CN100420699C - 生产7-甲异炔诺酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了方法，用于合成17β-羟基-7α-甲基-19-去甲-17α-孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮(7-甲异炔诺酮，11)，和对(11)的合成有用的中间产物。
Description
本发明涉及合成17β-羟基-7α-甲基-19-去甲-17α-甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮(7-甲异炔诺酮)，以及合成对7-甲异炔诺酮(tibolone)的合成及其纯化有用的中间产物。7-甲异炔诺酮具有如下结构式：
7-甲异炔诺酮是合成的19-去甲雄甾酮，具有弱的雌激素、雄激素和孕激素活性，并且对于治疗更年期综合症是有用的。
在本领域中，已经公开了合成7-甲异炔诺酮的过程。例如，美国专利3,340,279公开了从7α-甲基-雌二醇-3-甲醚起始的过程。
美国专利3,340,279没有公开起始物7α-甲基-雌二醇-3-甲醚应该如何获得。在现有的技术方法中，应用锂，通过Brich还原方法，在液氨中还原7α-甲基雌二醇-3-甲醚，生成3-甲氧基雌甾-2，5(10)二烯。氧化产物的17-羟基基团，产生相应的酮。此酮与乙炔钾反应，随后用溶于甲醇的乙二酸水溶液水解，生成产物7-甲异炔诺酮。
上述过程有几个缺点。根据公开的方法，需要两次层析过程。具体来说，需要通过硅胶层析纯化从氧化步骤分离得到的产物。为了纯化产物7-甲异炔诺酮，需要第二次层析过程。在大规模操作中，对于层析纯化的需求不是所希望的，其原因是，每次仅可纯化出相对小量的产物，和产生大量的废物，这些废物的形式是溶剂和硅石。这意味着必须考虑有关安全处理的问题。
上述过程的进一步的不利之处在于，乙炔化反应需要应用乙炔钾，它是由钾金属和乙炔形成的。钾金属是高度活泼的，乙炔钾是极度腐蚀性的。因此，在大规模操作中应用这些试剂，不是所希望的。
Van Vliet等在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，105，111-115(1986)中公开了一种合成7-甲异炔诺酮的过程，该过程从17β，19-二羟基-雄甾-4，6-二烯-3-酮17，19-二乙酸酯起始：
因此，在上述过程中，以多步骤过程从3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮-3-醋酸酯制备而来的起始物质，和甲基镁化碘，于-40℃遭受铜-催化的共轭加成反应，形成7α-甲基雄甾-4-烯-3-酮和7β-甲基雄甾-4-烯-3-酮的差向异构混合物(epimeric mixture)。
将得到的差向异构混合物经过皂化，产生相应的醇的差向异构混合物，7α∶7β的比例大约是4∶1。据陈述，酯和醇的差向异构混合物均难于通过层析分离，并且，试图通过反复结晶分离醇的7α-异构体导致收率不足。
在下面的步骤中，用铬酸氧化醇的差向异构混合物，产生相应醛的差向异构混合物。据公开，尽管可以从反应混合物中分离出所需的醛的7α-异构体，仅可以得到大约30％的收率。另一方面，醛的7β-异构体，不能从7α-异构体中分离，并且仅产生7α∶7β比例为4∶1的混合物。然后，通过在液氨中用甲醇镁处理，使分离的7α-醛经历还原反应，形成二酮。用甲醇和丙二酸处理二酮，形成3，3-二甲基缩醛化合物。乙炔化17-碳，随后用乙二酸水溶液去除保护基团，生成7-甲异炔诺酮。
从上面的讨论可以看出，此过程也有几个缺点，使之不适合于大规模生产7-甲异炔诺酮。van Vliet等所公开的过程的主要问题可以归因于甲基化步骤，该步骤产生7α和7β差向异构体的混合物，7α∶7β比例为4∶1。除了存在这些差向异构体极难分离的事实之外，不需要的7β差向异构体以显著的量存在于随后的两个反应步骤中。这意味着，在合成具有7α构象的7-甲异炔诺酮中应用此过程时，试剂被不必要地浪费在转变不需要的7β差向异构体中。
进一步地，尽管据报道，7α-醛从其7β差向异构体中被分离出来，似乎仅在很大部分的所需7α-醛丢失的代价下，可以实现此分离，据报道，收率仅为30％。此外，该分离需要柱层析过程。
此过程的进一步的不利之处在于，氧化步骤需要应用三氧化铬。在大规模生产过程中应用铬盐不是所希望的，原因是必须考虑含铬废物的安全处理问题。这增加了总运行成本。
因此，上面讨论的van Vliet过程显然不适用于7-甲异炔诺酮的大规模生产。
考虑到现有技术，需要提供更优越的方法，用于生产对生成7-甲异炔诺酮有用的中间产物，以及需要提供更优越的过程，用于生产7-甲异炔诺酮。进一步地，需要该方法采用容易得到的起始物质。也需要该方法能容易地分离中间产物及产物7-甲异炔诺酮，和减少对复杂的纯化过程的需求。具体来说，优选的是，该方法在可能之处避免了对经柱层析纯化中间产物和7-甲异炔诺酮产物的需求。也需要该方法可以被按比例增加至进行大规模生产7-甲异炔诺酮的程度(例如，以数十千克的量生成)。
