JPH0665286A - １１−ケトステロイド誘導体の新製造法 - Google Patents
１１−ケトステロイド誘導体の新製造法Info
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- JPH0665286A JPH0665286A JP5158193A JP15819393A JPH0665286A JP H0665286 A JPH0665286 A JP H0665286A JP 5158193 A JP5158193 A JP 5158193A JP 15819393 A JP15819393 A JP 15819393A JP H0665286 A JPH0665286 A JP H0665286A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 １１−ケトステロイド誘導体の製造法を提供
する。 【構成】 下記式（II） の化合物を下記式（III） のハロヒドリンに転化し、アルコール存在下転位反応に
付し、酸処理により下記式（Ｉ） の化合物を得る製造法。 〔ＲはＨ、エステル、エーテルの残基、Ｒ′はメチル
基、−ＣＨ２−ＯＲ″基（Ｒ″はエステル、エーテルの
残基を表わす）環Ａ及びＢは次式
する。 【構成】 下記式（II） の化合物を下記式（III） のハロヒドリンに転化し、アルコール存在下転位反応に
付し、酸処理により下記式（Ｉ） の化合物を得る製造法。 〔ＲはＨ、エステル、エーテルの残基、Ｒ′はメチル
基、−ＣＨ２−ＯＲ″基（Ｒ″はエステル、エーテルの
残基を表わす）環Ａ及びＢは次式
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、１１−ケトステロイ
ド誘導体の新製造法に関する。
ド誘導体の新製造法に関する。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化９】 ［ここで、Ｒは水素原子又はエステル若しくはエーテル
の残基を表わし、Ｒ' はメチル基又は−ＣＨ2 −ＯＲ"
基（ここで、Ｒ" はＲと同一であっても異なっていても
よいエステル若しくはエーテルの残基を表わす）を表わ
し、環Ａ及びＢは次式
の残基を表わし、Ｒ' はメチル基又は−ＣＨ2 −ＯＲ"
基（ここで、Ｒ" はＲと同一であっても異なっていても
よいエステル若しくはエーテルの残基を表わす）を表わ
し、環Ａ及びＢは次式
【化１０】 ｛ここで、Ｋは酸素原子又は次式
【化１１】 （ここで、ｎは２又は３に等しい）の３−オキソ基の保
護基を表わし、点線は存在し得る第二の結合を表わす｝
の残基を表わす］の化合物の製造法であって、次式（I
I）
護基を表わし、点線は存在し得る第二の結合を表わす｝
の残基を表わす］の化合物の製造法であって、次式（I
I）
【化１２】 ｛ここで、Ｒ及びＲ' は上で定義した通りであり、環
Ａ' 及びＢ' は上で定義したような環Ａ及びＢであるか
又は次式
Ａ' 及びＢ' は上で定義したような環Ａ及びＢであるか
又は次式
【化１３】 （ここで、Ｋ' は次式
【化１４】 （ここで、ｎは上で定義した通りである）の保護基であ
り、Ｋ" は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又
は６〜１２個の炭素原子を含有するアリール基を表わ
す）の残基の一つのいずれかである｝の化合物を次式(I
II)
り、Ｋ" は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又
は６〜１２個の炭素原子を含有するアリール基を表わ
す）の残基の一つのいずれかである｝の化合物を次式(I
II)
【化１５】 ｛ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ、Ｒ' 、Ａ'
及びＢ' は上で定義した通りである｝のハロヒドリンに
転化することからなり、このハロヒドリンをアルコール
の存在下に転位反応に付し、酸により処理した後、所期
の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の
化合物の製造法にある。
及びＢ' は上で定義した通りである｝のハロヒドリンに
転化することからなり、このハロヒドリンをアルコール
の存在下に転位反応に付し、酸により処理した後、所期
の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の
化合物の製造法にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】ハロゲン原子とは、好ましくは
塩素、臭素又は沃素原子を意味するが、臭素原子が特に
好ましい。
塩素、臭素又は沃素原子を意味するが、臭素原子が特に
好ましい。
【０００４】Ｒ及びＲ" がエステルの残基を表わすとき
は、それは、好ましくは、１〜８個の炭素原子を含有す
るアシル基、特にホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル又はベンゾイル基である。Ｒ及び
