CN108373492B - 一种醋酸可的松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸可的松的制备方法，包括以下步骤：在第一反应罐中，加入第一溶剂、第一酸溶液、水以及17α‑羟基孕甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮醋酸酯，搅拌均匀；在2‑4℃的温度下，分四次加入溴化剂，保温反应2h，经薄层色谱分析，直至原料反应完全为止；用碱溶液调节pH>7，再用第二酸溶液回调至6，减压浓缩，直至第一溶剂浓缩完全为止，加入水，温度冷却至5℃，通过离心、清洗、甩干和干燥，得到甾体中间体醋酸可的松。该制备方法不使用含有重金属离子的氧化剂和催化剂，使用的溶剂都可以回收套用，生产过程的废水不含有重金属离子，属于环境友好型工艺，产物的收率和纯度高，具有很好的工艺前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物及其中间体的技术领域，具体涉及一种重要的甾体中间体醋酸可的松的制备方法，该中间体可作为起始原料，用于可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等系列甾体激素原料药及相关衍生物的生产。
背景技术
甾体激素具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，是治疗风湿、心血管、淋巴白血病、细胞性脑炎、皮肤病、抗肿瘤和抢救危重病人的重要用药。从结构上分类，可以分为雄甾烷、雌甾烷和孕甾烷。其中泼尼松龙具有第三种母核结构，因此它属于具有孕甾烷结构的肾上腺皮质激素类药物。
醋酸可的松是一种重要的甾体化合物，不仅能直接用于临床药品的制备，还可作为中间体，用于可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等系列甾体激素原料药的生产。因此，该产品具有广阔的市场前景。
甾体激素在传统工艺上用薯蓣皂素经开环、乙酰化、氧化、水解、消除、环氧化、氧化、上脱溴等反应制备，反应步骤多且繁琐，整体收率不高。目前由于黄姜的价格上涨，皂素作为生产甾体激素的主要原料，价格上涨厉害，在甾体化合物价格不变的前提下，必须想办法降低成本。
现有技术的合成路线中，中国专利CN103923145B、CN102964413B分别公开了一种通过甾醇发酵产物4-雄烯二酮(4AD)衍生物制备醋酸可的松的技术。4AD经过两步合成和一步发酵得到11α，17α-二羟基黄体酮，再经过氧化，得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，最后经过简单的上碘置换反应得到甾体中间体醋酸可的松。此工艺的整体路线成本低廉，被广泛采用，但是17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮目前的车间工业化生产工艺中要使用含铬金属氧化物作为氧化剂，含锰化合物作为催化剂，因此产生的废水中含有大量的Mn2+和Cr3+，给环境带来污染以及废水处理代价过高。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的甾体中间体醋酸可的松的合成路线，避免使用重金属原料，从源头上解决了废水中含有大量重金属离子的问题，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
甾体中间体A的制备方法，包括以下步骤：
α1、在第一反应罐中，加入第一溶剂、第一酸溶液、水以及17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯，搅拌均匀；
α2、在2-4℃的温度下，分四次加入溴化剂，保温反应2h，经薄层色谱分析，直至原料反应完全为止；
α3、用碱溶液调节pH>7，再用第二酸溶液回调至6，减压浓缩，直至第一溶剂浓缩完全为止，加入水，温度冷却至5℃，通过离心、清洗、甩干和干燥，得到甾体中间体A，其中甾体中间体A的化学名称为9-溴-11β，17α-二羟基-4-烯-3,20-二酮孕甾醋酸酯，其结构式如下：
其中，原料17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯的结构式如下：
在一些实施方式中，第一酸溶液为高氯酸，第二酸溶液为冰醋酸。优选的，高氯酸的浓度为70％。
在一些实施方式中，溴化剂为二溴海因或N-溴代丁二酰亚胺。
