミノコラン酸誘導体の
異性体混合物が、すべての場合において得られそして費
用のかかる方法で分離、精製しなければならないという
ことである。立体選択性は基質及び反応条件と共に変化
し、そしてその上これらの方法は並の収得量を与えるの
みである。
【０００４】また、記載されている一方法によれば、例
えば塩化メタンスルホニルとの反応による３−ヒドロキ
シコラン酸エステルの３−ヒドロキシ官能の活性化後、
ナトリウムアジドによる求核置換によって３−アジドコ
ラン酸誘導体が得られる。反応の立体化学は明白であ
る。次のアジド基の還元は、３−アミノコラン酸エステ
ルを与える。しかしながら、アジド化合物はこの方法に
おいて比較的長時間高温度（例えば約１３０℃）にさら
されるので、アジド交換中の反応操作が問題となる。さ
らに、収率は、３０〜５０％の範囲にあるにすぎない。
驚くべきことには、容易に入手される出発化合物から、
式IIの化合物を、高収率で且つ確実な方法で、立体選択
的に製造することができるということが見出された。す
なわち、有用な医薬を合成するための重要な成分が、経
済的な方法により入手可能になる。
えば塩化メタンスルホニルとの反応による３−ヒドロキ
シコラン酸エステルの３−ヒドロキシ官能の活性化後、
ナトリウムアジドによる求核置換によって３−アジドコ
ラン酸誘導体が得られる。反応の立体化学は明白であ
る。次のアジド基の還元は、３−アミノコラン酸エステ
ルを与える。しかしながら、アジド化合物はこの方法に
おいて比較的長時間高温度（例えば約１３０℃）にさら
されるので、アジド交換中の反応操作が問題となる。さ
らに、収率は、３０〜５０％の範囲にあるにすぎない。
驚くべきことには、容易に入手される出発化合物から、
式IIの化合物を、高収率で且つ確実な方法で、立体選択
的に製造することができるということが見出された。す
なわち、有用な医薬を合成するための重要な成分が、経
済的な方法により入手可能になる。
【０００５】本発明は、式II
【化５】 （式中、Ｒ(１)はＨまたはＯＨであり、Ｒ(２)はＨ、α
−ＯＨまたはβ−ＯＨでありそしてＲ(３)は非分枝鎖状
のＣ1〜Ｃ4−アルキル基または分枝鎖状のＣ3〜Ｃ4−ア
ルキル基またはベンジル基である）の３β−アミノコラ
ン酸誘導体およびこれらの化合物と鉱酸との塩の製法に
関するものであってそして該方法は、
−ＯＨまたはβ−ＯＨでありそしてＲ(３)は非分枝鎖状
のＣ1〜Ｃ4−アルキル基または分枝鎖状のＣ3〜Ｃ4−ア
ルキル基またはベンジル基である）の３β−アミノコラ
ン酸誘導体およびこれらの化合物と鉱酸との塩の製法に
関するものであってそして該方法は、
【０００６】（ａ） 式III
【化６】 の３α−ヒドロキシコラン酸エステルをフタルイミドと
反応させて式IV
反応させて式IV
【０００７】
【化７】 の３β−フタルイミド誘導体を得、（ｂ） 得られた式
IVの３β−フタルイミドコラン酸エステルをヒドラジン
水和物またはフェニルヒドラジンと反応させ、そして
（ｃ） 反応生成物を鉱酸の水溶液で処理することによ
りフタルイミド基を分裂して鉱酸と化合物IIの酸付加塩
を形成させ、そして（ｄ） 適当である場合は、得られ
た塩を遊離化合物に変換することからなる。
IVの３β−フタルイミドコラン酸エステルをヒドラジン
水和物またはフェニルヒドラジンと反応させ、そして
（ｃ） 反応生成物を鉱酸の水溶液で処理することによ
りフタルイミド基を分裂して鉱酸と化合物IIの酸付加塩
を形成させ、そして（ｄ） 適当である場合は、得られ
た塩を遊離化合物に変換することからなる。
【０００８】化合物IIIとフタルイミドとの反応は、有
利には適当なホスフィン、好ましくはトリフェニルホス
フィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（またはジイソ
プロピル）エステルの存在下においてMitsunobe反応〔M
itsunobu, Synthesis 1, 1981; Org. React. Vol. 42,
335 (1992)〕の条件下で実施される。この反応は、有利
には、２０〜５０℃の温度で適当な溶剤、例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサン中で実施される。式IIの
遊離化合物は、慣用の方法により塩から得られる。
利には適当なホスフィン、好ましくはトリフェニルホス
フィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（またはジイソ
プロピル）エステルの存在下においてMitsunobe反応〔M
itsunobu, Synthesis 1, 1981; Org. React. Vol. 42,
335 (1992)〕の条件下で実施される。この反応は、有利
には、２０〜５０℃の温度で適当な溶剤、例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサン中で実施される。式IIの
遊離化合物は、慣用の方法により塩から得られる。
【０００９】この反応の利点は、保護基が７−位または
１２−位におけるヒドロキシル基に対して必要でなく、
反応がレジオ選択的でありそして３−位においてのみ行
われそしてさらに反応がジアステレオ選択的でありそし
てもっぱら３β−フタルイミド誘導体がステロイドの３
α−ヒドロキシル基から高収率で形成されるということ
である。
１２−位におけるヒドロキシル基に対して必要でなく、
反応がレジオ選択的でありそして３−位においてのみ行
われそしてさらに反応がジアステレオ選択的でありそし
てもっぱら３β−フタルイミド誘導体がステロイドの３
α−ヒドロキシル基から高収率で形成されるということ
である。
【００１０】鉱酸は、例えば硫酸、硝酸および塩酸であ
る。好ましくは、塩酸の水溶液が本発明による方法に使
用される。式IIIのエステルは、慣用方法により相当す
る酸から製造される。
る。好ましくは、塩酸の水溶液が本発明による方法に使
用される。式IIIのエステルは、慣用方法により相当す
る酸から製造される。
【００１１】コラン酸メチルの例を使用した式IIIの出
発化合物の製造（Fieser等，J. Am. Chem. Soc. 74, 19
52, 3309）
発化合物の製造（Fieser等，J. Am. Chem. Soc. 74, 19
52, 3309）
【化８】 温度１０〜１５℃を超えないように氷で冷却しながら、
塩化アセチル４５０mlをメタノール４.５リットルに徐
々に滴加する。添加後、次に混合物を、さらに１５分約
１０℃で撹拌する。それから、コール酸６００ｇ（１.
４７モル）を約５℃で導入する。氷浴を除去し、そして
撹拌しながら１時間後に反応を終了する。反応混合物
を、徐々に水１２リットルに加える。混合物を、さらに
２時間撹拌しそしてそれから吸引濾過し、そして残留物
を水３リットルですすぐ。結晶性物質を５０℃で真空中
で乾燥する。コール酸メチル６１０ｇ（９８％）を得
た。融点１５４℃。
塩化アセチル４５０mlをメタノール４.５リットルに徐
々に滴加する。添加後、次に混合物を、さらに１５分約
１０℃で撹拌する。それから、コール酸６００ｇ（１.
４７モル）を約５℃で導入する。氷浴を除去し、そして
撹拌しながら１時間後に反応を終了する。反応混合物
を、徐々に水１２リットルに加える。混合物を、さらに
２時間撹拌しそしてそれから吸引濾過し、そして残留物
を水３リットルですすぐ。結晶性物質を５０℃で真空中
で乾燥する。コール酸メチル６１０ｇ（９８％）を得
た。融点１５４℃。
【００１２】本発明を、以下の実施例によってより詳細
に説明する。 実施例１
に説明する。 実施例１
【化９】
【００１３】コール酸メチル５００ｇ（１.１８モ
ル）、トリフェニルホスフィン３４１ｇ（１.３０モ
ル）およびフタルイミド１９１ｇ（１.２９モル）の混
合物を、無水のＴＨＦ ３.０リットル中で４０℃に加熱
する。アゾジカルボン酸ジエチルエステル４００ml
（２.５７モル）およびＴＨＦ ２００mlの溶液を、温度
が４０〜５０℃を超えない（おだやかな冷却が必要）よ
うにして、不活性ガス下で撹拌しながら、徐々に滴加す
る。添加後、混合物を約４５℃でさらに１.５時間撹拌
する。反応混合物を濃縮する。残留物を、イソプロパノ
ール１５リットル中で沸点まで加熱しそして混合物を、
すべての成分が微細に分散されるまで撹拌する。混合物
を４８時間放置しそして吸引濾過しそして残留物をイソ
プロパノール１０リットルで洗浄する。６０℃で真空中
で乾燥した後、生成物５２７ｇ（８１％）を得る。この
化合物は、さらに精製することなしに、次の工程に使用
することができる（濃縮後、粗製生成物は、また、シリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理することができ
る）。 移動相：９５：５のクロロホルム／ＭｅＯＨ Ｒf＝０.