Ｒ" がエーテルの残基を表わすときは、それは、好まし
くは、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、例え
ばメチル、エチル若しくはプロピル基、テトラヒドロピ
ラニル基、シリル化されたエーテルの残基、例えばトリ
メチル−若しくはジメチルｔ−ブチルシリルのようなト
リアルキルシリル基、トリフェニルシリルのようなトリ
アリールシリル基又はジフェニルｔ−ブチルシリルのよ
うなジアリールアルキルシリル基である。
は、それは、好ましくは、１〜８個の炭素原子を含有す
るアシル基、特にホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル又はベンゾイル基である。Ｒ及び
Ｒ" がエーテルの残基を表わすときは、それは、好まし
くは、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、例え
ばメチル、エチル若しくはプロピル基、テトラヒドロピ
ラニル基、シリル化されたエーテルの残基、例えばトリ
メチル−若しくはジメチルｔ−ブチルシリルのようなト
リアルキルシリル基、トリフェニルシリルのようなトリ
アリールシリル基又はジフェニルｔ−ブチルシリルのよ
うなジアリールアルキルシリル基である。
【０００５】Ｋ" がアルキル基を表わすときは、それは
好ましくはメチル又はエチル基である。Ｋ" がアリール
基を表わすときは、それは好ましくはフェニル基であ
る。
好ましくはメチル又はエチル基である。Ｋ" がアリール
基を表わすときは、それは好ましくはフェニル基であ
る。
【０００６】本発明の特定の主題は、転位反応を高級ア
ルコール又は多価アルコールの存在下に行うことを特徴
とする上記の製造法にある。高級アルコール又は多価ア
ルコールがグリセリン、エチレングリコール及びプロピ
レングリコールより成る群から選択されるが、エチレン
グリコールが特に好ましい。
ルコール又は多価アルコールの存在下に行うことを特徴
とする上記の製造法にある。高級アルコール又は多価ア
ルコールがグリセリン、エチレングリコール及びプロピ
レングリコールより成る群から選択されるが、エチレン
グリコールが特に好ましい。
【０００７】操作は、過剰のアルコール又は多価アルコ
ールの存在下に１００℃よりも低い温度に加熱すること
により行なわれる。ここで、過剰とは、好ましくは１０
〜２０当量を意味する。さらに、操作は、反応条件下で
不活性であり且つ１００℃よりも低い沸点を有する補助
溶媒の存在下で、該溶媒の還流下に有利に行なわれる。
補助溶媒は、例えば、酢酸エチルのようなエステル、ベ
ンゼン又はシクロヘキサンである。酢酸エチルが特に好
ましい。
ールの存在下に１００℃よりも低い温度に加熱すること
により行なわれる。ここで、過剰とは、好ましくは１０
〜２０当量を意味する。さらに、操作は、反応条件下で
不活性であり且つ１００℃よりも低い沸点を有する補助
溶媒の存在下で、該溶媒の還流下に有利に行なわれる。
補助溶媒は、例えば、酢酸エチルのようなエステル、ベ
ンゼン又はシクロヘキサンである。酢酸エチルが特に好
ましい。
【０００８】次いで行なわれる酸処理は、好ましくは、
無機又は有機酸水溶液、例えば、下記の酸：塩酸、臭化
水素酸、硫酸、過塩素酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、酢酸、ぎ酸、しゅう酸の一つにより、或いは酸性樹
脂によっても行なわれる。
無機又は有機酸水溶液、例えば、下記の酸：塩酸、臭化
水素酸、硫酸、過塩素酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、酢酸、ぎ酸、しゅう酸の一つにより、或いは酸性樹
脂によっても行なわれる。
【０００９】特に、酸処理の結果は、アルコールの作用
により２０位及び場合により３位において中間で形成さ
れたケタールを分解することである。別の結果は、環
Ａ' 及びＢ' が環Ａ及びＢと異なる式（II）の化合物を
製造法の開始時に使用したときに、この場合のみである
が、３−ケト−Δ4 −系又は３−ケト官能基を遊離化さ
せることである。
により２０位及び場合により３位において中間で形成さ
れたケタールを分解することである。別の結果は、環
Ａ' 及びＢ' が環Ａ及びＢと異なる式（II）の化合物を
製造法の開始時に使用したときに、この場合のみである
が、３−ケト−Δ4 −系又は３−ケト官能基を遊離化さ
せることである。
【００１０】また、本発明の特別の主題は、Ｘが臭素原
子を表わす式(III) のハロヒドリンを使用することを特
徴とする上記の製造法にある。さらに、本発明は、環
Ａ' 及びＢ' が次式
子を表わす式(III) のハロヒドリンを使用することを特
徴とする上記の製造法にある。さらに、本発明は、環
Ａ' 及びＢ' が次式
【化１６】 （ここで、Ｋ及び４（５）位の点線は上で定義した通り
である）の残基を表わす式(III) のハロヒドリンを使用
することを特徴とする前記の製造法を主題とする。
である）の残基を表わす式(III) のハロヒドリンを使用
