CN113493484A - 一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法。甲基泼尼松中间体式Ⅲ化合物的制备方法包括：在保护气氛下，向式Ⅰ化合物中加入催化剂和保护剂，随后升温进行回流反应；其中，所述催化剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯和原丙酸三丁酯中的至少一种，所述保护剂选自乙二醇和丙三醇中的至少一种。甲基泼尼松的制备方法，包括：步骤一：以醋酸DB‑11为原料制备式Ⅰ化合物；步骤二：采用上述制备方法，以式Ⅰ化合物为原料制备式Ⅲ化合物；步骤三：以式Ⅲ化合物为原料制备甲基泼尼松。本发明的制备方法高效、绿色、环保，甲基泼尼松产品的HPLC含量达到99％以上，收率80％以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其是涉及一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法。
背景技术
甲基泼尼松(Cortisone Acetate)的化学名称为16β-甲基-17α，21-二羟基孕甾-2，4-二烯-3，11，20-三酮，是第二代甾体类糖皮质激素药物。在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、脑水肿、风湿病、急性支气管炎、皮肤病、红斑狼疮、肿瘤化疗引起的恶心、呕吐等许多疾病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。
甲基泼尼松的结构式：
公开号为CN107312052A的中国专利申请公开了一种甲基泼尼松的制备方法，其以16β-甲基-9(11)-环氧-17α，21-二羟基孕甾-2，4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(简称为醋酸DB-11)为原料，经与氢溴酸反应进行9,11位溴羟化，得到中间体Ⅰ(9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙)；中间体Ⅰ再用缚酸剂和钯碳催化氢化脱溴、精制得到中间体Ⅱ(16b甲基-醋酸泼尼松龙)；中间体Ⅱ再与强氧化剂反应生成中间体Ⅲ(醋酸甲基泼尼松)；中间体Ⅲ再经过水解，得到甲基泼尼松Ⅳ。具体合成路线如下：
上述方法中，脱溴步骤采用碳酸铵、醋酸铵等缚酸剂，从而产生大量高氨氮废水和含钯碳的危废物；同时，氧化步骤采用甲苯等有机溶剂，从而产生大量含甲苯废水，对环境污染较严重。特别是，上述四步合成重量收率仅为52-55％，工艺过程繁琐，周期较长，废水量较大，不符合当前绿色环保的经营理念。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲基泼尼松及其中间体的制备方法，该制备方法高效、绿色、环保，甲基泼尼松产品的HPLC含量达到99％以上，收率80％以上。
本发明第一方面提供一种式Ⅲ化合物(即甲基泼尼松中间体：醋酸甲基泼尼松，简称化合物Ⅲ)的制备方法，包括：在保护气氛下，向式Ⅰ化合物中加入催化剂和保护剂，随后升温进行回流反应：
其中，所述催化剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯和原丙酸三丁酯中的至少一种，所述保护剂选自乙二醇和丙三醇中的至少一种；优选地，所述催化剂为原甲酸三乙酯(又名三乙氧基甲烷)，所述保护剂为乙二醇。
在本发明中，式Ⅰ化合物(9a溴-16b甲基-醋酸泼尼松龙，简称为化合物Ⅰ)可以采用本领域的常规方法进行制备，例如可以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物。
在本发明中，保护气氛可以为氮气保护气氛。
本发明对催化剂和保护剂的用量不作严格限制；在以醋酸DB-11为起始原料进行制备时，每1g醋酸DB-11可以加入0.2-2.0mL催化剂和0.5-2.0mL保护剂。
本发明对回流反应的温度和时间不作严格限制；具体地，可以控制所述回流反应的温度为50-100℃，优选为75-95℃。此外，可以控制所述回流反应的时间为8h以上；更具体地，可以采用TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)进行检测，至反应原料反应彻底时结束反应。
进一步地，上述式Ⅲ化合物的制备方法，还包括：对所述回流反应的产物进行提纯。