根据本发明的一个方面，提供了用于生产式(6)的化合物的方法：
其中R代表C1-C20烷基，C6-C10芳基，C7-C20芳烷基，C3-C8环烷基和C7-C20环烷基，该方法包括下列步骤：
(i)甲基化式(5)的化合物中第7位上的碳原子：
形成式(5a)的化合物：
(ii)异构化式(5a)的化合物的C＝C双键。
优选地，R代表C1-C10烷基。甚至更优选地，R代表C1-C6烷基(特别是甲基)。
在7-甲异炔诺酮生产中，式(6)的化合物是关键的中间产物。甲基化反应涉及烷基格氏(Grignard)甲基化剂在7-碳处的共轭加成。用于本方法的优选的甲基化剂是甲基镁化卤(methyl-magnesium halide)(6)，特别是甲基镁化氯。可以容易地获得溶于各种不同溶剂中的溶液形式(例如，10-30％溶液)的甲基镁化卤，例如四氢呋喃(THF)和二乙醚。特别地，可以容易地得到溶于四氢呋喃的溶液形式的甲基镁化氯。
典型地，相对于起始物化合物(5)，甲基化剂加入的量是1.2至1.8当量。特别优选的甲基化剂的量是1.5至1.7当量范围内。应用甲基镁化卤(特别是甲基镁化氯)大约1.5当量时，得到了好的结果。
甲基化反应是在铜(II)盐作为催化剂存在时进行的，合适的铜(II)盐的例子包括卤化铜(II)[如氯化铜(II)]，和醋酸铜(II)。醋酸铜(II)是特别优选的。
铜(II)催化剂的量可以从005至0.5当量范围变化，优选地是0.1至0.3当量，更优选地是0.15至0.25当量，这是对于化合物(5)起始物质而言的。
根据本发明，甲基化反应优选地在非质子溶剂存在下进行。合适的溶剂包括四氢呋喃，二乙醚，二氯甲烷和二甲基甲酰胺。四氢呋喃是特别优选的溶剂。
甲基化反应优选地在低温下进行。它的优势在于，使对7β位点的攻击达到最小化。在低温下进行反应的进一步优势在于，它可以最小化由对起始物质其它功能基团处的攻击形成的副产物，特别是对二烯酮系统的可能的竞争性1，4和1，2反应。
优选地，甲基化反应是在低于0℃的温度进行的，和更优选地，是在-80℃至0℃的温度范围内，和甚至更优选地，在-60℃至-15℃温度范围内。在从-50℃至-30℃温度范围内得到了特别好的结果，特别是在-45℃至-35℃温度范围内。
甲基化过程的典型反应时间是，从1.5小时起多达7小时的范围内。已经发现，在3至5小时的反应时间内，可以得到好的结果。然而，反应可以继续，直至起始物质接近完全转化[例如，直至残留的起始物质(5)少于0.8％，优选地少于0.5％，甚至更优选地为0.1％或者更少]。可以在异构化步骤(ii)之前分离式(5a)的化合物。然而，在一个罐中进行步骤(i)和步骤(ii)是方便的，此方式意味着，在进行异构化步骤(ii)之前，式(5a)的化合物未被分离和纯化。
通过向反应混合物中直接加入无机酸水溶液(例如，盐酸)，可以实现此反应。优选地，异构化步骤(ii)是在低于20℃的温度范围进行的，优选地低于15℃，和甚至更优选地低于10℃。在0℃至10℃的温度范围内，可以获得好的结果。
然后，用有机溶剂，特别是烷烃溶剂，如已烷或者庚烷，可将得到的产物化合物(6)从反应混合物中萃取出来。
仅仅通过结晶，就可以方便地从庚烷和叔-丁基甲酯的混合物中纯化出产物(6)，从而避免了对层析过程的需求。选择性地，可以在下一步骤中直接应用该溶液而不经纯化。
出乎意料地发现，应用本甲基化过程，可以获得高达98∶2的7α/7β差向异构体选择比。这是对Van Vliet等在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，105，111-115(1986)中公开的方法的显著改进，在该公开中，在化合物(5)的10-CH2OAc衍生物的反应中，得到仅4∶1的7α/7β选择比。此外，本方法的优势归因于，与不需要的1，2反应相对，对所需1，6反应具有高选择性。在一些情形下，观察到对1，6反应的选择性大于95％。
除了通过本过程可得到的高7α/7β选择比例之外，应当注意到，根据本发明的过程是特别有优势的，原因是它避免了从所需7α产物层析分离不需要的7β异构体的需求。由于避免了任何层析纯化过程，和高7α/7β选择性，可以得到高产率的式(6)化合物。已经发现，实施本发明方法时，可以得到70％-80％之间，或者更高的产率。因此，该过程满足大规模商业生产操作的需要。
式(5a)的化合物：
其中R代表C1-C20烷基，C6-C10芳基，C7-C20芳烷基，C3-C8环烷基和C7-C20烷芳基是新的并代表了本发明的进一步的实施方案。
优选地，在式(5a)的化合物中，R代表C1-C6烷基或者C6-C10芳基，特别优选C1-C3烷基(特别是甲基)。
上述方法的起始物，化合物(5)，可以方便地从9-去甲睾酮(诺龙)(nandrolone)制备，制备方法包括：
(i)保护诺龙(1)的3-酮基基团和17-羟基基团：
生成式(3)的化合物：
其中R和R1可以是相同的或者是不同的，并且每一个代表C1-C20烷基，C6-C10芳基，C3-C8环烷基，C7-C20芳烷基或者C7-C20烷芳基；
(ii)用卤化剂卤化式(3)化合物6位上的碳原子，形成式(4)的化合物：
其中X代表F，Cl，Br或者I；和