することを特徴とする前記の製造法を主題とする。
【００１１】また、本発明の特定の主題は、Ｒが水素原
子、１〜８個の炭素原子を含有するアシル基、１〜６個
の炭素原子を含有するアルキル基、テトラヒドロピラニ
ル基及びシリル化されたエーテルの残基より成る群から
選択され、Ｒ' がメチル基又は−ＣＨ2 −ＯＲ" 基（こ
こで、Ｒ" はＲと同一であっても異なっていてもよく、
前記したＲの意味の一つを有する）を表わす式(III) の
化合物を使用することを特徴とする上記の製造法にあ
る。
子、１〜８個の炭素原子を含有するアシル基、１〜６個
の炭素原子を含有するアルキル基、テトラヒドロピラニ
ル基及びシリル化されたエーテルの残基より成る群から
選択され、Ｒ' がメチル基又は−ＣＨ2 −ＯＲ" 基（こ
こで、Ｒ" はＲと同一であっても異なっていてもよく、
前記したＲの意味の一つを有する）を表わす式(III) の
化合物を使用することを特徴とする上記の製造法にあ
る。
【００１２】９α−ハロ−１１β−ヒドロキシステロイ
ドを１１−ケト誘導体に転化する方法が文献に既に記載
されている（特にヨーロッパ特許第３０３６８号を参
照）。この方法は、ハロヒドリンを高沸点の非プロトン
溶媒の存在下に高温（１８０〜３５０℃、特に２５０〜
３００℃）で短時間（数分間）加熱することからなる。
溶媒は、特に、ビフェニル、ジベンゾフラン又はジフェ
ニレンオキシド型のものであるか、或いは多価アルコー
ルのメチルエーテル類である。
ドを１１−ケト誘導体に転化する方法が文献に既に記載
されている（特にヨーロッパ特許第３０３６８号を参
照）。この方法は、ハロヒドリンを高沸点の非プロトン
溶媒の存在下に高温（１８０〜３５０℃、特に２５０〜
３００℃）で短時間（数分間）加熱することからなる。
溶媒は、特に、ビフェニル、ジベンゾフラン又はジフェ
ニレンオキシド型のものであるか、或いは多価アルコー
ルのメチルエーテル類である。
【００１３】これに対して、本発明の方法は、ケトン官
能基のレベルでその場でブロックされた中間体を使用す
るためにのみ可能である、上記の方法よりもはるかに温
和な操作条件を要求する。純粋に例示的に示せば、ブロ
ッキングの結果は９位の炭素−ハロゲン結合を不安定化
させることであると思われ、これが転位を容易にし、従
って非常に温和な操作条件の使用を可能ならしめるもの
といえる。実際には、これが１００℃よりも低い温度で
の操作に相当するものであり、適当な補助溶媒を使用す
るために達成されるものである。
能基のレベルでその場でブロックされた中間体を使用す
るためにのみ可能である、上記の方法よりもはるかに温
和な操作条件を要求する。純粋に例示的に示せば、ブロ
ッキングの結果は９位の炭素−ハロゲン結合を不安定化
させることであると思われ、これが転位を容易にし、従
って非常に温和な操作条件の使用を可能ならしめるもの
といえる。実際には、これが１００℃よりも低い温度で
の操作に相当するものであり、適当な補助溶媒を使用す
るために達成されるものである。
【００１４】ヨーロッパ特許第３０３６８号の方法は、
本発明の方法で使用される中間体の形成を予期させるも
のではない。なぜかといえば、上記特許の方法は本発明
の方法と異なる操作条件を要求するからであり、そうし
なければ所望の結果を与えないからである。さらに、ハ
ロヒドリンを非常に高い熱に短時間付すことを要求する
ような方法は多くのトン数が使用されるような工業的レ
ベルでは予見しがたいことは明らかである。これに対し
て、本発明の方法は、工業的合成を容易に可能にするも
のである。さらに、ヨーロッパ特許第３０３６８号に記
載されたものよりもはるかに穏和な条件を使用すること
によって、この方法は反応収率に関して大きな利点を提
供する。なぜならば、副生物又は分解生成物の形成は確
実に回避されるからであり、従って、合成が一層経済的
である限りにおいては工業的レベルで一層利点となる。
本発明の方法で使用される中間体の形成を予期させるも
のではない。なぜかといえば、上記特許の方法は本発明
の方法と異なる操作条件を要求するからであり、そうし
なければ所望の結果を与えないからである。さらに、ハ
ロヒドリンを非常に高い熱に短時間付すことを要求する
ような方法は多くのトン数が使用されるような工業的レ
ベルでは予見しがたいことは明らかである。これに対し
て、本発明の方法は、工業的合成を容易に可能にするも
のである。さらに、ヨーロッパ特許第３０３６８号に記
載されたものよりもはるかに穏和な条件を使用すること
によって、この方法は反応収率に関して大きな利点を提
供する。なぜならば、副生物又は分解生成物の形成は確
実に回避されるからであり、従って、合成が一層経済的
である限りにおいては工業的レベルで一層利点となる。
【００１５】式(III) の化合物は一般的は知られている
か又は当業者に知られた方法により容易に合成すること
ができる。例えば、下記の参考文献が挙げられる。Ｊ．
Ｃ．Ａ．Ｓ．７９，１１３５（１９５７）；米国特許第
２７６３６７１号、同２８５２５１１又は２９６３４９
８号；仏国特許第１１８８４３４号；米国特許第３１０
０２１０号、３０８４１７４号又は３４９９０８１号；