在一些实施方式中，第一溶剂为丙酮。
在一些实施方式中，碱溶液为亚硫酸氢钠。优选的，亚硫酸氢钠的浓度为10％。
甾体中间体B的制备方法，包括以下步骤：
β1、按照上述的制备方法得到的甾体中间体A；
β2、在第二反应罐中加入第二溶剂、脱溴化氢溶剂、羰基保护溶剂，通入氮气，搅拌时加入甾体中间体A，升温，在75℃回流，保温5h，经过薄层色谱分析，直至甾体中间体A反应完全为止；
β3、降温至50℃，减压浓缩，直至溶剂浓缩完全为止，加入水稀释，搅拌冷却至5℃左右，通过抽滤、水洗、烘干，得到甾体中间体B，其中甾体中间体B的化学名称为17α-羟基孕甾-5-烯-3-缩酮-11,20-二酮-21-醋酸酯，其结构式如下：
在一些实施方式中，第二溶剂为醋酸乙酯。
在一些实施方式中，脱溴化氢溶剂为原甲酸三甲酯。
在一些实施方式中，羰基保护溶剂为乙二醇或乙醚。
甾体中间体C为醋酸可的松，醋酸可的松的化学名称为17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯。
甾体中间体C的制备方法，包括以下步骤：
γ1、按照上述的制备方法得到甾体中间体B；
γ2、在第三反应罐中加入丙酮，搅拌下加入浓度为98％的硫酸，通入氮气，搅拌下加入甾体中间体B，升温，在30℃时保温反应15-20h，经过薄层色谱分析，直至甾体中间体B反应完全；
γ3、降温至20℃以下，用浓度为10％的碳酸氢钠水溶液调节pH至6，减压浓缩，直至溶剂浓缩完全为止，加入水稀释，搅拌冷却至0-5℃，通过离心、水洗、甩干、干燥，得到甾体中间体C醋酸可的松。
具体的反应式如下：
本发明实施例的制备方法是一种新的合成路线，主要优势有：
1、本发明实施例的制备方法使用的溶剂都是可以回收套用，生产过程中的废水不含有重金属离子，对环境友好；
2、本发明实施例的制备方法所需辅料均为常见的化合物，价格低；
3、本发明实施例的制备方法反应条件温和，适合工业化大生产；
4、本发明实施例的制备方法得到重要的甾体中间体醋酸可的松的质量收率为98-100％，纯度为92-98％，具有很好的工艺前景。
具体实施方式
下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。
实施例1
(1)甾体中间体A
向干燥的第一反应罐中加入20体积份数的丙酮，通入氮气，搅拌加入1质量份数的17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯，搅拌15min后降温至0-5℃，加入0.06体积份数的高氯酸，2体积份数的水，于2-4℃分四次加入0.5质量份数的二溴海因，每次间隔30min，加入完成后，保温反应2h，取样通过薄层色谱分析检测分析，直至原料反应完全；
反应完毕后，向反应液中滴加浓度为10％亚硫酸钠水溶液调节pH＞7，滴毕后，用浓度为50％的醋酸回调至pH约为6，水浴35℃以下，减压浓缩至几乎无馏出物，加入2体积份数的水，再蒸至无丙酮味，即为浓缩完全；
加入25体积份数的水，搅拌降温冷却至0-5℃，放料离心，用水冲洗，甩干，然后与35℃鼓风干燥，得到淡黄色固体即是甾体中间体A----9-溴-11β，17α-二羟基-4-烯-3,20-二酮孕甾醋酸酯。
其中，原料17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯从江苏远大仙乐药业有限公司采购，其制备方法已非常成熟。
(2)甾体中间体B
向干燥的第二反应罐中加入8体积份数的醋酸乙酯、2体积份数的原甲酸三甲酯、3体积份数的乙二醇，，通入氮气，搅拌下加入1.5质量份数的甾体中间体A，在75℃回流，保温反应5h，取样经过薄层色谱分析检测分析，直至原料反应完全；
反应完毕后，降温至50℃，减压浓缩醋酸乙酯至干，浓缩完毕后，冲入25体积份数水，搅拌冷却至0-5℃，放料离心，用水冲洗，甩干，60℃干燥，得到甾体中间体B。
(3)水解
向干燥的第三反应罐中加入25体积份数的丙酮，搅拌下加入0.005体积份数的浓度为98％的硫酸，通入氮气，搅拌下加入1.2质量份数的甾体中间体B，升温，在30℃时保温反应18h，取样经过薄层色谱分析检测分析，直至原料反应完全；
反应完毕后，降温至20℃以下，用10％的碳酸氢钠水溶液调节pH＝6，在减压浓缩丙酮至干，浓缩完全，加入25体积份数的水，搅拌冷却至0-5℃，放料离心，用水冲洗，甩干，60℃干燥，得到甾体中间体C，即醋酸可的松。
其中，质量份数与体积份数的比的单位为g/ml。
实施例2
(1)甾体中间体A
