JPS631957B2 - - Google Patents
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- JPS631957B2 JPS631957B2 JP54112844A JP11284479A JPS631957B2 JP S631957 B2 JPS631957 B2 JP S631957B2 JP 54112844 A JP54112844 A JP 54112844A JP 11284479 A JP11284479 A JP 11284479A JP S631957 B2 JPS631957 B2 JP S631957B2
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- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コラン
酸の製法に関する。
酸の製法に関する。
従来、３・７−ジヒドロキシ−5β−コラン酸
としては、3α・7α−ジヒドロキシ−5β−コラン
酸（別名ケノデオキシコール酸）、3α・7β−ジヒ
ドロキシ−5β−コラン酸（別名ウルソデオキシ
コール酸）、3β・7α−ジヒドロキシ−5β−コラン
酸および3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コラン酸
が知られている。
としては、3α・7α−ジヒドロキシ−5β−コラン
酸（別名ケノデオキシコール酸）、3α・7β−ジヒ
ドロキシ−5β−コラン酸（別名ウルソデオキシ
コール酸）、3β・7α−ジヒドロキシ−5β−コラン
酸および3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コラン酸
が知られている。
ウルソデオキシコール酸は利胆作用、脂質低下
作用、ビタミン増強作用および胆石溶解作用があ
り医薬として用いられている。ケノデオキシコー
ル酸は胆石溶解作用があることが知られている。
一方、3β・7α−ジヒドロキシ−5β−コラン酸の
薬理作用については従来知られていない。同様に
本発明の化合物3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コ
ラン酸の薬理作用および当該化合物を主目的とす
る有利な製法は従来全く発表されていない。本発
明の化合物は血糖低下作用、コレステロール低下
作用および胆石生成抑制作用などを有し、毒性も
低く医薬として有望であることが分つた。
作用、ビタミン増強作用および胆石溶解作用があ
り医薬として用いられている。ケノデオキシコー
ル酸は胆石溶解作用があることが知られている。
一方、3β・7α−ジヒドロキシ−5β−コラン酸の
薬理作用については従来知られていない。同様に
本発明の化合物3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コ
ラン酸の薬理作用および当該化合物を主目的とす
る有利な製法は従来全く発表されていない。本発
明の化合物は血糖低下作用、コレステロール低下
作用および胆石生成抑制作用などを有し、毒性も
低く医薬として有望であることが分つた。
本発明の化合物は一般式
（式中、Ｒは水素原子またはアシル基、R′は水
素原子またはアルキル基を表わす。）で示される
３−オキソコラン酸誘導体を酸性条件下で白金、
パラジウム、ロジウム等の還元触媒を用いて接触
還元し、次いで加水分解することにより製造する
ことができる。
素原子またはアルキル基を表わす。）で示される
３−オキソコラン酸誘導体を酸性条件下で白金、
パラジウム、ロジウム等の還元触媒を用いて接触
還元し、次いで加水分解することにより製造する
ことができる。
上記一般式中、Ｒで示されるアシル基としては
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
ロイル基等が挙げられる。又、一般式中、R′で
示されるアルキル基としては炭素数１〜８個の直
鎖状または分枝状のアルキル基が用いられるが、
炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。接触還元