ヨーロッパ特許第９７３２８又は３３４１号；或いは独
国特許第２６８９５５号。式（II）の化合物も知られて
いるか又は既知の方法により製造することができる。
か又は当業者に知られた方法により容易に合成すること
ができる。例えば、下記の参考文献が挙げられる。Ｊ．
Ｃ．Ａ．Ｓ．７９，１１３５（１９５７）；米国特許第
２７６３６７１号、同２８５２５１１又は２９６３４９
８号；仏国特許第１１８８４３４号；米国特許第３１０
０２１０号、３０８４１７４号又は３４９９０８１号；
ヨーロッパ特許第９７３２８又は３３４１号；或いは独
国特許第２６８９５５号。式（II）の化合物も知られて
いるか又は既知の方法により製造することができる。
【００１６】式（Ｉ）の化合物は既知の治療学的活性を
持つ化合物であるか、或いは治療学的活性を持つ化合物
のための中間体である。
持つ化合物であるか、或いは治療学的活性を持つ化合物
のための中間体である。
【００１７】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制限するものではない。
て、それを何ら制限するものではない。
【００１８】例１：１７α−ヒドロキシプレグナ−４−
エン−３，１１，２０−トリオン工程Ａ ：９α−ブロム−１１β，１７α−ジヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン ２ｇの１７α−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−
ジエン−３，２０−ジオンと１０ｃｃのテトラヒドロフ
ランを不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで１．３ｇの
Ｎ−ブロムスクシンイミドを０℃で添加する。混合物を
−３℃に冷却し、次いで１．３ｃｃの６５％過塩素酸と
２．５ｃｃの水との混合物をゆっくりと添加する。反応
媒体を３時間３０分撹拌し続け、次いで１００ｃｃの水
−氷混合物中に注ぐ。結晶をろ別し、水洗し、乾燥す
る。２．５ｇの所期化合物を得た。これはそのまま使用
する。工程Ｂ ：１７α−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，
１１，２０−トリオン ２．０５ｇの９α−ブロム−１１β，１７α−ジヒドロ
キシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン、１４ｃｃ
の酢酸エチル及び４．６ｃｃのエチレングリコールを不
活性ガス雰囲気下に混合する。混合物を１６時間還流さ
せ、次いで２０℃に冷却する。３．２ｃｃの濃塩酸と３
５ｃｃの水を添加し、２０時間撹拌する。次いで酢酸エ
チルを減圧下に蒸留し、７ｇの塩化ナトリウムを添加す
る。２０℃で３０分間撹拌し、次いで結晶を分離し、塩
水で洗浄する。次いで塩化メチレンで溶解し、溶液を乾
燥し、濃縮乾固させる。残留物をシリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物（８−２）
で溶離し、１．２６ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１０ｃｍ-1（ＯＨ）；１７０６−１６６７ｃ
ｍ-1（共役ケトン）；１６１７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）
エン−３，１１，２０−トリオン工程Ａ ：９α−ブロム−１１β，１７α−ジヒドロキシ
プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン ２ｇの１７α−ヒドロキシプレグナ−４，９（１１）−
ジエン−３，２０−ジオンと１０ｃｃのテトラヒドロフ
ランを不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで１．３ｇの
Ｎ−ブロムスクシンイミドを０℃で添加する。混合物を
−３℃に冷却し、次いで１．３ｃｃの６５％過塩素酸と
２．５ｃｃの水との混合物をゆっくりと添加する。反応
媒体を３時間３０分撹拌し続け、次いで１００ｃｃの水
−氷混合物中に注ぐ。結晶をろ別し、水洗し、乾燥す
る。２．５ｇの所期化合物を得た。これはそのまま使用
する。工程Ｂ ：１７α−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，
１１，２０−トリオン ２．０５ｇの９α−ブロム−１１β，１７α−ジヒドロ
キシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン、１４ｃｃ
の酢酸エチル及び４．６ｃｃのエチレングリコールを不
活性ガス雰囲気下に混合する。混合物を１６時間還流さ
せ、次いで２０℃に冷却する。３．２ｃｃの濃塩酸と３
５ｃｃの水を添加し、２０時間撹拌する。次いで酢酸エ
チルを減圧下に蒸留し、７ｇの塩化ナトリウムを添加す
る。２０℃で３０分間撹拌し、次いで結晶を分離し、塩
水で洗浄する。次いで塩化メチレンで溶解し、溶液を乾
燥し、濃縮乾固させる。残留物をシリカでクロマトグラ
フィーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物（８−２）
で溶離し、１．２６ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１０ｃｍ-1（ＯＨ）；１７０６−１６６７ｃ
ｍ-1（共役ケトン）；１６１７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）
【００１９】例２：１７α−アセトキシプレグナ−４−
エン−３，１１，２０−トリオン工程Ａ ：９α−ブロム−１１β−ヒドロキシ−１７α−
アセトキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン ３．７ｇの１７α−アセトキシプレグナ−４，９（１
１）−ジエン−３，２０−ジオンと１８．５ｃｃのテト
ラヒドロフランを不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで
混合物を０〜−５℃に冷却し、２．１８ｇのＮ−ブロム
スクシンイミドを添加する。次いで１．７ｃｃの７０％
過塩素酸と３．４ｃｃの水との混合物をゆっくりと添加
し、全体を１時間撹拌する。次いで混合物を１００ｃｃ
の水−氷混合物中に注ぎ、結晶をろ過し、水洗し、乾燥
する。４．８２ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１２ｃｍ-1（ＯＨ）；１７３１ｃｍ-1（ＯＡ
ｃ）；１７１６及び１３５４ｃｍ-1（−ＣＯ−ＣＨ
3 ）；１６６２及び１６２１ｃｍ-1（Δ4 −３−オン）工程Ｂ ：１７α−アセトキシプレグナ−４−エン−３，
１１，２０−トリオン 工程Ａで得た１ｇの化合物、７ｃｃの酢酸エチル及び
２．３ｃｃのエチレングリコールの混合物を不活性ガス
雰囲気下に還流させる。２４時間還流し続け、次いで２
０℃に冷却し、１．６ｃｃの濃塩酸と１７．５ｃｃの水
を添加する。混合物を１６時間撹拌し、次いで酢酸エチ
ルを減圧下に蒸留する。塩化ナトリウムを飽和させ、次
いで塩化メチレンで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水で洗浄
し、乾燥する。濃縮乾固させた後、残留物をシリカでク
ロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物
（９−１）で溶離する。０．５１ｇの所期化合物を得
た。これをエタノールから再結晶する。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７３５ｃｍ-1（ＯＡｃ）；１７０８ｃｍ-1（１
１及び２０−ケト）；１６６８及び１６１８ｃｍ-1（Δ
4 −３−オン）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．６３（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．４２（ｓ）：１９
−ＣＨ3 ；２．０３（ｓ）及び２．１５（ｓ）：ＣＯ−
ＣＨ3 ；５．７４（ｓ）：Ｈ4
エン−３，１１，２０−トリオン工程Ａ ：９α−ブロム−１１β−ヒドロキシ−１７α−
アセトキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン ３．７ｇの１７α−アセトキシプレグナ−４，９（１
１）−ジエン−３，２０−ジオンと１８．５ｃｃのテト
ラヒドロフランを不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで
混合物を０〜−５℃に冷却し、２．１８ｇのＮ−ブロム
スクシンイミドを添加する。次いで１．７ｃｃの７０％
過塩素酸と３．４ｃｃの水との混合物をゆっくりと添加
し、全体を１時間撹拌する。次いで混合物を１００ｃｃ
の水−氷混合物中に注ぎ、結晶をろ過し、水洗し、乾燥
する。４．８２ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１２ｃｍ-1（ＯＨ）；１７３１ｃｍ-1（ＯＡ
ｃ）；１７１６及び１３５４ｃｍ-1（−ＣＯ−ＣＨ
3 ）；１６６２及び１６２１ｃｍ-1（Δ4 −３−オン）工程Ｂ ：１７α−アセトキシプレグナ−４−エン−３，
１１，２０−トリオン 工程Ａで得た１ｇの化合物、７ｃｃの酢酸エチル及び
２．３ｃｃのエチレングリコールの混合物を不活性ガス
雰囲気下に還流させる。２４時間還流し続け、次いで２
０℃に冷却し、１．６ｃｃの濃塩酸と１７．５ｃｃの水
を添加する。混合物を１６時間撹拌し、次いで酢酸エチ
ルを減圧下に蒸留する。塩化ナトリウムを飽和させ、次
いで塩化メチレンで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で、次いで塩化ナトリウム飽和水で洗浄
し、乾燥する。濃縮乾固させた後、残留物をシリカでク
ロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物
（９−１）で溶離する。０．５１ｇの所期化合物を得