(iii)使式(4)的化合物脱卤化氢。
诺龙是从商业途径可以得到的类固醇，具有促合成的活性。
诺龙可以被转变为式(3)的化合物，其过程包括：
(a)化合物(RCO)2O与诺龙(1)反应，生成式(2)的化合物
(b)R1-CO-X与式(2)的化合物反应，其中X是Cl，Br或者I，生成式(3)的化合物。
选择性地，步骤(a)和步骤(b)可以颠倒，即，诺龙首先和R1-CO-X反应，然后用(RCO)2O接触如此形成的产物。在一种优选的过程中，将诺龙与含有R1-CO-X和(RCO)2O的混合物相接触。
在第二种优选的方法中，诺龙(1)可以被转变为式(3)的二酯化合物，这是通过在酸催化剂，例如，对-甲苯磺酸存在下，与具有下式化合物反应而得到的：
上式的R基团可以代表C1-C20烷基，C6-C10芳基，C7-C20芳烷基，C3-C8环烷基或者C7-C20烷芳基。优选地，R代表C1-C6烷基，特别是甲基。在一种特别优选的过程中，应用从商业途径可以得到的异丙烯基醋酸酯，作为乙酰化剂。
酯化剂通常被过量应用，典型地，对于起始物质诺龙而言，为2.5至4当量之间的量。优选地，应用2.8至3.5当量的酯化剂。
对-甲苯磺酸是以催化量被应用的。典型地，可以应用0.01至0.1当量范围的量，特别优选0.03至0.07当量。
典型地，在回流温度下进行反应。优选地，在合适的溶剂如醋酸烷基酯中进行反应，其中烷基基团可以是C1-C20直链或者支链，优选C1-C6烷基。在一种特别优选的过程中，应用乙酸异丙酯。因此，根据优选的过程，联合应用诺龙(1)，对-甲苯磺酸和溶剂(例如，乙酸异丙酯)。该混合物可以被加热至回流温度，随之逐滴加入酯化剂(例如，异丙烯基醋酸酯)。
方便地，可以将二酯产物(3)以固体形式从反应混合物中分离出来，所述固体可以被容易地过滤出来。
通过应用优选的过程，可以常规地得到高于80％的产率。有利地，在后面的优选过程中，已经发现，可以将二酯产物(3)以高纯度(典型地，大于95％，可以得到大于99％的纯度)，从反应混合物中分离出来。同时，酯化剂(例如，异丙烯基醋酸酯)不是腐蚀性的。
通过与卤化剂(例如，溴，或者N-卤代琥珀酰亚胺)反应，可以从二酯(3)生成式(4)的6-卤素化合物。步骤(ii)中的优选卤化剂是N-卤代-琥珀酰亚胺(例如，N-氟代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代-琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺，后两种为优选)。对于此反应，特别在N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)作为卤化剂时，得到了好的结果。
相对于二酯起始物(3)，应用摩尔数轻度过量的卤化剂。典型地，应用卤化剂的量为1.01至1.1当量。
在一种典型的过程中，将式(3)的二酯与卤化剂接触，温度范围是10℃或者更低，优选地是0℃或者更低。特别优选的反应温度范围是-20℃至-5℃，在-10℃至-5℃，得到极好的结果。然后，使混合物加温至室温(例如，15℃至30℃，优选地是18℃至28℃)，优选地，不采用加热方法。反应适合于在非质子溶剂中进行，如二甲基甲酰胺。
然后，在实施脱卤化氢步骤(iii)之前，可以从反应混合物分离式(4)的6-卤素化合物。然而，在一种优选的过程中，步骤(ii)和步骤(iii)是在一个罐中相继进行的，不分离式(4)的6-卤素化合物。
在脱卤化氢步骤中，将式(4)的化合物[其可以作为来自步骤(3)的反应混合物而存在，或者可以以分离形式存在并溶解在合适的溶剂，如二甲基甲酰胺中]与碳酸锂和卤化锂接触(例如，氯化锂，溴化锂和碘化锂，特别优选溴化锂)。
脱卤化氢反应可以在50至120℃之间的温度下进行，优选地为60至100℃，直至反应结束。70至90℃之间的温度范围是特别优选的。有利的是，可以将产物以固体形式从反应混合物中分离出来，该固体形式的产物可以容易地经过滤而收集。通过用水从醇溶液(例如，异丙醇)中沉淀，可以纯化含有化合物(5)的反应产物。
根据本发明，7-甲异炔诺酮合成中的关键的中间产物，化合物(6)，可以被转变为7-甲异炔诺酮合成中的另一个有用的中间产物，即式(7)的芳香族3-醚衍生物。因此，在本发明的进一步的方面，提供了用于生成式(7)化合物的方法：
包括下列步骤：
(i)将式(6)的化合物：
与铜(II)盐反应，条件是存在醇R2-OH，其中R2代表C1-C10烷基，C6-C10芳基，C3-C6环烷基，C7-C20芳烷基或者C7-C20烷芳基，以形成包括式(7)化合物的产物混合物；和任选地，
(ii)用碱接触产物混合物。
优选地，R2代表C1-C10烷基(优选地，代表C1-C6烷基)。甲基是特别优选的。
在此过程中，类固醇骨架的A环被芳香化，17位的保护基团被去除，和3-酮基基团被保护。
有趣的是，认为3-酮官能的醚化是通过烷氧基化作用发生的，其中来自甲醇的CH3O-起烷氧化剂的作用。有利的是，用于尤其是3-酮官能的醚化的上述过程，不需要应用传统的烷基化剂，如致癌的硫酸二甲酯。
