JP2001261696A - ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及び
これを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法を提
供する。 【構成】ウルソデオキシコール酸を有機溶媒に溶解又は
懸濁し、これに第三級アミンを添加することで、ウルソ
デオキシコール酸と第三級アミンとの塩が析出する。こ
の後、常法に従い、遊離酸とすることで最初に用いたウ
ルソデオキシコール酸の純度と比較して純度の高いウル
ソデオキシコール酸が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ウルソデオキシコ
ール酸（化学名：３α，７β−ジハイドロキシ−５β−
コラン酸）の塩及びその製造方法並びにこの塩を利用し
たウルソデオキシコール酸の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ウルソデオキシコール酸はケノデオキシ
コール酸（化学名：３α，７α−ジハイドロキシ−５β
−コラン酸）から３α−ハイドロキシ−７−オキソ−５
β−コラン酸を経て製造されるが、不純物としてケノデ
オキシコール酸、３β，７β−ジハイドロキシ−５β−
コラン酸、３β，７α−ジハイドロキシ−５β−コラン
酸、コール酸などを含み、その純度は通常８０〜９５％
である。

【０００３】ウルソデオキシコール酸の純度を高める方
法としては、（１）低級アルキルエステル化し、含水メ
タノールで再結晶、加水分解する方法（特公昭５３−１
００６３号公報）、（２）メチルエステル化し、アルミ
ナ・カラムクロマトグラフィーを行う方法（特公昭５３
−３５９４６号公報）、（３）ナトリウム、又はリチウ
ム塩とし、クロロホルム含有水溶液中で酸を加えて結晶
を析出させる方法（特開昭５５−１５４９９９号公
報）、（４）有機溶媒中、シリル化して結晶を析出さ
せ、次いで塩酸で脱シリル化して酢酸エチルで結晶を析
出させる方法（特開昭５６−３２５００号公報）及び
（５）ウルソデオキシコール酸とケノデオキシコール酸
との混合物を水、または有機溶媒中に懸濁し、これにＮ
ーメチルモルホリンを添加し不溶性酸を分離する方法
（特開昭５８−１４６５９７号公報）が知られている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記（１）及び（２）
法はエステル化と加水分解の操作を必要とし煩雑である
上に（１）法は収率が低い欠点がある。（２）及び
（３）法は大量のクロロホルムを使用するので工業的規
模での操作に適さない。（４）法はシリル化を完全に脱
水状態で行わなければならず、工業的に難点がある。

【０００５】（５）法は公報中実施例２記載の操作と同
様に操作したところ、まったく純度が高くならなかっ
た。詳細には、ウルソデオキシコール酸（ウルソデオキ
シコール酸８２．３％、ケノデオキシコール酸１３．５
％含有）１１．７４ｇを水１００mlに懸濁し、この懸濁
液にＮーメチルモルホリン１．７mlを加え一昼夜撹拌し
た。溶液はコロイド状態になり濾過できなかった。そこ
でこれを遠心分離して上澄液と沈殿物とに分離し、沈殿
物を水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、２５％硫酸で中
和して結晶７．７ｇを得た。この結晶を液体クロマトグ
ラフィーにより分析したところ、ウルソデオキシコール
酸８３．８％、ケノデオキシコール酸１２．７％を含有
していた。

【０００６】以上のように、従来の技術には欠点がある
ため、簡単で効率の良い方法が望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】ウルソデオキシコール酸
を有機溶媒に溶解又は懸濁し、これに第三級アミンを添
加し、析出するウルソデオキシコール酸と第三級アミン
との塩を分離する。この後、得られたウルソデオキシコ
ール酸と第三級アミンとの塩を常法に従い、遊離酸とす
ることで最初に用いたウルソデオキシコール酸の純度と
比較して純度の高いウルソデオキシコール酸を得ること
ができる。

【０００８】有機溶媒としては、炭素数３〜５の酢酸エ
ステル、ケトン又はエーテル、例えば、酢酸エチル、ア
セトン、ジオキサン等を用いることができ、その使用量
はウルソデオキシコール酸に対し２〜１０倍（Ｖ／Ｗ）
量である。

【０００９】第三級アミンとしてはトリエチルアミン又
は４−ジメチルアミノピリジンが用いられ、その使用量
はウルソデオキシコール酸に対し０．５〜４倍当量に相
当する量である。

【００１０】ウルソデオキシコール酸との第三級アミン
との塩を遊離酸とするには、例えば適当な溶媒にウルソ
デオキシコール酸と第三級アミンとの塩を溶解し、これ
に酸を添加することで遊離酸であるウルソデオキシコー
ル酸とすることができる。ここで適当な溶媒とはウルソ
デオキシコール酸が溶けにくい溶媒、例えば水であるこ
とが好ましい。

【００１１】本発明で高純度のウルソデオキシコール酸
が得られる１つの理由として、ウルソデオキシコール酸
と第三級アミンとの塩が溶媒に溶けにくく、一方、ケノ
デオキシコール酸を始めとした不純物酸と第三級アミン
との塩が溶媒に溶解しやすいということが考えられる。

【００１２】さらに、非常に興味深いことには、ウルソ
デオキシコール酸とトリエチルアミンとの塩の場合、そ
の比率がウルソデオキシコール酸：トリエチルアミン＝
２：１になっていることであり、ウルソデオキシコール
酸２分子のうち一つの分子のカルボン酸の水素がはず
れ、トリエチルアミンの窒素原子に結合して、ウルソデ
オキシコール酸分子が負、トリエチルアミン分子が正の
電荷を持つ。さらにもう一方のウルソデオキシコール酸
分子には水素が結合しており、このウルソデオキシコー
ル酸分子は電荷を持たない構造を有していた。このよう
な結晶構造は今まで知られていない全く新しいものであ
り、新規塩の構造は元素分析、赤外線吸収スペクトル、
核磁気共鳴スペクトル、最終的にはＸ線構造解析で確認
され、特異な構造と溶媒に対する溶解性とが密接に関連
しているものと考えられる。