向干燥的第一反应罐中加入15体积份数的丙酮，通入氮气，搅拌加入0.8质量份数的17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯，搅拌15min后降温至0-5℃，加入0.04体积份数的高氯酸，1体积份数的水，于2-4℃分四次加入0.4质量份数的二溴海因，每次间隔30min，加入完成后，保温反应1h，取样通过薄层色谱分析检测分析，直至原料反应完全；
反应完毕后，向反应液中滴加浓度为10％亚硫酸钠水溶液调节pH＞7，滴毕后，用浓度为50％的醋酸回调至pH约为5.5，水浴35℃以下，减压浓缩至几乎无馏出物，加入2体积份数的水，再蒸至无丙酮味，即为浓缩完全；
加入20体积份数的水，搅拌降温冷却至0-5℃，放料离心，用水冲洗，甩干，然后与35℃鼓风干燥，得到淡黄色固体即是甾体中间体A----9-溴-11β，17α-二羟基-4-烯-3,20-二酮孕甾醋酸酯。
其中，原料17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯从江苏远大仙乐药业有限公司采购，其制备方法已非常成熟。
(2)甾体中间体B
向干燥的第二反应罐中加入7体积份数的醋酸乙酯、1体积份数的原甲酸三甲酯、2体积份数的乙二醇，，通入氮气，搅拌下加入1质量份数的甾体中间体A，在70℃回流，保温反应4h，取样经过薄层色谱分析检测分析，直至原料反应完全；
反应完毕后，降温至45℃，减压浓缩醋酸乙酯至干，浓缩完毕后，冲入25体积份数水，搅拌冷却至0-5℃，放料离心，用水冲洗，甩干，60℃干燥，得到甾体中间体B。
(3)水解
向干燥的第三反应罐中加入20体积份数的丙酮，搅拌下加入0.001体积份数的浓度为98％的硫酸，通入氮气，搅拌下加入1质量份数的甾体中间体B，升温，在28℃时保温反应20h，取样经过薄层色谱分析检测分析，直至原料反应完全；
反应完毕后，降温至20℃以下，用8％的碳酸氢钠水溶液调节pH＝5.5，在减压浓缩丙酮至干，浓缩完全，加入25体积份数的水，搅拌冷却至0-5℃，放料离心，用水冲洗，甩干，60℃干燥，得到甾体中间体C，即醋酸可的松。
实施例3
(1)甾体中间体A
向干燥的第一反应罐中加入25体积份数的丙酮，通入氮气，搅拌加入1.2质量份数的17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯，搅拌15min后降温至0-5℃，加入0.08体积份数的高氯酸，3体积份数的水，于2-4℃分四次加入0.6质量份数的二溴海因，每次间隔30min，加入完成后，保温反应3h，取样通过薄层色谱分析检测分析，直至原料反应完全；
反应完毕后，向反应液中滴加浓度为10％亚硫酸钠水溶液调节pH＞7，滴毕后，用浓度为50％的醋酸回调至pH约为6.5，水浴35℃以下，减压浓缩至几乎无馏出物，加入2体积份数的水，再蒸至无丙酮味，即为浓缩完全；
加入30体积份数的水，搅拌降温冷却至0-5℃，放料离心，用水冲洗，甩干，然后于35℃鼓风干燥，得到淡黄色固体即是甾体中间体A----9-溴-11β，17α-二羟基-4-烯-3,20-二酮孕甾醋酸酯。
其中，原料17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯从江苏远大仙乐药业有限公司采购，其制备方法已非常成熟。
(2)甾体中间体B
向干燥的第二反应罐中加入10体积份数的醋酸乙酯、3体积份数的原甲酸三甲酯、5体积份数的乙二醇，，通入氮气，搅拌下加入2质量份数的甾体中间体A，在80℃回流，保温反应6h，取样经过薄层色谱分析检测分析，直至原料反应完全；
反应完毕后，降温至55℃，减压浓缩醋酸乙酯至干，浓缩完毕后，冲入25体积份数水，搅拌冷却至0-5℃，放料离心，用水冲洗，甩干，60℃干燥，得到甾体中间体B。
(3)水解
向干燥的第三反应罐中加入30体积份数的丙酮，搅拌下加入0.010体积份数的浓度为98％的硫酸，通入氮气，搅拌下加入1.5质量份数的甾体中间体B，升温，在32℃时保温反应15h，取样经过薄层色谱分析检测分析，直至原料反应完全；
反应完毕后，降温至20℃以下，用8％的碳酸氢钠水溶液调节pH＝6.5，在减压浓缩丙酮至干，浓缩完全，加入25体积份数的水，搅拌冷却至0-5℃，放料离心，用水冲洗，甩干，60℃干燥，得到甾体中间体C，即醋酸可的松。
根据实施例1的方法，制备三个不同批次的产品醋酸可的松以及其中间体的收率和纯度的结果如下：
1、甾体中间体A的制备，收率通过称重计算获得，纯度通过高效液相色谱获得，其中第二批次甾体中间体A的液相色谱数据如表1：