在上面的过程中，优选的铜(II)盐是卤化铜(II)[例如，氯化铜(II)，溴化铜(II)和碘化铜(II)，特别优选溴化铜(II)]。典型地，应用铜(II)盐的量是1.5至3(优选地是2至2.5)摩尔当量，这是相对于起始物(6)而言的。
在本方法中，R2优选地代表C1-C4烷基基团。在一种特别优选的过程中，应用的醇是甲醇(即，R2代表甲基)。
典型地，过量应用醇R2-OH，因此其行使作为反应溶剂的附加功能。也可以加入进一步的溶剂成分，如甲苯，二甲苯或者乙腈。
该反应可以在10℃至40℃范围的温度下进行。应用15℃至30℃范围的反应温度，可以得到好的结果。
在上面讨论的条件下，式(6)的化合物与溴化铜(II)的反应[步骤(i)]可以导致副产物(7*)的形成：
产物(7*)是所需式(7)化合物的17-酯衍生物，并且典型地以相对小的量存在于反应混合物中。
然而，通过皂化反应，式(7*)的化合物可以容易地被转变为所需化合物(7)。因此，可以将式(7*)的化合物从反应混合物中分离出来(例如，通过结晶)并和任何适合的碱(例如，氢氧化钠或者氢氧化钾)接触。选择性地，和更优选地，不需要将式(7*)的化合物从反应混合物中分离。因此，皂化反应可以在化合物(7)和(7*)的混合物中进行。
在一种典型的过程中，在芳香化步骤之后(原料用尽之后)，可以将芳香化反应形成的任何副产物(7*)直接转变为所需产物(7)。因而，芳香化反应完成之后，将含有化合物(7)和(7*)的产物混合物，萃取至有机溶剂中(例如，甲苯)。用碱的水溶液(优选为氢氧化钾)萃取含有化合物(7)和(7*)的有机萃取物。也可以加入醇溶剂。然后，加热两相混合物至回流温度，目的是皂化化合物(7*)中的酯。
此单罐过程是最佳的方法，即：不分离化合物(7)和(7*)而进行化合物(7*)的皂化。
通过结晶，可以方便地将产物(7)从皂化步骤分离(例如，从甲苯-醇混合物中一异丙醇是优选的结晶共溶剂)。
根据本发明方法，对于化合物(6)向化合物(7)的转变，包括皂化步骤，可以得到超过78％的产率。
在本发明的另一方面，提供了用于式(9)化合物生产的方法：
所述方法包括将式(8)的化合物：
与烷醇铝反应，条件是存在质子接收体化合物，例如，醛或者酮。苯甲醛是用于此方法的特别合适的醛。也可以应用环己酮。
式(9)的化合物是7-甲异炔诺酮合成中的进一步的中间产物。
根据本发明，在上述过程中，起始物(8)的17-羟基基团(其可以通过下面描述的过程而合成)，被氧化以产生相应的17-酮衍生物(9)。
可以用于化合物(8)向化合物(9)转变的合适的烷醇铝试剂，包括那些具有Al(O-Ra)3式的试剂，其中至少一个Ra含有支链(例如，C3-C20，优选地是C3-C10)烷基基团(即，烷基基团包括，例如，一个或者多个仲和/或者叔烷基基团)，环烷基(例如，C3-C7)基团或者芳基(例如，C6-C10)基团。例如，烷醇铝试剂可以包括那些具有下式的物质：
Al(O-Ra)3
其中每一Ra可以是相同的或是不同的，和每一个代表支链C3-C10(优选地是C3至C6)烷基基团，C6至C10芳基基团，C3至C7环烷基基团，C7至C20芳烷基基团或者C7至C20烷芳基基团。优选的是上述式的烷醇铝试剂，其中每一Ra可以是相同的或是不同的，和每一个代表C3至C6烷基基团，优选地，每一Ra是相同的。例如，Ra可以选自异丙基，叔丁基和仲丁基(1-甲丙基)。
特别优选的烷醇铝包括Al(OtBu)3和Al(iPrO)3。Al(OtBu)3是特别优选的试剂。
相对于起始物(8)，烷醇铝试剂应用的量可以是0.05至0.5当量，优选地是0.1至0.3当量。
该反应可以在室温下方便地进行(即，在15℃至30℃的温度范围下)。优选地，反应是在醚溶剂存在下进行的，如式Rb-O-RC所表示的醚，其中Rb和RC可以是相同的或是不同的，和每一个代表C1至C8烷基基团。优选地，Rb和RC的每一个代表C1至C4烷基基团。优选的醚溶剂是叔丁基甲醚。
在上面的过程中，可以将任何合适的醛或者酮(例如，苯甲醛，环己酮，等等)用作质子接收体化合物。对醛或酮的性质要求不是苛刻的，只要化合物可以行使质子接收体的功能即可。特别优选的质子接收体包括苯甲醛。相对于起始物(8)，质子接收体，例如苯甲醛的应用量优选地是1至3当量之间。应用1至2当量得到了好的结果。
已经发现，当加入抗氧化剂时，氧化过程进行得更加顺利。抗氧化化合物的典型例子包括丁基化羟基甲苯(BTH或者2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚)和丁基化羟基苯甲醚(BHA，其包括异构体3-叔-丁基-4-羟基苯甲醚和2-叔-丁基-4-羟基苯甲醚的混合物)，其中BHT是优选的。认为在此方法中应用这种抗氧化剂，抑制了类固醇A环的潜在的芳香化。经结晶，可以将产物，化合物(9)，以固体形式方便地从反应混合物中分离出来。从反应混合物分离化合物(9)的特别优选的方法采用有机酸水溶液，如乳酸，它在反应完成后被加入反应混合物，以形成双相层。搅拌10分钟至120分钟期间之后，有机层可以被分离，用氯化钠水溶液和碳酸氢钠水溶液和水接连冲洗。部分去除醚溶剂，随后加入甲醇，然后冷却，使得可以方便且干净地回收固体形式的产物，所述固体产物可以被过滤出来。