反応の溶媒としては炭素数１〜４個の低級アルカ
ノールが用いられ、とくに比較的高沸点のイソプ
ロパノールが好ましい。反応温度は０〜80℃、好
ましくは20〜30℃である。反応時間は温度など他
の反応条件により変化するが、例えば温度20〜30
℃では150分程度である。反応にさいしての水素
圧は50Kg／cm2以下、好ましくは２〜３Kg／cm2であ
る。原料溶液を酸性にするにはギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸、塩酸または硫酸が用いられ
るが、塩酸がとくに好ましい。
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
ロイル基等が挙げられる。又、一般式中、R′で
示されるアルキル基としては炭素数１〜８個の直
鎖状または分枝状のアルキル基が用いられるが、
炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。接触還元
反応の溶媒としては炭素数１〜４個の低級アルカ
ノールが用いられ、とくに比較的高沸点のイソプ
ロパノールが好ましい。反応温度は０〜80℃、好
ましくは20〜30℃である。反応時間は温度など他
の反応条件により変化するが、例えば温度20〜30
℃では150分程度である。反応にさいしての水素
圧は50Kg／cm2以下、好ましくは２〜３Kg／cm2であ
る。原料溶液を酸性にするにはギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸等の有機酸、塩酸または硫酸が用いられ
るが、塩酸がとくに好ましい。
本発明の化合物の製造原料である３−オキソコ
ラン酸誘導体は、例えば、3α・7β−ジヒドロキ
シ−5β−コラン酸またはその低級アルキルエス
テルをアシル化して3α・7β−ジアシロキシ−5β
−コラン酸またはその低級アルキルエステルと
し、これを部分加水分解して3α−ヒドロキシ−
7β−アシロキシ−5β−コラン酸またはその低級
アルキルエステルを得、次いでこれを酸化するこ
とにより調製することができる。
ラン酸誘導体は、例えば、3α・7β−ジヒドロキ
シ−5β−コラン酸またはその低級アルキルエス
テルをアシル化して3α・7β−ジアシロキシ−5β
−コラン酸またはその低級アルキルエステルと
し、これを部分加水分解して3α−ヒドロキシ−
7β−アシロキシ−5β−コラン酸またはその低級
アルキルエステルを得、次いでこれを酸化するこ
とにより調製することができる。
実施例 １
三塩化ロジウム・三水和物12.0ｇをイオン交換
水600mlに溶解し、これを70〜90℃に加温し、10
％水酸化ナトリウムでPHを約10とした。これを一
夜室温に放置、沈澱した水酸化ロジウムを遠心分
離し、水洗し、少量のイソプロパノールで洗浄し
てロジウム触媒を調製した。
水600mlに溶解し、これを70〜90℃に加温し、10
％水酸化ナトリウムでPHを約10とした。これを一
夜室温に放置、沈澱した水酸化ロジウムを遠心分
離し、水洗し、少量のイソプロパノールで洗浄し
てロジウム触媒を調製した。
３−オキソ−7β−ヒドロキシ−5β−コラン酸
120ｇをイソプロパノール600mlに加熱溶解し、冷
却後、これに上記のロジウム触媒を懸濁し、濃塩
酸４mlを加えてオートクレーブ中で水素圧１〜２
Kg／cm2、温度24〜７℃で振とう反応させた。反応
液から触媒を遠心分離し、液を1Nの水酸化ナ
トリウムで中和した後、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣を10％水酸化ナトリウム１に加熱溶解
し、２時間加熱還流した。この還流液に水５を
加えて稀釈した後、濃塩酸を加えて、析出した結
晶を別、水洗し、通風乾燥機中50℃で72時間乾
燥して3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コラン酸の
粗結晶107.0ｇを得た。収率（対理論；以下同
様。）88.9％。
120ｇをイソプロパノール600mlに加熱溶解し、冷
却後、これに上記のロジウム触媒を懸濁し、濃塩
酸４mlを加えてオートクレーブ中で水素圧１〜２