た。これをエタノールから再結晶する。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７３５ｃｍ-1（ＯＡｃ）；１７０８ｃｍ-1（１
１及び２０−ケト）；１６６８及び１６１８ｃｍ-1（Δ
4 −３−オン）ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，２５０ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．６３（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．４２（ｓ）：１９
−ＣＨ3 ；２．０３（ｓ）及び２．１５（ｓ）：ＣＯ−
ＣＨ3 ；５．７４（ｓ）：Ｈ4
【００２０】例３：１７α−ヒドロキシ−２１−アセト
キシプレグナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン工程Ａ ：９α−ブロム−１１β，１７α−ジヒドロキシ
−２１−アセトキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジ
オン ４．７１ｇの１７α−ヒドロキシ−２１−アセトキシプ
レグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオンと
６５ｃｃのテトラヒドロフランを不活性ガス雰囲気下に
混合し、次いで混合物を０〜−５℃に冷却し、３．２６
ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを添加し、次いで２．６
ｃｃの７０％過塩素酸と５．２ｃｃの水との混合物をゆ
っくりと添加する。０〜−５℃で１時間１５分撹拌した
後、溶液を５０容の水−氷混合物中に注ぎ、ろ過し、結
晶を水洗し、乾燥する。５．８９ｇの所期化合物を得
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７４３−１７２２ｃｍ-1（−ＣＯ−ＣＨ2 ＯＡ
ｃ）；１６２８ｃｍ-1（Δ4 −３−オン）；（ＯＨ／Ｎ
Ｈ）領域の複合吸収工程Ｂ ：１７α−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグ
ナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン 工程Ａで得た０．７ｇの化合物、４．９ｃｃの酢酸エチ
ル及び１．６ｃｃのエチレングリコールを不活性ガス雰
囲気下に混合する。混合物を５時間１５分還流し、次い
で２０℃に冷却し、１．１ｃｃの濃塩酸と１２．２ｃｃ
の水を添加する。生じた混合物を１６時間撹拌し続け、
次いで酢酸エチルを減圧下に蒸留する。水性相に塩化ナ
トリウムを飽和させ、次いで結晶を分離し、塩化ナトリ
ウム飽和水で洗浄し、次いで乾燥する。生成物をクロロ
ホルム−イソプロパノール混合物（９７−３）で溶解
し、ろ過し、ろ液をシリカでクロマトグラフィーし、ク
ロロホルム−イソプロパノール混合物（９７−３）で溶
離する。０．２３ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１０ｃｍ-1（ＯＨ）；１７４８，１７３０，
１７０７及び１６６７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）
キシプレグナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン工程Ａ ：９α−ブロム−１１β，１７α−ジヒドロキシ
−２１−アセトキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジ
オン ４．７１ｇの１７α−ヒドロキシ−２１−アセトキシプ
レグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオンと
６５ｃｃのテトラヒドロフランを不活性ガス雰囲気下に
混合し、次いで混合物を０〜−５℃に冷却し、３．２６
ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを添加し、次いで２．６
ｃｃの７０％過塩素酸と５．２ｃｃの水との混合物をゆ
っくりと添加する。０〜−５℃で１時間１５分撹拌した
後、溶液を５０容の水−氷混合物中に注ぎ、ろ過し、結
晶を水洗し、乾燥する。５．８９ｇの所期化合物を得
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：１７４３−１７２２ｃｍ-1（−ＣＯ−ＣＨ2 ＯＡ
ｃ）；１６２８ｃｍ-1（Δ4 −３−オン）；（ＯＨ／Ｎ
Ｈ）領域の複合吸収工程Ｂ ：１７α−ヒドロキシ−２１−アセトキシプレグ
ナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン 工程Ａで得た０．７ｇの化合物、４．９ｃｃの酢酸エチ
ル及び１．６ｃｃのエチレングリコールを不活性ガス雰
囲気下に混合する。混合物を５時間１５分還流し、次い
で２０℃に冷却し、１．１ｃｃの濃塩酸と１２．２ｃｃ