在上面讨论的美国专利3,340,279中公开的过程中，对于7α-甲基-17βΔ2，5(10)-雌二烯向7α-甲基-17-酮-3-甲氧基-Δ2，5(10)-雌二烯的转变，应用异丙醇铝和环己酮，并且，该反应是以甲苯作为溶剂进行的。为了分离产物，现有的技术程序需要蒸汽蒸馏。随后，终产物必须通过经硅胶层析而纯化。有利的是，在本方法中，对于化合物(8)向化合物(9)转变，可以通过简单的萃取和过滤步骤，将终产物分离出来，因而避免了对层析的需求。
在Brich条件下，通过还原，可以从中间产物甲基醚化合物(7)，得到用于本方法的起始物，化合物(8)。该反应涉及氢的1，4-加成：
在质子来源存在的情况下，在液氨中应用碱/碱土金属(alkali/alkalineearth metal)，可以完成此转变。合适的金属可以包括钾，钠，锂和钙。应用钙金属，得到了特别好的结果。这具有比，例如高度活泼的钾更容易处理的好处。
质子来源典型地是醇。可以采用任何合适的(例如C1-C6)烷醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等)。此反应优选地在低温下进行，即，低于-10℃。优选地，反应在-70℃至-20℃之间的温度范围进行。甚至更优选地，反应在-48℃至-30℃的温度范围内进行。
得到的产物，化合物(8)，可以经萃取过程方便地从反应混合物中分离出来。此过程导致产物的高产率(典型地高于70％)。
在本发明的进一步的方面，提供了用于式(10)化合物生产的方法：
所述方法包括，使式(9)的化合物：
与乙炔基镁化卤反应(例如，乙炔基镁化氯，乙炔基镁化溴和乙炔基镁化碘)。
式(10)的化合物是7-甲异炔诺酮的前体。
本发明方法中特别优选的是，乙炔基镁化氯和乙炔基镁化溴，它们是可以经商业途径得到的，典型地是作为四氢呋喃的溶液而得到的。乙炔基镁化卤加入的量是从2.5至5摩尔当量，这是相对于起始物(9)而言的。优选地，应用大约3摩尔当量。
乙炔化过程典型地在非质子溶剂，如四氢呋喃存在下进行。
可以应用15℃至50℃之间的反应温度(优选地，20℃至40℃，和甚至更优选地，20℃至30℃)。
典型地，可以用氯化胺结束(quench)反应混合物，并经沉淀随后过滤而分离产物，产生粗提的固体。干燥固体之后，通过结晶纯化固体。也可以通过使化合物(9)与乙炔钠反应，进行化合物(9)的乙炔化，形成化合物(10)。
当乙炔钠被用作乙炔化剂应用时，可以在抗氧化化合物如丁基化羟基甲苯(BTH)或者丁基化羟基苯甲醚(BHA)的存在下进行反应。反应可以在任何合适的非质子溶剂，特别是醚溶剂，如叔-丁基甲基醚和四氢呋喃中进行。优选地，反应是在含N-甲基吡咯烷酮的溶剂的存在下进行的。
乙炔钠可以作为溶液形式，如二甲苯溶液，经商业途径得到。优选地，乙炔钠加入的量是从2至3摩尔当量，优选地是2至2.5摩尔当量，这是相对于起始化合物(9)而言的。
可以应用的反应温度是10℃至40℃之间(优选地，15℃至30℃，和甚至更优选地，20℃至25℃)。
典型地，可以用氯化胺结束反应混合物，并经沉淀随后过滤而分离产物，产生粗提的固体。干燥之后，固体可以通过结晶被纯化。
上面描述的乙炔化过程与现有技术过程相比，有几个优势。具体来说，美国专利3,340,279公开了应用乙炔钾作为乙炔化剂。乙炔钾是通过钾金属和乙炔反应形成的。出于安全性的考虑，不推荐将高度活泼的钾用于大规模合成。进一步地，必须经过相对更加复杂的过程，分离产物7α-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-3-酮-Δ5(10)-oestrene，所述过程包括蒸汽蒸馏和经硅胶层析。
在Van Vliet等在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，105，111-115(1986)中公开的过程中，3，3-二甲氧基-7α-甲雌-5(10)-烯-17-酮乙炔化，形成相应的3，3-二甲氧基-7α-甲基-19-去甲-17α-甾-5(10)-烯-20-炔-17β-酚，是应用叔丁醇钾和乙炔获得的。在大规模操作中，也不建议应用这些易燃的和易爆的溶剂。
在本发明的进一步的方面，提供了用于生产7-甲异炔诺酮(11)的方法：
所述方法包括，用无机酸使式(10)的化合物的羟基保护基团脱保护：
无机酸优选地选自硫酸，硝酸和盐酸。盐酸水溶液是特别优选的试剂。
无机酸通常为稀释的水溶液形式。优选地，无机酸以水溶液的形式被应用，浓度范围是0.05M至0.5M，更优选地是大约0.1M。反应优选地在含有C1-C10醇(例如，甲醇，乙醇，丙醇或者丁醇；优选乙醇)的溶剂中进行。
至今，在现有的技术过程中，对3-酮的脱保护应用了有机酸，通常是应用草酸，其溶解在水和甲醇的混合物中。
意想不到的是，已发现，在加入无机酸之前，通过向起始物的醇溶液中加入小量的抗氧化化合物(如抗坏血酸)，可以改进终产物的纯化。抗氧化剂(例如抗坏血酸)可以以溶于乙醇的溶液的形式，被加入反应混合物，加入的量是从0.1至1％w/w(优选地是0.3-0.7％w/w)，这是相对于起始物(10)而言的。