对回流反应产物的提纯方式不作严格限制，例如可以向所述回流反应的产物加入水解酸，在搅拌下进行反应，随后浓缩、过滤；其中，所述水解酸为有机酸或无机酸，有机酸选自甲酸和乙酸中的至少一种，所述无机酸选自稀盐酸和稀硫酸中的至少一种。进一步地，所述稀盐酸的质量含量为10-20％，所述稀硫酸的质量含量为10-20％。此外，在以醋酸DB-11为起始原料时，每1g醋酸DB-11可以加入1.0-5.0mL水解酸；在搅拌下进行反应的时间为5h以上。
上述式Ⅲ化合物的制备方法遵循绿色环保的生产理念，采用卤代与重排反应的合并，实现“一锅烩”，缩短了生产周期，减少了废水排放；式Ⅲ化合物(醋酸甲基泼尼松)的HPLC含量达到97％以上，收率达到89％以上。
本发明第二方面提供一种甲基泼尼松的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物；
步骤二：采用上述制备方法，以式Ⅰ化合物为原料制备式Ⅲ化合物；
步骤三：以式Ⅲ化合物为原料制备甲基泼尼松(式Ⅳ化合物，简称化合物Ⅳ)。
本发明的甲基泼尼松的具体合成路线如下：
本发明的步骤一是以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物；对式Ⅰ化合物的制备方法不作严格限制，可以采用本领域的常规方法进行。
在一实施方式中，步骤一可以包括：在保护气氛下，将醋酸DB-11加入有机溶剂中，随后加入卤化试剂和有机酸催化剂，在搅拌下进行加成反应。
其中，所述有机溶剂为乙酸酯类溶剂，优选为乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的至少一种；所述卤化试剂为氢卤酸，优选为氢溴酸；所述有机酸催化剂选自冰醋酸和甲酸中的至少一种，优选为冰醋酸。
进一步地，每1g醋酸DB-11可以加入0.5-2g卤化试剂和0.1-1mL有机酸催化剂。此外，可以控制所述加成反应的温度为-10℃至30℃，更优选为20-25℃；可以控制所述加成反应的时间为4-6h。
进一步地，步骤一还可以包括：对所述加成反应的产物进行提纯。对加成反应产物的提纯方式不作严格限制；在一实施方式中，对所述加成反应的产物进行提纯可以包括：所述加成反应的产物静置分层，分离下层水相，对上层有机相进行水洗并分离水相，得到有机相。
本发明的步骤二是以式Ⅰ化合物为原料制备式Ⅲ化合物。对各物质的用量不作严格限制；具体地，醋酸DB-11、卤化试剂、有机酸催化剂、催化剂、保护剂和水解酸的用量w(g)：w(g)：v(mL)：v(mL)：v(mL)：v(mL)可以为1：(0.5-2)：(0.1-1)：(0.2-2.0):(0.5-2.0)：(1.0-5.0)。
本发明的步骤三是以式Ⅲ化合物为原料制备甲基泼尼松。在一实施方式中，步骤三可以包括：在保护气氛下，将化合物Ⅲ加入到有机溶剂中，随后加入碱液进行水解反应；其中，所述有机溶剂包括第一有机溶剂和第二有机溶剂，其中第一有机溶剂为碳原子数小于6的醇、酮或醚，第二有机溶剂为氯代烷；所述碱液中的碱包括金属碱，还可以包括碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；其中，所述碱液中碱的质量含量为3-5％。
进一步地，式Ⅲ化合物与碱液中的碱的质量配比为1：0.01-0.1。在本发明中，可以控制所述水解反应的温度为0-20℃，更优选为0-5℃；可以控制所述水解反应的时间为60min以上。
进一步地，步骤三还可以包括：对所述水解反应的产物进行提纯。在一实施方式中，对所述水解反应的产物进行提纯可以包括：向所述水解反应的产物中加入有机酸或无机酸进行中和，随后浓缩、过滤；其中，所述有机酸选自甲酸和乙酸中的至少一种，所述无机酸选自稀盐酸和稀硫酸中的至少一种。此外，每1g式Ⅲ化合物可以加入0.01-0.1mL有机酸或无机酸。
本发明的方法克服了现有制备方法对环境不利等问题，遵循绿色环保的生产理念，采用卤代与重排反应的合并，实现“一锅烩”，缩短生产周期，减少废水排放；在氮气保护下，在乙酸乙酯体系中，加入醋酸DB-11，搅拌溶解，再加入氢卤酸，反应结束，静置分层，收集水层，有机层水洗一次，再分去水层，向有机层加入乙二醇和原甲酸三乙酯，升温回流，结构重排，加酸处理，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅲ再经过水解得到甲基泼尼松(化合物Ⅳ)，从而提供了一种高效、绿色、环保的甲基泼尼松制备方法。
本发明的方法采用化合物醋酸DB-11为原料，在氮气保护下，在乙酸酯体系中，依次经过加成反应得到化合物Ⅰ、进而乙二醇保护，原甲酸三乙酯催化，结构重排得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在甲醇、二氯甲烷体系中，采用混合碱进行水解，得到甲基泼尼松(化合物Ⅳ)；该工艺的优化实施，缩短了生产周期，避免了大量高氨氮废水产生，降低了成本，实现了清洁生产。
更具体地，本发明的甲基泼尼松的制备方法，包括：