の水を添加する。生じた混合物を１６時間撹拌し続け、
次いで酢酸エチルを減圧下に蒸留する。水性相に塩化ナ
トリウムを飽和させ、次いで結晶を分離し、塩化ナトリ
ウム飽和水で洗浄し、次いで乾燥する。生成物をクロロ
ホルム−イソプロパノール混合物（９７−３）で溶解
し、ろ過し、ろ液をシリカでクロマトグラフィーし、ク
ロロホルム−イソプロパノール混合物（９７−３）で溶
離する。０．２３ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） 吸収：３６１０ｃｍ-1（ＯＨ）；１７４８，１７３０，
１７０７及び１６６７ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）
【００２１】例４：１７α，２１−ジヒドロキシプレグ
ナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン工程Ａ ：９α−ブロム−１１β，１７α，２１−トリヒ
ドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン ４．２ｇの１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４，
９（１１）−ジエン−３，２０−ジオンと４６ｃｃのテ
トラヒドロフランを不活性ガス雰囲気下に０〜−５℃で
混合する。混合物に３．２６ｇのＮ−ブロムスクシンイ
ミドを添加し、次いで２．６ｃｃの７０％過塩素酸と
５．２ｃｃの水との混合物をゆっくりと添加する。０〜
−５℃で１時間１５分撹拌した後、溶液を５０容の水−
氷混合物中に注ぐ。ろ過し、結晶を水洗し、乾燥する。
４．８６ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 吸収：１７１０ｃｍ-1（非共役ケトン）；１６６３及び
１６１８ｃｍ-1（共役ケトン）；ＯＨ／ＮＨ領域の吸収工程Ｂ ：１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エ
ン−３，１１，２０−トリオン 工程Ａで得た０．７ｇの化合物、４．９ｃｃの酢酸エチ
ル及び１．６ｃｃのエチレングリコールを不活性ガス雰
囲気下に混合する。混合物を５時間１５分還流し、次い
で２０℃に冷却し、１．１ｃｃの濃塩酸と１２．２ｃｃ
の水を添加する。生じた混合物を１６時間撹拌し続け、
次いで酢酸エチルを減圧下に蒸留する。水性相に塩化ナ
トリウムを飽和させ、次いで塩化メチレンで抽出し、有
機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で施錠し、乾燥し、濃縮乾固させる。
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、クロロホルム
−イソプロパノール混合物（９２．５−７．５）で溶離
する。０．１１ｇの所期化合物を得た。これを塩化メチ
レン−イソプロピルエーテル混合物に溶解し、塩化メチ
レンを蒸留することにより精製する。所期化合物は結晶
化する。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 吸収：３４８０ｃｍ-1（ＯＨ）；１７００ｃｍ-1（１１
及び２０ケト）；１６５０ｃｍ-1（共役ケトン）；１６
１３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）
ナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン工程Ａ ：９α−ブロム−１１β，１７α，２１−トリヒ
ドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン ４．２ｇの１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４，
９（１１）−ジエン−３，２０−ジオンと４６ｃｃのテ
トラヒドロフランを不活性ガス雰囲気下に０〜−５℃で
混合する。混合物に３．２６ｇのＮ−ブロムスクシンイ
ミドを添加し、次いで２．６ｃｃの７０％過塩素酸と
５．２ｃｃの水との混合物をゆっくりと添加する。０〜
−５℃で１時間１５分撹拌した後、溶液を５０容の水−
氷混合物中に注ぐ。ろ過し、結晶を水洗し、乾燥する。
４．８６ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 吸収：１７１０ｃｍ-1（非共役ケトン）；１６６３及び
１６１８ｃｍ-1（共役ケトン）；ＯＨ／ＮＨ領域の吸収工程Ｂ ：１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エ
ン−３，１１，２０−トリオン 工程Ａで得た０．７ｇの化合物、４．９ｃｃの酢酸エチ
ル及び１．６ｃｃのエチレングリコールを不活性ガス雰
囲気下に混合する。混合物を５時間１５分還流し、次い
で２０℃に冷却し、１．１ｃｃの濃塩酸と１２．２ｃｃ
の水を添加する。生じた混合物を１６時間撹拌し続け、
次いで酢酸エチルを減圧下に蒸留する。水性相に塩化ナ