Kg／cm2、温度24〜７℃で振とう反応させた。反応
液から触媒を遠心分離し、液を1Nの水酸化ナ
トリウムで中和した後、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣を10％水酸化ナトリウム１に加熱溶解
し、２時間加熱還流した。この還流液に水５を
加えて稀釈した後、濃塩酸を加えて、析出した結
晶を別、水洗し、通風乾燥機中50℃で72時間乾
燥して3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コラン酸の
粗結晶107.0ｇを得た。収率（対理論；以下同
様。）88.9％。
この粗結晶40ｇを酢酸エチル500mlに加熱溶解
し、活性炭4.0ｇを加えて熱時過した。液を
放冷し、更に水浴中で冷却して析出した結晶を
別し、通風乾燥機中で一夜乾燥した。この結晶を
再び酢酸エチル200mlに溶解し、数分間加熱還流
した。これを放冷し、氷浴中で冷却して析出した
結晶を別し、通風乾燥機中70℃で３時間、更に
80℃で８時間乾燥して3β・7β−ジヒドロキシ−
5β−コラン酸の無色結晶28.1ｇを得た。収率（対
粗結晶）70.3％。融点180〜３℃。
し、活性炭4.0ｇを加えて熱時過した。液を
放冷し、更に水浴中で冷却して析出した結晶を
別し、通風乾燥機中で一夜乾燥した。この結晶を
再び酢酸エチル200mlに溶解し、数分間加熱還流
した。これを放冷し、氷浴中で冷却して析出した
結晶を別し、通風乾燥機中70℃で３時間、更に
80℃で８時間乾燥して3β・7β−ジヒドロキシ−
5β−コラン酸の無色結晶28.1ｇを得た。収率（対
粗結晶）70.3％。融点180〜３℃。
IRスペクトル（νKBr nax、cm-1）：3450、2940、2870、
2630、1710、1445、1260、1039 NMRスペクトル（CD3OD）δ：0.70（Ｓ、3H、
18−CH3）、0.97（Ｓ、6H、19、21−CH3）、
1.10〜2.60（ステロイド骨格）、3.40（broad、
1H、7α−Ｈ）、3.92（broad、1H、3α−Ｈ） Mass ｍ／ｅ：392（M+） 実施例 ２ ３−オキソ−7β−ヒドロキシ−5β−コラン酸
メチルエステル６ｇにイソプロパノール30ml、濃
塩酸0.2ml、ロジウム触媒（三塩化ロジウム・三
水和物600mgを用いて実施例１と同様の方法で調
製したもの。）を加え、温度30℃、水素圧１〜２
Kg／cm2で接触還元に付して3β・7β−ジヒドロキ
シ−5β−コラン酸メチルエステルの油状物を得
た。これを実施例１と同様の操作方法で加水分解
して3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コラン酸の粗
製結晶を得、更にこれを精製した。収量3.2ｇ。
収率54.0％。融点180〜２℃。
2630、1710、1445、1260、1039 NMRスペクトル（CD3OD）δ：0.70（Ｓ、3H、
18−CH3）、0.97（Ｓ、6H、19、21−CH3）、
1.10〜2.60（ステロイド骨格）、3.40（broad、
1H、7α−Ｈ）、3.92（broad、1H、3α−Ｈ） Mass ｍ／ｅ：392（M+） 実施例 ２ ３−オキソ−7β−ヒドロキシ−5β−コラン酸
メチルエステル６ｇにイソプロパノール30ml、濃
塩酸0.2ml、ロジウム触媒（三塩化ロジウム・三
水和物600mgを用いて実施例１と同様の方法で調
製したもの。）を加え、温度30℃、水素圧１〜２
Kg／cm2で接触還元に付して3β・7β−ジヒドロキ
シ−5β−コラン酸メチルエステルの油状物を得
た。これを実施例１と同様の操作方法で加水分解
して3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コラン酸の粗
製結晶を得、更にこれを精製した。収量3.2ｇ。
収率54.0％。融点180〜２℃。
実施例 ３
二塩化パラジウム100mgを常法により水酸化物
とし、これを水５mlに懸濁したものに室温で水素
を通じた。生成した黒色物をイソプロパノールで
洗浄した後、イソプロパノール６ml、濃塩酸２滴
の混合液中で再び室温で30分間水素を通じてパラ
ジウム触媒懸濁液を調製した。これに３−オキソ