表1：第二批次甾体中间体A的液相色谱数据
从表1可知，主峰的面积占比为95.86％，主峰的停留时间为14.338，成分为甾体中间体A----9-溴-11β，17α-二羟基-4-烯-3,20-二酮孕甾醋酸酯，杂质1的峰面积占比0.36％，杂质2的峰面积占比1.18％
第三批次甾体中间体A的液相色谱数据如表2：
| 峰 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 理论塔板 | 分离度 |
| 1 | 4.692 | 16073 | 0.230 | 6815.253 | 0.000 |
| 2 | 7.046 | 6990 | 0.100 | 6506.188 | 8.163 |
| 3 | 8.971 | 5917 | 0.085 | 8235.922 | 5.169 |
| 4 | 9.940 | 6528 | 0.093 | 10412.937 | 2.469 |
| 5 | 12.398 | 28927 | 0.413 | 10752.568 | 5.665 |
| 6 | 13.182 | 83731 | 1.197 | 11395.742 | 1.613 |
| 7 | 14.279 | 6786591 | 96.990 | 11797.798 | 2.151 |
| 8 | 20.813 | 25805 | 0.369 | 13228.522 | 10.456 |
| 9 | 24.613 | 36659 | 0.524 | 9383.528 | 4.368 |
| 总计 | 6997221 | 100.00 |
表2：第三批次甾体中间体A的液相色谱数据
从表2可知，主峰的面积占比为96.99％，主峰的停留时间为14.279，成分为甾体中间体A----9-溴-11β，17α-二羟基-4-烯-3,20-二酮孕甾醋酸酯，杂质1的峰面积占比1.197％，杂质2的峰面积占比0.52％
三个不同批次的甾体中间体A收率和纯度汇总，如表3：
表3：三个批次的甾体中间体A数据汇总
从表3可知，按照本发明方法得到甾体中间体A，参考质量收率为125-130％，参考高效液相色谱纯度为95-98％。
2、甾体中间体B的制备，收率通过称重计算获得。
三个不同批次的甾体中间体B的收率，如表4：
| 编号 | 收率(％)(相对原料计) |
| 批次1 | 109.2 |
| 批次2 | 111.5 |
| 批次3 | 110.4 |
表4：三个批次的甾体中间体B的数据汇总
从表4可知，按照本发明方法得到甾体中间体B，参考质量收率为107-115％。
3、甾体中间体C醋酸可的松的制备，收率通过称重计算获得，纯度通过高效液相色谱获得。
第一批次醋酸可的松的液相色谱数据如表5：
| 峰 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 理论塔板 | 分离度 |
| 1 | 6.664 | 170309 | 1.094 | 6474.173 | 0.000 |
| 2 | 9.823 | 36627 | 0.235 | 5905.605 | 7.498 |
| 3 | 12.147 | 9612 | 0.062 | 8543.974 | 4.483 |
| 4 | 13.154 | 15103408 | 97.035 | 9833.866 | 1.907 |
| 5 | 15.093 | 5101 | 0.033 | 13996.239 | 3.725 |
| 6 | 16.423 | 6262 | 0.040 | 11284.952 | 2.357 |
| 7 | 19.415 | 8445 | 0.054 | 8409.349 | 4.084 |
| 8 | 23.460 | 10987 | 0.071 | 13039.080 | 4.848 |
| 9 | 26.246 | 195329 | 1.255 | 13293.799 | 3.217 |
| 10 | 28.776 | 18846 | 0.121 | 13526.967 | 2.662 |
| 总计 | 15564926 | 100.00 |
表5：第一批次醋酸可的松的液相色谱数据
从表5可知，主峰的面积占比为97.035％，主峰的停留时间为13.154，成分为醋酸可的松---17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，杂质1的峰面积占比1.26％。
三个不同批次的醋酸可的松收率和纯度汇总，如表6：