A：加成、重排反应：
在氮气保护下，将醋酸DB-11加入有机溶剂中，加入卤化试剂和有机酸；其中，有机溶剂为乙酸酯类溶剂，所述的有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等，卤化试剂为氢卤酸；反应温度在-10℃到30℃；反应结束，静置分层，分出下层水相，上层有机相水洗一次，再分出水相，得到的有机相为第一中间体(化合物Ⅰ)。
随后，在氮气保护下，向上述得到的有机相中加入催化剂和保护剂，升温回流反应；保护剂为乙二醇；催化剂为原甲酸三乙酯，反应温度为50℃到100℃，反应结束，降温至室温，加有机酸或无机酸；其中有机酸为甲酸、乙酸等，无机酸为稀盐酸、稀硫酸等，搅拌反应，反应结束，减压浓缩出有机溶剂，过滤出料，得到第二中间体(化合物Ⅲ)。
B：水解反应：
在氮气保护下，将化合物Ⅲ加入到有机溶剂中，加入碱液水解；其中，有机溶剂为碳原子数小于6的醇或酮或醚与氯代烷的混合体系，碱液为单一的金属碱液或是与碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠等的混合碱液；反应温度0-20℃，反应结束，加有机酸或无机酸中和；其中有机酸为甲酸、乙酸等，无机酸为稀盐酸、稀硫酸等，浓缩出有机溶剂，过滤出料，得到甲基泼尼松(化合物Ⅳ)。
进一步地，步骤A中投料比采用醋酸DB-11：卤化试剂：有机酸催化剂：催化剂：保护剂：水解酸(w/w/v/v/v/v)＝1：0.5-2：0.1-1：0.2-2.0:0.5-2.0：1.0-5.0。
进一步地，步骤B中投料比采用化合物Ⅲ：混合碱中的碱(例如氢氧化钠+碳酸钾)：有机酸或无机酸(w/w/v)＝1：0.01-0.1：0.01-0.1。
在本发明中，所用的原料醋酸DB-11可以从市场直接购买得到；本发明中固体物料计量以g(克数)计量，以物料(g)表示；液体物料计量以mL(毫升)计量，以物料(mL)表示，物料之比w/v指g:mL，w/w指g:g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明的制备方法高效、绿色、环保，该方法操作简单，适合应用于工业生产；经测试，本发明制备方法的产品甲基泼尼松HPLC的含量达到99％以上，收率达到80％以上。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一、制备中间体化合物Ⅲ
1、制备化合物Ⅰ
在氮气保护下，将20g醋酸DB-11、200mL乙酸乙酯，10mL冰醋酸、20g氢溴酸(质量含量40％)加入到反应瓶中，保温于25℃左右搅拌反应4-6小时，TLC检测反应终点。
反应结束后，将反应产物静置分层，分出下层水相，上层有机相用30mL饮用水水洗，静置分层，分出下层水相，有机相即为含中间体化合物Ⅰ的体系。
2、制备化合物Ⅲ
在氮气保护下，向上述有机相中加入10ml乙二醇和10ml原甲酸三乙酯，搅拌升温溶解，控制温度在75℃左右，回流反应8h以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测至原料反应彻底，结束反应。
将上述反应产物降温至20℃左右，随后加入30mL盐酸溶液(质量含量15％)，搅拌5h以上，HPLC跟踪检测，至单杂≤1.5％，减压浓缩反应液，回收溶剂，过滤，滤饼干燥10h，得到18.4g中间体化合物Ⅲ(醋酸甲基泼尼松)；经检测，HPLC含量为97.38％，收率为92％。
二、制备甲基泼尼松
将0.3g氢氧化钠和0.45g碳酸钾溶解于20mL水中，搅拌至完全溶解后，得到混合碱液；备用。
在氮气保护下，向反应瓶中加入15g上述制备的化合物Ⅲ，加入75mL甲醇和75mL二氯甲烷，搅拌降温至0℃左右，缓慢滴加上述制备的混合碱液，20-30分钟滴加完毕，控制温度5℃左右反应60min以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测原料反应彻底，结束反应。
向反应产物中加入冰乙酸中和至pH值为6-7，减压浓缩反应液，过滤，滤饼干燥10h，得到12.6g甲基泼尼松(化合物Ⅳ)；经检测，HPLC含量为99.28％，收率为84％。
实施例2
一、制备中间体化合物Ⅲ：
1、制备化合物Ⅰ
在氮气保护下，将20g醋酸DB-11、200mL乙酸丙酯，10mL冰醋酸、20g氢溴酸(质量含量40％)加入到反应瓶中，保温于20℃左右搅拌反应4-6小时，TLC检测反应终点。
反应结束后，静置分层，分出下层水相，上层有机相用30mL饮用水水洗，静置分层，分出下层水相，有机相为含中间体化合物Ⅰ的体系。
2、制备化合物Ⅲ