−7β−ヒドロキシ−5β−コラン酸50mgを加え、
室温で水素圧１〜２Kg／cm2で1.5時間接触還元反
応させた。反応液から触媒を別し、液を水酸
化ナトリウムで中和し、溶媒を減圧下で留去し
た。残渣に10％水酸化ナトリウム１mlを加えて溶
解し、２時間加熱還流した。この還流液に水４ml
を加えて希釈した後、濃塩酸を加え、析出した結
晶を別、水洗、乾燥して3β・7β−ジヒドロキ
シ−5β−コラン酸の粗結晶46.0mgを得た。収率
86.7％。以下実施例１と同様の操作方法により再
結晶を繰返して精製結晶20.0mgを得た。収率（対
出発原料）37.7％。融点180〜３℃。
とし、これを水５mlに懸濁したものに室温で水素
を通じた。生成した黒色物をイソプロパノールで
洗浄した後、イソプロパノール６ml、濃塩酸２滴
の混合液中で再び室温で30分間水素を通じてパラ
ジウム触媒懸濁液を調製した。これに３−オキソ
−7β−ヒドロキシ−5β−コラン酸50mgを加え、
室温で水素圧１〜２Kg／cm2で1.5時間接触還元反
応させた。反応液から触媒を別し、液を水酸
化ナトリウムで中和し、溶媒を減圧下で留去し
た。残渣に10％水酸化ナトリウム１mlを加えて溶
解し、２時間加熱還流した。この還流液に水４ml
を加えて希釈した後、濃塩酸を加え、析出した結
晶を別、水洗、乾燥して3β・7β−ジヒドロキ
シ−5β−コラン酸の粗結晶46.0mgを得た。収率
86.7％。以下実施例１と同様の操作方法により再
結晶を繰返して精製結晶20.0mgを得た。収率（対
出発原料）37.7％。融点180〜３℃。
実施例 ４
３−オキソ−7β−ホルミルオキシ−5β−コラ
ン酸エチルエステル13.8ｇにエタノール40ml、濃
塩酸0.4ml、ロジウム触媒（三塩化ロジウム・三
水和物1.2ｇを用いて実施例１と同様の方法で調
製したもの。）を加え、温度30℃、水素圧1.5〜
2.5Kg／cm2で接触還元反応させた。反応液から触
媒を遠心分離し、液を水酸化ナトリウムで中和
した後、溶媒を減圧下留去して3β−ヒドロキシ
−7β−ホルミルオキシ−5β−コラン酸エチルエ
ステルの油状物を得た。これを実施例１と同様の
操作方法で加水分解して3β・7β−ジヒドロキシ
−5β−コラン酸の粗結晶を得、これを更に精製
処理した。収量4.5ｇ。収率38.0％。融点180〜４
℃。
ン酸エチルエステル13.8ｇにエタノール40ml、濃
塩酸0.4ml、ロジウム触媒（三塩化ロジウム・三
水和物1.2ｇを用いて実施例１と同様の方法で調
製したもの。）を加え、温度30℃、水素圧1.5〜
2.5Kg／cm2で接触還元反応させた。反応液から触
媒を遠心分離し、液を水酸化ナトリウムで中和
した後、溶媒を減圧下留去して3β−ヒドロキシ
−7β−ホルミルオキシ−5β−コラン酸エチルエ
ステルの油状物を得た。これを実施例１と同様の
操作方法で加水分解して3β・7β−ジヒドロキシ
−5β−コラン酸の粗結晶を得、これを更に精製
処理した。収量4.5ｇ。収率38.0％。融点180〜４
℃。
実施例 ５
３−オキソ−7β−ヒドロキシ−5β−コラン酸
イソプロピルエステル13.4ｇにｎ−ブタノール60
ml、50％硫酸0.3ml、パラジウム触媒（二塩化パ
ラジウム2.4ｇを用いて実施例１と同様の方法で
調製したもの。）を加え、温度25〜30℃、水素圧
1.0〜2.0Kg／cm2で接触還元に付した。反応液から
触媒を別し、液を10％炭酸ナトリウム溶液で
中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に15％
水酸化カリウム100ml、メタノール40mlを加えて
３時間加熱還流した。この還流液を水500mlで希
釈した後、濃塩酸を加えて、析出した結晶を
過、水洗、乾燥して3β・7β−ジヒドロキシ−5β
−コラン酸の粗結晶12.2ｇを得た。これを実施例
１と同様の操作方法で再結晶して精製結晶5.83ｇ
を得た。収率47.9％。融点182〜３℃。
イソプロピルエステル13.4ｇにｎ−ブタノール60
ml、50％硫酸0.3ml、パラジウム触媒（二塩化パ
ラジウム2.4ｇを用いて実施例１と同様の方法で
調製したもの。）を加え、温度25〜30℃、水素圧