６１ ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ33Ｈ45ＮＯ6
（５５１）：５５８（Ｍ＋Ｌｉ+）
ル）、トリフェニルホスフィン３４１ｇ（１.３０モ
ル）およびフタルイミド１９１ｇ（１.２９モル）の混
合物を、無水のＴＨＦ ３.０リットル中で４０℃に加熱
する。アゾジカルボン酸ジエチルエステル４００ml
（２.５７モル）およびＴＨＦ ２００mlの溶液を、温度
が４０〜５０℃を超えない（おだやかな冷却が必要）よ
うにして、不活性ガス下で撹拌しながら、徐々に滴加す
る。添加後、混合物を約４５℃でさらに１.５時間撹拌
する。反応混合物を濃縮する。残留物を、イソプロパノ
ール１５リットル中で沸点まで加熱しそして混合物を、
すべての成分が微細に分散されるまで撹拌する。混合物
を４８時間放置しそして吸引濾過しそして残留物をイソ
プロパノール１０リットルで洗浄する。６０℃で真空中
で乾燥した後、生成物５２７ｇ（８１％）を得る。この
化合物は、さらに精製することなしに、次の工程に使用
することができる（濃縮後、粗製生成物は、また、シリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理することができ
る）。 移動相：９５：５のクロロホルム／ＭｅＯＨ Ｒf＝０.
６１ ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＣｌ）Ｃ33Ｈ45ＮＯ6
（５５１）：５５８（Ｍ＋Ｌｉ+）
【００１４】実施例２
【化１０】
【００１５】実施例１の生成物２００ｇ（０.３６モ
ル）を、メタノール１.６リットルに溶解し、８０％濃
度のヒドラジン水和物６０mlを加えそして混合物を、３
時間還流下で加熱する。反応混合物を、４０℃に冷却し
そして２Ｎ塩酸４８０mlを、約２〜３のpHに達するまで
急速に加える。さらに４０℃で３０分後に、混合物を−
５℃に冷却しそして副生成物を吸引濾去する。得られた
溶液を、重炭酸ナトリウム（約３５ｇ）でpH６〜７にす
る。それから、それを全容量が約５００mlになるまで濃
縮する。残留物を、吸引濾去し、それぞれの場合におい
て水５００mlを使用して２度そしてそれから、それぞれ
の場合において酢酸エチル５００mlを使用して２度洗浄
しそして次に６０℃の乾燥キャビネット中で乾燥する。
収量：１１７ｇ（７０％） 移動相：７：３のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ５％ＮＥｔ3 Ｒ
f＝０.２８ ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ：ＬｉＣｌ）Ｃ25Ｈ43ＮＯ4
（４２１）：４２８（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例３〜７の生成物は、実施例１と同様にして得られ
そして実施例８〜１２の生成物は、実施例２と同様にし
て得られる。
ル）を、メタノール１.６リットルに溶解し、８０％濃
度のヒドラジン水和物６０mlを加えそして混合物を、３
時間還流下で加熱する。反応混合物を、４０℃に冷却し
そして２Ｎ塩酸４８０mlを、約２〜３のpHに達するまで
急速に加える。さらに４０℃で３０分後に、混合物を−
５℃に冷却しそして副生成物を吸引濾去する。得られた
溶液を、重炭酸ナトリウム（約３５ｇ）でpH６〜７にす
る。それから、それを全容量が約５００mlになるまで濃
縮する。残留物を、吸引濾去し、それぞれの場合におい
て水５００mlを使用して２度そしてそれから、それぞれ
の場合において酢酸エチル５００mlを使用して２度洗浄
しそして次に６０℃の乾燥キャビネット中で乾燥する。
収量：１１７ｇ（７０％） 移動相：７：３のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ５％ＮＥｔ3 Ｒ
f＝０.２８ ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ：ＬｉＣｌ）Ｃ25Ｈ43ＮＯ4
（４２１）：４２８（Ｍ＋Ｌｉ+） 実施例３〜７の生成物は、実施例１と同様にして得られ
そして実施例８〜１２の生成物は、実施例２と同様にし
て得られる。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴエルナー・クラーマー ドイツ連邦共和国デー−55130マインツ. ヘンリー−モイザント−シユトラーセ19 (72)発明者 ギユンター・ヴエス ドイツ連邦共和国デー−63526エアレン ゼー．ランゲンゼルボルダーヴエーク35 (56)参考文献 特開 平５−294988（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．108，ａｂｓ．ｎｏ. 187049 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（1981）, （１），ｐ．１−28 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 41/00 C07J 75/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 （ａ） 式III 【化１】 の３α−ヒドロキシコラン酸エステルをフタルイミドと
反応させて式IV 【化２】 の３β−フタルイミド誘導体を得、 （ｂ） 得られた式IVの３β−フタルイミドコラン酸エ
ステルをヒドラジン水和物またはフェニルヒドラジンと
反応させそして （ｃ） 反応生成物を鉱酸の水溶液で処理することによ
りフタルイミド基を分裂して、鉱酸と化合物IIとの酸付
加塩を形成させ、そして （ｄ） 適当である場合は、得られた塩を式IIの遊離化
合物に変換することからなる式II 【化３】 （式中、Ｒ(１)はＨまたはＯＨであり、Ｒ(２)はＨ、α
−ＯＨまたはβ−ＯＨでありそしてＲ(３)は非分枝鎖状
のＣ1〜Ｃ4−アルキル基または分枝鎖状のＣ3〜Ｃ4−ア
ルキルまたはベンジル基である）の３β−アミノコラン
酸誘導体およびこれらの化合物と鉱酸との塩の製造方
法。 - 【請求項２】 式IIIの化合物とフタルイミドとの反応
をホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはジ
イソプロピルエステルの存在下において実施する請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 水性塩酸を鉱酸として使用する請求項１
記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4307305 | 1993-03-09 | ||
| DE4307305:0 | 1993-03-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321982A JPH06321982A (ja) | 1994-11-22 |
| JP3308094B2 true JP3308094B2 (ja) | 2002-07-29 |
Family
ID=6482260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03666894A Expired - Lifetime JP3308094B2 (ja) | 1993-03-09 | 1994-03-08 | ３β−アミノコラン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5486626A (ja) |
| EP (1) | EP0614908B1 (ja) |
| JP (1) | JP3308094B2 (ja) |
| AT (1) | ATE152729T1 (ja) |
| CA (1) | CA2118565C (ja) |
| DE (1) | DE59402632D1 (ja) |
| DK (1) | DK0614908T3 (ja) |
| ES (1) | ES2104208T3 (ja) |
| GR (1) | GR3023711T3 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6601104B1 (en) * | 1999-03-11 | 2003-07-29 | Realtime Data Llc | System and methods for accelerated data storage and retrieval |
| IT1313617B1 (it) * | 1999-08-31 | 2002-09-09 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di derivati degli acidi biliari. |
| EP1765406A4 (en) * | 2004-05-21 | 2012-11-28 | Mediplex Corp | ADDITIVES FOR IMPROVED MUCOSAL ABSORPTION OF THERAPEUTIC AGENTS |
| CN102766188B (zh) * | 2012-07-24 | 2016-01-13 | 上海交通大学 | 胆固醇衍生物、螯合物、重组高密度脂蛋白及其用途 |
| CN106496300B (zh) * | 2016-10-19 | 2018-05-18 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 花生胆酸及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5250524A (en) * | 1990-12-06 | 1993-10-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bile acid derivatives, process for their preparation and use of these compounds as pharmaceuticals |
-
1994
- 1994-02-28 DK DK94102994.4T patent/DK0614908T3/da active
- 1994-02-28 DE DE59402632T patent/DE59402632D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-28 AT AT94102994T patent/ATE152729T1/de active
- 1994-02-28 ES ES94102994T patent/ES2104208T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-28 EP EP94102994A patent/EP0614908B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 US US08/206,321 patent/US5486626A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-08 CA CA002118565A patent/CA2118565C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-08 JP JP03666894A patent/JP3308094B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-09 GR GR970401352T patent/GR3023711T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．１０８，ａｂｓ．ｎｏ．１８７０４９ |
| Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８１），（１），ｐ．１−２８ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0614908B1 (de) | 1997-05-07 |
| JPH06321982A (ja) | 1994-11-22 |
| ATE152729T1 (de) | 1997-05-15 |
| GR3023711T3 (en) | 1997-09-30 |
| CA2118565A1 (en) | 1994-09-10 |
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