在本发明的进一步的方面，提供了用于7-甲异炔诺酮(11)合成的方法：
概括地，根据本发明的用于7-甲异炔诺酮(11)合成的方法，显示在下面的示意图中：
因此，根据本发明的本方面，提供了用于从诺龙(1)合成7-甲异炔诺酮(11)的方法
所述方法包括下列步骤：
(i)保护诺龙(1)的17-羟基基团和3-酮基基团，生成式(3)的化合物：
其中，R和R1可以是相同的或是不同的，和每一个独立地代表：C1-C20烷基，C6-C10芳基，C3-C8环烷基，C7-C20芳烷基，或者C7-C20烷芳基(优选的，R和R1每一个代表C1-C20烷基，特别优选C1-C6烷基，特别是甲基)；
(ii)用卤化剂卤化式(3)化合物6位上的碳，产生式(4)的化合物；
其中X代表F，Cl，Br或者I；
(iii)使式(4)的化合物脱卤化氢，产生式(5)的化合物：
(iv)甲基化式(5)化合物7位上的碳原子，生成式(5a)的化合物：
(v)异构化式(5a)的化合物的C＝C双键结构，生成式(6)的化合物：
(vi)在醇R2-OH存在下，应用CuBr2，使式(6)的化合物脱氢，生成式(7)的化合物：
其中R2代表：C1-C20烷基，C6-C10芳基，C3-C8环烷基，C7-C20芳烷基或者C7-C20烷芳基(优选的，R2代表C1-C6烷基，特别优选甲基)；和任选地，如上所述，用碱(如氢氧化钾水溶液)接触产物混合物，目的是为了转变任何共形成的式(7*)化合物为所需的化合物(7)；
(vii)还原式(7)化合物，产生式(8)的化合物：
(viii)氧化式(8)化合物的17-羟基基团，生成式(9)的化合物：
(ix)乙炔化式(9)化合物17位的碳，生成式(10)的化合物：
(x)去除式(10)化合物中的保护基团R2，生成7-甲异炔诺酮(11)：
步骤(i)可以包括下列步骤(a)和(b)：
(a)使诺龙(1)和式(RCO)2O的烷酰化剂反应，其中R代表：C1-C20烷基，C6-C10芳基，C3-C8环烷基，C7-C20芳烷基，或者C7-C20烷芳基(优选的，R代表C1-C20烷基，特别优选C1-C6烷基，特别是甲基)，生成式(2)的化合物；
(b)使式(2)的化合物和式R1-CO-X的乙酰化剂反应，其中R1代表：C1-C20烷基，C6-C10芳基，C3-C8环烷基，C7-C20芳烷基，或者C7-C20烷芳基(优选的，R1代表C1-C20烷基，特别优选C1-C6烷基，特别是甲基)，和X代表卤素(优选地，是Cl，Br，I，特别优选Cl)。
优选地，步骤(i)包括使诺龙(1)和下式的化合物反应：
其中R代表：C1-C20烷基，C6-C10芳基，C3-C8环烷基，C7-C20芳烷基，或者C7-C20烷芳基(优选地，R和R1的每一个代表C1-C20烷基，特别优选C1-C6烷基，特别是甲基)，条件是存在对-甲苯磺酸。
步骤(ii)优选地包括，使式(3)的化合物和N-卤代琥珀酰亚胺反应，其中卤素优选地代表F，Cl，Br或者I(N-溴代琥珀酰亚胺是特别优选的)。
步骤(iii)优选地包括，使式(4)的化合物和卤化锂和碳酸锂反应。
步骤(iv)优选地包括，使式(5)的化合物与甲基镁化卤(优选地，卤素是氯，溴或者碘，特别优选氯)反应，条件是存在醋酸铜(II)。
步骤(v)优选地包括，使式(6)化合物与无机酸水溶液反应(例如盐酸)。
步骤(vi)优选地包括以下步骤，用碱(优选氢氧化钾水溶液)接触由芳香化反应得到的产物混合物，目的是将共形成的化合物(7*)转变为所需化合物(7)。
步骤(vii)优选地包括，使式(7)的化合物与钙和液氨反应。
步骤(viii)优选地包括，在醛或者酮质子接收体(例如，苯甲醛)存在下，使式(8)的化合物与烷醇铝试剂反应。烷醇铝试剂的分子式是Al(O-Ra)3，其中至少一个Ra基团包含支链(例如，C3-C20，优选地是C3-C10)烷基基团(即，烷基基团含有，例如，一个或者多个仲烷基基团和/或者叔烷基基团)，环烷基(例如，C3-C7)基团或者芳基(例如，C6-C10)基团。例如，烷醇铝试剂可以包括那些下式物质：
Al(O-Ra)3
其中每一Ra可以是相同的或者是不同的，并且每一个代表支链C3-C10(优选地是C3至C6)烷基基团，C6至C10芳基基团，C3至C7环烷基基团，C7至C20芳烷基基团或者C7至C20烷芳基基团。优选的烷醇铝试剂是，上式中每一Ra是相同的或者是不同的，并且每一个代表C3至C6烷基基团。优选地，每一Ra是相同的。例如，Ra可以选自，异丙基，叔丁基，仲丁基(1-甲基丙基)。优选地，步骤(viii)包括，在苯甲醛存在下，使式(8)的化合物与Al(iPrO)3或者Al(OtBu)3反应。如上文所指出，在步骤(viii)中，抗氧化化合物如BHT或者BHA被优选地加入反应混合物中。
步骤(ix)优选地包括，使式(9)的化合物与乙炔基镁化卤(其中卤素优选地是氯或者溴，特别优选氯)。也可以通过使式(9)的化合物与乙炔钠反应，方便地实施步骤(ix)。
步骤(x)优选地包括，使式(10)的化合物与无机酸水溶液反应，优选盐酸溶液。
上文中已经描述了用于步骤(i)至(x)的优选条件和优选试剂。