1.0〜2.0Kg／cm2で接触還元に付した。反応液から
触媒を別し、液を10％炭酸ナトリウム溶液で
中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に15％
水酸化カリウム100ml、メタノール40mlを加えて
３時間加熱還流した。この還流液を水500mlで希
釈した後、濃塩酸を加えて、析出した結晶を
過、水洗、乾燥して3β・7β−ジヒドロキシ−5β
−コラン酸の粗結晶12.2ｇを得た。これを実施例
１と同様の操作方法で再結晶して精製結晶5.83ｇ
を得た。収率47.9％。融点182〜３℃。
実施例 ６
３−オキソ−7β−アセトキシ−5β−コラン酸
13.4ｇにメタノール30ml、濃塩酸0.2ml、パラジ
ウム触媒（二塩化パラジウム・二水和物1.2ｇか
ら実施例１と同様の方法で調製したもの。）を加
え、温度50℃、水素圧1.0〜1.5Kg／cm2で接触還元
した。反応液から触媒を別し、液に10％水酸
化カリウム150mlを加えて２時間加熱還流した。
これに水300ml、次いで20％硫酸を加えて、析出
結晶を別、水洗、乾燥して3β・7β−ジヒドロ
キシ−5β−コラン酸の粗結晶11.8ｇを得た。これ
を実施例１と同様の操作方法で再結晶して精製結
晶4.5ｇを得た。収率37.0％。融点180〜３℃。
13.4ｇにメタノール30ml、濃塩酸0.2ml、パラジ
ウム触媒（二塩化パラジウム・二水和物1.2ｇか
ら実施例１と同様の方法で調製したもの。）を加
え、温度50℃、水素圧1.0〜1.5Kg／cm2で接触還元
した。反応液から触媒を別し、液に10％水酸
化カリウム150mlを加えて２時間加熱還流した。
これに水300ml、次いで20％硫酸を加えて、析出
結晶を別、水洗、乾燥して3β・7β−ジヒドロ
キシ−5β−コラン酸の粗結晶11.8ｇを得た。これ
を実施例１と同様の操作方法で再結晶して精製結
晶4.5ｇを得た。収率37.0％。融点180〜３℃。
実施例 ７
３−オキソ−7β−プロピオニルオキシ−5β−
コラン酸13.8ｇにエタノール50ml、濃塩酸0.5ml、
酸化白金2.4ｇを加えて、温度50〜60℃、水素圧
1.0〜2.0Kg／cm2で接触還元に付した。反応液から
触媒を別し、液に５％水酸化カリウム150ml
を加えて４時間加熱還流した。この還流液を約1/
３量まで減圧濃縮し、これに水500ml、次いで５％
硫酸を加えて、析出した結晶を過、水洗、乾燥
して3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コラン酸の粗
結晶12.0ｇを得た。これを実施例１と同様の操作
方法で再結晶して精製結晶4.3を得た。収率35.3
％。融点180〜２℃。
コラン酸13.8ｇにエタノール50ml、濃塩酸0.5ml、
酸化白金2.4ｇを加えて、温度50〜60℃、水素圧
1.0〜2.0Kg／cm2で接触還元に付した。反応液から
触媒を別し、液に５％水酸化カリウム150ml
を加えて４時間加熱還流した。この還流液を約1/
３量まで減圧濃縮し、これに水500ml、次いで５％
硫酸を加えて、析出した結晶を過、水洗、乾燥
して3β・7β−ジヒドロキシ−5β−コラン酸の粗
結晶12.0ｇを得た。これを実施例１と同様の操作
方法で再結晶して精製結晶4.3を得た。収率35.3
％。融点180〜２℃。
実施例 ８
３−オキソ−7β−アセトキシ−5β−コラン酸
ブチルエステル15.1ｇにｎ−プロパノール60ml、
酢酸10ml、酸化白金2.4ｇを加えて、温度50〜60
℃、水素圧1.0〜2.0Kg／cm2で接触還元反応に付し
た。反応液から触媒を別し、液を1N水酸化
カリウムで中和した後、溶媒を減圧下留去した。
残渣に10％水酸化カリウム150ml、アセトン50ml
を加えて溶解し、これを４時間加熱還流した。こ
の還流液に水300ml、次いで25％硫酸を加えて、
析出した結晶を過、水洗、乾燥して3β・7β−
ジヒドロキシ−5β−コラン酸の粗結晶11.9ｇを得
た。これを実施例１と同様の操作方法で再結晶し
て精製結晶4.0ｇを得た。収率33.0％。融点182〜
４℃。
ブチルエステル15.1ｇにｎ−プロパノール60ml、
酢酸10ml、酸化白金2.4ｇを加えて、温度50〜60