トリウムを飽和させ、次いで塩化メチレンで抽出し、有
機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で施錠し、乾燥し、濃縮乾固させる。
残留物をシリカでクロマトグラフィーし、クロロホルム
−イソプロパノール混合物（９２．５−７．５）で溶離
する。０．１１ｇの所期化合物を得た。これを塩化メチ
レン−イソプロピルエーテル混合物に溶解し、塩化メチ
レンを蒸留することにより精製する。所期化合物は結晶
化する。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 吸収：３４８０ｃｍ-1（ＯＨ）；１７００ｃｍ-1（１１
及び２０ケト）；１６５０ｃｍ-1（共役ケトン）；１６
１３ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリスティアン・ディオレ フランス国パレゾー、アレ・デ・ルージュ ゴルジュ、６ (72)発明者 ミシェル・ビバ フランス国ラニ・スュール・マルヌ、シュ マン・ド・ロートストラード、14
Claims (10)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｒは水素原子又はエステル若しくはエーテルの残基を表
わし、 Ｒ' はメチル基又は−ＣＨ2 −ＯＲ" 基（ここで、Ｒ"
はＲと同一であっても異なっていてもよいエステル若し
くはエーテルの残基を表わす）を表わし、 環Ａ及びＢは次式 【化２】 ｛ここで、Ｋは酸素原子又は次式 【化３】 （ここで、ｎは２又は３に等しい）の３−オキソ基の保
護基を表わし、点線は存在し得る第二の結合を表わす｝
の残基を表わす］の化合物の製造法であって、次式（I
I） 【化４】 ｛ここで、Ｒ及びＲ' は上で定義した通りであり、環
Ａ' 及びＢ' は上で定義したような環Ａ及びＢであるか
又は次式 【化５】 （ここで、Ｋ' は次式 【化６】 （ここで、ｎは上で定義した通りである）の保護基であ
り、Ｋ" は１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又
は６〜１２個の炭素原子を含有するアリール基を表わ
す）の残基の一つのいずれかである｝の化合物を次式(I
II) 【化７】 ｛ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ、Ｒ' 、Ａ'
及びＢ' は上で定義した通りである｝のハロヒドリンに
転化することからなり、このハロヒドリンをアルコール
の存在下に転位反応に付し、酸により処理した後、所期
の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）の
化合物の製造法。 - 【請求項２】 転位反応を過剰に使用される高級アルコ
ール又は多価アルコールの存在下に行うことを特徴とす
る請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 高級アルコール又は多価アルコールがグ
リセリン、エチレングリコール及びプロピレングリコー
ルより成る群から選択されることを特徴とする請求項１
又は２記載の製造法。 - 【請求項４】 操作をエチレングリコールの存在下に行
なうことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の
製造法。 - 【請求項５】 転位を１００℃よりも低い温度に加熱す
ることにより行なうことを特徴とする請求項１〜４のい
ずれかに記載の製造法。 - 【請求項６】 操作を、反応条件下で不活性であり且つ
１００℃よりも低い沸点を有する補助溶媒の存在下で、
該溶媒の還流下に行なうことを特徴とする請求項１〜５
のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項７】 補助溶媒が酢酸エチルであることを特徴
とする請求項６記載の製造法。 - 【請求項８】 Ｘが臭素原子を表わす式(III) のハロヒ
ドリンを使用することを特徴とする請求項１〜７のいず
れかに記載の製造法。 - 【請求項９】 環Ａ' 及びＢ' が次式 【化８】 （ここで、Ｋ及び４（５）位の点線は請求項１で定義し
た通りである）の残基を表わす式(III) のハロヒドリン
を使用することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに
記載の製造法。 - 【請求項１０】 Ｒが水素原子、１〜８個の炭素原子を
含有するアシル基、１〜６個の炭素原子を含有するアル
キル基、テトラヒドロピラニル基及びシリル化されたエ
ーテルの残基より成る群から選択され、Ｒ' がメチル基
又は−ＣＨ2−ＯＲ" 基（ここで、Ｒ" はＲと同一であ
っても異なっていてもよく、前記したＲの意味の一つを
有する）を表わす式(III) の化合物を使用することを特
徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の製造法。
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