【００１３】

【発明実施の形態】以下、本発明を実施例により説明す
る。

【００１４】

【実施例】〔実施例１〜９〕ウルソデオキシコール酸
（ウルソデオキシコール酸８２．３％、ケノデオキシコ
ール酸１３．５％）１０．０ｇを有機溶媒に懸濁し、こ
の懸濁液に第三級アミンを添加して加熱還流し、結晶を
溶解させた。さらに加熱還流を続けると結晶が析出して
きた。４０分間加熱還流してから放冷し、結晶を濾過し
た。濾過結晶を水２００ｍｌに懸濁し希硫酸を添加して
析出結晶を濾過して純度の高いウルソデオキシコール酸
を得た。これを高速液体クロマトグフィにかけ、純度を
測定した。結果を表１に示す。

【００１５】

【表１】 〔実施例１０〜１９〕ウルソデオキシコール酸（ウルソ
デオキシコール酸９４．５％、ケノデオキシコール酸
３．５％）１０．０ｇを用いて実施例１〜９と同様の操
作をおこなった。結果を表２に示す。

【００１６】

【表２】

【００１７】〔実施例２０〕 ウルソデオキシコール酸
とトリエチルアミンとの２：１塩ウルソデオキシコール
酸（ウルソデオキシコール酸９４．５％、ケノデオキシ
コール酸３．５％）１０．０ｇをアセトン１００ｍＬに
懸濁し、この懸濁液にトリエチルアミン７．１ｍＬ
（２．０倍当量）を添加して加熱還流し、結晶を溶解さ
せた。さらに加熱還流を続けると結晶が析出してきた。
４０分間加熱還流してから放冷し、結晶を濾過した。濾
過した結晶を再度アセトン２００ｍＬに加熱溶解し、徐
冷した。析出した結晶を濾過して、ウルソデオキシコー
ル酸とトリエチルアミンとの２：１塩を得た。

【００１８】融点：２０２−２０５℃ 熱分析：ＤＳＣ（5deg, 50sec） １７０．６℃（トリエチルアミンの放出） ２０４．６℃（ウルソデオキシコール酸の融解） 元素分析： 計算値（Ｃ₅₅Ｈ₉₈ＮＯ₈として） Ｃ，73.18； Ｈ，10.80； Ｎ，1.58 実測値 Ｃ，73.36； Ｈ，11.06； Ｎ，1.48 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，２９３０，２８６０，１７
００，１５６０，１４５０ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：
０．７１（３Ｈ，ｓ）、０．９６（６Ｈ，ｓ）、１．２
９（９／２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１６（６／
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ，ｍ） Ｘ線構造解析：Ｃ₅₄Ｈ₉₅ＮＯ₈，ＦＷ＝８８６．３１，
Ｏｒｔｈｏｒｏｍｂｉｃ，Ｓｐａｃｅ ｇｒｏｕｐ Ｐ
２（１）２（１）２（１），ａ＝１１．０７８３（７）
Å，ｂ＝１５．３３９０（１０）Å，ｃ＝２９．９７７
（２）Å，β=９０゜，Ｖ＝５０９４．０（６）＾３ Ｄｃ＝１．１５６ｃｍ＾−３，Ｚ＝４，Ｒ＝０．０５３
７

【００１９】

【発明の効果】本発明の塩及び製造方法により、非常に
簡単な操作で収率良く、極めて高純度なウルソデオキシ
コール酸を得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンと
の２：１塩分子構造図

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 篠崎 剛基 東京都足立区梅田５−25−４ 三菱東京製 薬株式会社梅田工場内 (72)発明者 岩瀬 光由 福島県いわき市常磐三沢町傾城作１−２ 三菱東京製薬株式会社いわき工場内 Ｆターム(参考） 4C091 AA02 BB01 CC01 DD01 EE04 FF01 GG02 GG13 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA05 PB04 QQ01 RR12 SS01

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ウルソデオキシコール酸と第三級アミン
   との塩
2. 【請求項２】 第三級アミンがトリエチルアミン又は４
   −ジメチルアミノピリジンである請求項１記載の塩
3. 【請求項３】 ウルソデオキシコール酸とトリエチルア
   ミンの比率が２：１である請求項１記載の塩。
4. 【請求項４】 ウルソデオキシコール酸を有機溶媒に溶
   解又は懸濁し、これに第三級アミンを添加する請求項１
   〜３記載の塩の製造方法。
5. 【請求項５】 請求項１〜３記載の塩を溶媒に溶解し、
   これに酸を添加するウルソデオキシコール酸の製造方
   法。
6. 【請求項６】 ウルソデオキシコール酸を有機溶媒に溶
   解又は懸濁し、これに第三級アミンを添加して析出する
   請求項１〜３記載の塩を分離し、さらにこれを溶媒に溶
   解し、ついでこれに酸を添加することを特徴とする、最
   初に用いたウルソデオキシコール酸よりも純度の高いウ
   ルソデオキシコール酸の製造方法。
7. 【請求項７】 有機溶媒が炭素数３〜５の酢酸エステ
   ル、ケトン、又はエーテルである請求項４又は６記載の
   製造方法。