℃、水素圧1.0〜2.0Kg／cm2で接触還元反応に付し
た。反応液から触媒を別し、液を1N水酸化
カリウムで中和した後、溶媒を減圧下留去した。
残渣に10％水酸化カリウム150ml、アセトン50ml
を加えて溶解し、これを４時間加熱還流した。こ
の還流液に水300ml、次いで25％硫酸を加えて、
析出した結晶を過、水洗、乾燥して3β・7β−
ジヒドロキシ−5β−コラン酸の粗結晶11.9ｇを得
た。これを実施例１と同様の操作方法で再結晶し
て精製結晶4.0ｇを得た。収率33.0％。融点182〜
４℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子またはアシル基、R′は水
素原子またはアルキル基を表わす。）で示される
３−オキソコラン酸誘導体を酸性条件下で接触還
元した後、加水分解することを特徴とする3β・
7β−ジヒドロキシ−5β−コラン酸の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11284479A JPS5639100A (en) | 1979-09-05 | 1979-09-05 | 3beta, 7beta-dihydroxy-5beta-cholanic acid and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11284479A JPS5639100A (en) | 1979-09-05 | 1979-09-05 | 3beta, 7beta-dihydroxy-5beta-cholanic acid and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5639100A JPS5639100A (en) | 1981-04-14 |
| JPS631957B2 true JPS631957B2 (ja) | 1988-01-14 |
Family
ID=14596939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11284479A Granted JPS5639100A (en) | 1979-09-05 | 1979-09-05 | 3beta, 7beta-dihydroxy-5beta-cholanic acid and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5639100A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018194426A1 (ko) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | 대웅바이오 주식회사 | 연속흐름반응을 이용한 담즙산 유도체의 제조 방법 |
| CN109912676B (zh) * | 2019-03-07 | 2021-08-27 | 上海科骊科生物技术有限公司 | 一种3β-熊去氧胆酸的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5278861A (en) * | 1975-12-26 | 1977-07-02 | Tokyo Tanabe Co | Isolating method of ursodeoxycolic acid |
-
1979
- 1979-09-05 JP JP11284479A patent/JPS5639100A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5278861A (en) * | 1975-12-26 | 1977-07-02 | Tokyo Tanabe Co | Isolating method of ursodeoxycolic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5639100A (en) | 1981-04-14 |
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