在此处描述的任意方法和中间产物中，优选地，R，R1和R2基团中的每一个独立地代表C1-C6烷基，特别优选C1-C3烷基。甚至更优选的方法是，如前面的任意段落中限定的方法，其中R，R1和R2中的每一个独立地代表未被取代的C1至C6(优选地，是C1至C3)烷基。特别优选的方法是，如前面的任意段落中限定的方法，其中R，R1和R2中的每一个代表甲基。
下面的实施例进一步阐述了本发明。
实施例
下面的实施例阐述了根据本发明的方法。作为一种预防措施，在氮气氛下进行反应。
实施例1
在室温下，将乙酸异丙酯(0.785kg)、诺龙(1)(0.200kg)、和催化量的一水合对-甲苯磺酸(0.007kg)在氮气氛下组合。搅拌悬浮液并加热至回流。然后，在10-30分钟期间内，逐滴加入异丙烯基醋酸酯(0.236kg)并继续回流。通过HPLC分析，以60分钟的间隔监测反应，直至反应结束。反应结束时，在大气压下，经蒸馏，从混合物中除去2体积的溶剂(相对于诺龙进料量)。冷却反应混合物至75-80℃，并加入三乙胺(0.005kg)。冷却混合物至75℃，并加入异丙醇(0.314kg)。加入完成后，冷却混合物至-5℃和-15℃之间，并通过过滤分离产物。用冷的异丙醇在过滤器上清洗产物，并在真空炉中干燥至恒重(产率是85％)。
实施例2
在2小时期间，向-10℃至-5℃的化合物(3A)(0.200kg)在DMF(0.755kg)和水(0.0124kg)的悬浮液中，逐滴加入溶解在二甲基甲酰胺(DMF)(0.330kg)中的N-溴代琥珀酰亚胺(0.107kg)溶液，同时维持温度在0℃以下。使反应混合物在30分钟期间加温至20至25℃，并以HPLC监测。反应完成时，相继加入碳酸锂(0.099kg)和溴化锂(0.051kg)，充分搅拌。在1小时期间，缓慢加热反应混合物至80℃，并维持在80±5℃2至3小时，直至反应结束。然后，停止加热，冷却该浅棕色/棕色悬浮液至20℃至25℃。通过逐滴加入乙酸水溶液(0.177kg，溶于1.11kg水中)，结束混合物。加入开始后不久，混合物由化合物(5A)(0.001kg)接种。最后，加入残留的乙酸水溶液并在室温下搅拌混合物过夜。经过滤分离固体，首先用DMF和净化水的1∶1混合物(0.142kgDMF溶于0.150kg水)清洗滤饼，最后用净化水(3×0.200kg)清洗。在异丙醇(0.365kg)中悬浮粗提得到的固体并加热至45℃，以形成棕色溶液。在至少30分钟期间内逐滴加入净化水，以沉淀产物。在1小时期间，冷却浆至0℃至5℃，并在此温度下搅拌1小时。过滤分离产物，用冷(0℃至5℃)的异丙醇(0.04kg)和净化水(0.060kg)混合物清洗滤饼，产生淡黄色的彩色粉末。在40至50℃，真空下，干燥纯化的固体至恒重(产率是79％)。
实施例3
将四氢呋喃(717.6g)，化合物(5A)(204g)和无水醋酸铜(II)(23.6g)装入合适的容器中。搅拌浆液并冷却至-45℃和-35℃之间。然后，缓慢加入甲基镁化氯溶液(23％，溶于THF，分析浓度是22.6％，346.1g)，加入的速度是，在3小时的最低限度期间，维持反应温度在-45℃和-35℃之间。加入完成后，在-45℃和-35℃之间搅拌反应混合物，并用HPLC监测。然后，用37％盐酸(128.1g)结束混合物，保持温度低于10℃。在10℃以下维持混合物30分钟。在大约20分钟期间，缓慢加入水(408g)。加入庚烷(428.2g)并使混合物加温至室温。分离水相层并用庚烷萃取产物。用25％氢氧化铵溶液和净化水洗涤组合的有机提取物。在大气压下蒸馏溶剂，直至保留大约3个体积[相对于化合物(5A)的进料量]。加入叔丁基甲醚并冷却混合物以结晶产物。通过过滤分离产物并在40-50℃干燥(产率：78％；α∶β比＝99)。
实施例4
在17-23℃下，用2.2摩尔当量的溴化铜(II)(75.09kg)分几次处理在氮气氛下溶于甲苯/甲醇中的化合物(6A)(52.35kg)的溶液。反应结束时，用甲苯(132kg)稀释混合物，并冷却至大约15℃。加入硫酸溶液(351.0kg)。过滤三相混合物，以去除铜(I)盐并分离有机相。用14％硫酸溶液和13％氯化钠水溶液清洗有机相。分离有机层并向甲苯相中加入氢氧化钾水溶液(50％，12.1kg)和甲醇(20.5kg)。加热该双相混合物至回流，直至HPLC提示，化合物(7*A)完全转变为化合物(7A)。加入净化水(35kg)并分离水相。用乙二胺四乙酸二钠盐水溶液(12.0kg，溶于230.0kg水)清洗甲苯溶液。在大气压下浓缩有机相，直至罐残余中的溶剂体积相对于化合物(6A)的进料量是2v/w。加入异丙醇(276kg)并继续蒸馏，直至反应罐中的体积相对于化合物(6A)的进料量再次达到2v/w。然后，加入异丙醇(118.0kg)，加热混合物至回流。缓慢冷却溶液以诱导结晶。冷却得到的悬浮液至2至5℃1.5小时。过滤固体并用异丙醇清洗滤饼(2至5℃)。在55-60℃/50-100mbar下干燥产物，至恒重(和直至异丙醇含量少于5.0％w/w(产率是80％)。
实施例5