在氮气保护下，向上述有机相中加入12mL乙二醇和10mL原甲酸三乙酯，搅拌升温溶解，控制温度在90℃左右，回流反应8h以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测原料反应彻底，结束反应。
将反应产物降温至25℃左右，加入40mL盐酸溶液(质量含量15％)，搅拌5h以上，HPLC跟踪检测，至单杂≤1.5％，减压浓缩反应液，回收溶剂，过滤，滤饼干燥10h，得到18.6g中间体化合物Ⅲ(醋酸甲基泼尼松)；经检测，HPLC含量为97.21％，收率为93％。
二、制备甲基泼尼松
将0.3g氢氧化钠和0.45g碳酸钾溶解于20mL水中，搅拌溶清后，得到混合碱液；备用。
在氮气保护下，向反应瓶中加入15g上述制备的化合物Ⅲ，加入75mL甲醇和75mL二氯甲烷，搅拌降温至-5℃左右，缓慢滴加上述混合碱液，20-30分钟滴加完，控制温度0℃左右反应60min以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测原料反应彻底，结束反应。
向反应产物中加入甲酸中和至pH值6-7，减压浓缩反应液，过滤，滤饼干燥10h，得到12.15g甲基泼尼松(化合物Ⅳ)；经检测，HPLC含量为99.08％，收率为81％。
实施例3
一、制备中间体化合物Ⅲ
1、制备化合物Ⅰ
在氮气保护下，将20g醋酸DB-11、200mL乙酸乙酯，10mL冰醋酸、20g氢溴酸(质量含量40％)加入到反应瓶中，保温于23℃左右搅拌反应4-6小时，TLC检测反应终点。
反应完后，静置分层，分出下层水相，上层有机相用30mL饮用水水洗，静置分层，分出下层水相，有机相为含中间体化合物Ⅰ的体系。
2、制备化合物Ⅲ
在氮气保护下，向上述制备的有机相中加入10mL乙二醇和15mL原甲酸三乙酯，搅拌升温溶解，控制温度在80℃左右，回流反应8h以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测原料反应彻底，结束反应。
将反应产物降温至20-25℃，加入35mL盐酸溶液(质量含量15％)，搅拌5h以上，HPLC跟踪检测，至单杂≤1.5％，减压浓缩反应液，回收溶剂，过滤，滤饼干燥10h，得到17.8g中间体化合物Ⅲ(醋酸甲基泼尼松)；经检测，HPLC含量为97.46％，收率为89％。
二、制备甲基泼尼松
将0.3g氢氧化钠和0.45g碳酸钾溶解于20mL水中，搅拌溶清后，得到混合碱液；备用。
在氮气保护下，向反应瓶中加入15g上述化合物Ⅲ，加入75mL甲醇和75mL二氯甲烷，搅拌降温至0℃左右，缓慢滴加上述混合碱液，20-30分钟滴加完，控制温度2℃反应60分钟以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测原料反应彻底，结束反应。
向反应产物中加入冰乙酸中和至pH值6-7，减压浓缩反应液，过滤，滤饼干燥10h，得到12.2g甲基泼尼松(化合物Ⅳ)；经检测，HPLC含量为99.23％，收率为81.3％。
实施例4
一、制备中间体化合物Ⅲ
1、制备化合物Ⅰ
在氮气保护下，将20g醋酸DB-11、200mL乙酸丙酯，10mL冰醋酸、25g氢溴酸(质量含量40％)加入到反应瓶中，保温于20-25℃搅拌反应4-6小时，TLC检测反应终点。
反应完后，静置分层，分出下层水相，上层有机相用30mL饮用水水洗，静置分层，分出下层水相，有机相为含中间体Ⅰ的体系。
2、制备化合物Ⅲ
在氮气保护下，向上述制备的有机相中加入10mL乙二醇和10mL原甲酸三乙酯，搅拌升温溶解，控制温度在95℃左右，回流反应8h以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测原料反应彻底，结束反应。
将反应产物降温至20-25℃，加入30mL的盐酸溶液(质量含量15％)，搅拌5h以上，HPLC跟踪检测，至单杂≤1.5％，减压浓缩反应液，回收溶剂，过滤，滤饼干燥10h，得到18.2g醋酸甲基泼尼松(化合物Ⅲ)；经检测，HPLC含量为97.10％，收率为91％。
二、制备甲基泼尼松
将0.3g氢氧化钠和0.45g碳酸钾溶解于20mL水中，搅拌溶清后，得到混合碱液；备用。
在氮气保护下，向反应瓶中加入15g上述化合物Ⅲ，加入75mL甲醇和75mL二氯甲烷，搅拌降温至-5-0℃，缓慢滴加混合碱液，20-30分钟滴加完，控制温度0-5℃反应60分钟以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测原料反应彻底，结束反应。
向反应产物中加入冰乙酸中和至pH值6-7，减压浓缩反应液，过滤，滤饼干燥10h，得到12.1g甲基泼尼松(化合物Ⅳ)；经检测，HPLC含量为99.28％，收率为80.7％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，包括：在保护气氛下，向式Ⅰ化合物中加入催化剂和保护剂，随后升温进行回流反应：