| 编号 | 收率(％)(相对原料计) | 主含量(％) | 杂质(％) |
| 批次1 | 98.4 | 97.035 | 1.26 |
| 批次2 | 100.01 | 94.71 | 2.24 |
| 批次3 | 98.86 | 93.58 | 2.15 |
表6：三个批次醋酸可的松的数据汇总
从表6可知，按照本发明方法得到醋酸可的松，参考质量收率为98-100％，参考高效液相色谱纯度为92-98％。
本发明实施例的制备方法与现有技术相比是一种新的合成路线，现有技术中需要使用铬离子作为氧化剂，锰离子作为催化剂，因此生产工艺的废水中含有大量的铬离子和锰离子，本发明实施例的合成路线使用的溶剂都是可以回收套用，生产过程中的废水中不含有重金属离子；且本发明实施例的制备方法所需辅料均为常见的化合物，价格低，制备方法反应条件温和，适合工业化大生产，制备方法得到甾体中间体醋酸可的松的质量收率为98-100％，纯度为92-98％，具有很好的工艺前景。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明整体构思前提下，还可以作出若干改变和改进，这些也应该视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.醋酸可的松的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
α1、在第一反应罐中，加入15-25体积份数的第一溶剂、0.04-0.08体积分数的第一酸溶液、1-3体积份数的水以及0.8-1.2质量份数的17α-羟基孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮醋酸酯，搅拌均匀；
α2、在2-4℃的温度下，分2-4次加入0.4-0.6质量份数的溴化剂，保温反应1-3h，经薄层色谱分析，直至原料反应完全为止；
α3、用碱溶液调节pH>7，再用第二酸溶液回调至5.5-6.5，减压浓缩，直至第一溶剂浓缩完全为止，加入20-30体积份数的水，温度冷却至0-5℃，通过离心、清洗、甩干和干燥，得到所述甾体中间体，所述甾体中间体A的结构式如下：
β1、按照前述方法制得所述的甾体中间体A；
β2、在第二反应罐中加入7-10体积份数的第二溶剂、1-3体积份数的脱溴化氢溶剂、2-5体积份数的羰基保护溶剂，通入氮气，搅拌时加入1-2质量份数的甾体中间体A，升温，在70-80℃回流，保温4-6h，经过薄层色谱分析，直至所述甾体中间体A反应完全为止；
β3、降温至45-55℃，减压浓缩，直至溶剂浓缩完全为止，加入水稀释，搅拌冷却至0-5℃左右，通过抽滤、水洗、烘干，得到甾体中间体B，所述甾体中间体B的结构式如下：
γ1、按照前述制备方法制得所述甾体中间体B；
γ2、在第三反应罐中加入20-30体积份数的丙酮，搅拌下加入0.001-0.010体积份数的浓度为98％的硫酸，通入氮气，搅拌下加入所述1-1.5质量份数甾体中间体B，升温，在28-32℃时保温反应15-20h，经过薄层色谱分析，直至甾体中间体B反应完全；
γ3、降温至20℃以下，用浓度为8-12％的碳酸氢钠水溶液调节pH至5.5-6.5，减压浓缩，直至溶剂浓缩完全为止，加入水稀释，搅拌冷却至0-5℃，通过离心、水洗、甩干、干燥，得到所述甾体中间体C，即醋酸可的松。
2.根据权利要求1所述的醋酸可的松的制备方法，其特征在于，所述第一酸溶液为高氯酸，所述第二酸溶液为冰醋酸。
3.根据权利要求1所述的醋酸可的松的制备方法，其特征在于，所述溴化剂为二溴海因或N-溴代丁二酰亚胺。
4.根据权利要求1所述的醋酸可的松的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为丙酮。
5.根据权利要求1所述的醋酸可的松的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为亚硫酸氢钠。
6.根据权利要求1所述的醋酸可的松的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂为醋酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的醋酸可的松的制备方法，其特征在于，所述脱溴化氢溶剂为原甲酸三甲酯。
8.根据权利要求1所述的醋酸可的松的制备方法，其特征在于，所述羰基保护溶剂为乙二醇或乙醚。
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