其中，所述催化剂选自原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原丙酸三甲酯、原丙酸三乙酯和原丙酸三丁酯中的至少一种，所述保护剂选自乙二醇和丙三醇中的至少一种；
优选地，所述催化剂为原甲酸三乙酯，所述保护剂为乙二醇；
优选地，以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，控制所述回流反应的温度为50-100℃，优选为75-95℃；
优选地，控制所述回流反应的时间为8h以上；
优选地，每1g醋酸DB-11加入0.2-2.0mL催化剂和0.5-2.0mL保护剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括：对所述回流反应的产物进行提纯；
优选地，对所述回流反应的产物进行提纯包括：向所述回流反应的产物加入水解酸，在搅拌下进行反应，随后浓缩、过滤；
优选地，所述水解酸为有机酸或无机酸；
优选地，所述有机酸选自甲酸和乙酸中的至少一种，所述无机酸选自稀盐酸和稀硫酸中的至少一种；
优选地，所述稀盐酸的质量含量为10-20％，所述稀硫酸的质量含量为10-20％；
优选地，在搅拌下进行反应的时间为5h以上；
优选地，每1g醋酸DB-11加入1.0-5.0mL水解酸。
4.一种甲基泼尼松的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：以醋酸DB-11为原料制备式Ⅰ化合物；
步骤二：采用权利要求1-3任一所述的制备方法，以式Ⅰ化合物为原料制备式Ⅲ化合物；
步骤三：以式Ⅲ化合物为原料制备甲基泼尼松。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤一包括：在保护气氛下，将醋酸DB-11加入有机溶剂中，随后加入卤化试剂和有机酸催化剂，在搅拌下进行加成反应；
优选地，所述有机溶剂为乙酸酯类溶剂，更优选为乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的至少一种；
优选地，所述卤化试剂为氢卤酸，更优选为氢溴酸；
优选地，所述有机酸催化剂选自冰醋酸和甲酸中的至少一种，更优选为冰醋酸。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤一和步骤二中，醋酸DB-11、卤化试剂、有机酸催化剂、催化剂、保护剂和水解酸的用量w：w：v：v：v：v为1：(0.5-2)：(0.1-1)：(0.2-2.0):(0.5-2.0)：(1.0-5.0)；
优选地，控制所述加成反应的温度为-10℃至30℃，更优选为20-25℃；
优选地，控制所述加成反应的时间为4-6h。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤一还包括：对所述加成反应的产物进行提纯；
优选地，对所述加成反应的产物进行提纯包括：将所述加成反应的产物静置分层，分离下层水相，对上层有机相进行水洗并分离水相，得到有机相。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤三包括：在保护气氛下，将式Ⅲ化合物加入到有机溶剂中，随后加入碱液进行水解反应；
优选地，所述有机溶剂包括第一有机溶剂和第二有机溶剂，其中第一有机溶剂为碳原子数小于6的醇、酮或醚，第二有机溶剂为氯代烷；
优选地，所述碱液中的碱包括金属碱；
优选地，所述碱液中的碱还包括碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钠中的至少一种；
优选地，所述碱液中碱的质量含量为3-5％。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤三中，式Ⅲ化合物与碱液中的碱的质量配比为1：(0.01-0.1)；
优选地，控制所述水解反应的温度为0-20℃，更优选为0-5℃；
优选地，控制所述水解反应的时间为60min以上。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤三还包括：对所述水解反应的产物进行提纯；
优选地，对所述水解反应的产物进行提纯包括：向所述水解反应的产物中加入有机酸或无机酸进行中和，随后浓缩、过滤；
优选地，所述有机酸选自甲酸和乙酸中的至少一种，所述无机酸选自稀盐酸和稀硫酸中的至少一种；
优选地，每1g式Ⅲ化合物加入0.01-0.1mL有机酸或无机酸。
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