在-38±5℃下，向反应容器内，加入液氨(383.51g)，该反应容器含有化合物(7A)(150g)在四氢呋喃(266.70g)，叔丁基甲醚(888g)和2-异丙醇(235.5g)的浆液。然后，分批加入金属钙(60.12g)并在-38±5℃搅拌反应混合物，直至蓝色完全消散。反应是通过HPLC监测的。结束时，通过加入氯化铵(179.51g)结束反应，然后加温至-10℃至0℃。将蒸馏得来的所有氨收集在水洗器中。向得到的白色悬浮液中加入水(1.2kg)，将混合物加温至室温。分离有机层，并用庚烷重新萃取水相层。用5％w/v氯化胺水溶液，1％w/v碳酸氢钠水溶液和水清洗组合的有机萃取物。在减压下浓缩有机相，至6个体积，这是相对于化合物(7)的进料量而言的。加入庚烷(153.9kg)和叔丁醇(58.5g)的混合物并继续蒸馏直至叔丁基甲醚的水平≤12.5％w/w。将得到的悬浮液冷却至0-5℃，过滤，用庚烷清洗产物并在25-30℃干燥至恒重(产率：75％)。
实施例6
室温下混合叔丁基甲醚(222.0g)，2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚(0.50g)，化合物(8A)(50g)和苯甲醛(26.3g)，并用氮真空除气。然后，加入三-叔-丁氧金属(8.14g)，并搅拌混浊溶液60分钟。在此期间后及之后的30分钟间隔时，对反应物取样，直至HPLC分析反应结束。一旦反应结束时，即加入乳酸的水溶液(16.92g，溶于250g水中)，并搅拌得到的双相溶液至少15分钟。分离有机层，用5％w/w氯化钠溶液(263.2g)，5％w/v碳酸氢钠溶液(105.0g)及最后用水接连清洗。经蒸馏浓缩溶液，直至收集了相对于化合物(8A)进料量的2个体积的甲基叔丁醚。然后，加入甲醇(197.8g)并继续蒸馏直至又收集了5个体积[相对于化合物(8A)进料量]的蒸馏物。然后，冷却溶液至46-54℃并开始结晶。然后，在0至-5℃，进一步冷却悬浮液60分钟。经过滤分离产物，首先用甲醇清洗，其后用甲醇水溶液清洗。在真空炉中干燥产物至恒重(产率：84.5％)。
实施例7A
阶段1
在氮气氛下，将化合物(9A)(30.0g)室温溶解在四氢呋喃(90ml)中。在氮气氛下，将此溶液加入溶于四氢呋喃的乙炔基氯化镁的真空除气溶液中(325ml，d＝0.921，摩尔浓度是0.48M)，温度为25-30℃，持续至少30分钟。在25-30℃搅拌反应混合物直至反应结束，如HPLC所分析。在氮气氛下，转移反应混合物至13％w/w氯化铵水溶液(300ml)中，速度能够维持终止混合物的温度在20-30℃之间。然后，向双相反应混合物中加入铁铝酸四钙石(Celite)(6.0g)，而后在30±2℃搅拌30分钟。过滤得到的浆液并分离上层的有机层。用30％w/w氯化钠溶液(150ml)洗涤有机层。在减压下浓缩有机溶液，至6个体积，这是基于化合物(9A)的进料量而言的。逐滴加入去离子水以结束沉淀，将得到的浆液冷却至0-5℃并搅拌至少1小时。通过过滤收集固体。用TNF/水的1∶1混合物清洗滤饼，最后用水和吡啶溶液洗涤滤饼。在30-35℃，在真空炉中真空干燥固体，直至水含量低于5％，如Kral Fischer滴定所判定。
阶段2
在氮气氛下，在55±2℃，将从阶段1得到的粗提的干燥固体(33.9g)溶解于甲醇(160ml)和吡啶(0.38ml)的混合物中，以形成清澈的溶液。于55±2℃，逐滴加入水(14ml)并冷却混合物。在50±5℃时发生结晶。将浆液冷却至0至5℃，并在此温度下搅拌至少1小时。过滤分离固体并在30-35℃真空干燥至恒重(产率：82％)。
实施例7B
阶段1
在氮气氛下，在环境温度下，将化合物(9A)(30g)和2，6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚(BTH)(0.15g)溶解于由叔丁基甲醚(111g)和N-甲基吡咯烷酮(45.9g)组成的真空除气混合物中。在20-25℃下，氮气氛下，在至少30分钟的期间里，将此溶液加入到乙炔钠(21％w/w，在二甲苯中，50.5g)在N-甲基吡咯烷酮(107.1g)中的真空除气浆液中。在20-25℃下，搅拌反应物2小时，此后加入一份水(0.18g)。再搅拌混合物1小时，然后经HPLC分析。进一步加入另外部份的水(2×0.18g)，直至如HPLC所分析，完成反应。在氮气氛下，转移反应混合物至13％w/w氯化铵水溶液(19.5g氯化铵和130.5g水)中，加入速度能够维持终止混合物的温度在20-30℃之间。然后，向双相反应混合物中加入铁铝酸四钙石(3g)，在20-25℃下搅拌混合物15分钟。过滤所得到的浆液，并分离上面的有机层。用水洗涤有机层两次(2×90g)。向有机溶液加入微量的吡啶(0.16g)，并在减压情况下浓缩混合物，至4个体积，这是相对于化合物(9A)的进料量而言的。加入水(30g)和含有微量吡啶(0.16g)的甲醇(118.5g)，继续减压蒸馏直至浓缩为相对于化合物(9A)的进料量而言的4个体积。加入又一部分的甲醇(118.5g)和吡啶(0.16g)，并将混合物浓缩至，相对于化合物(9A)的进料量而言的4体积。逐滴加入去离子水(15g)，以完成沉淀，并冷却得到的浆液至0至-5℃，搅拌至少1小时，并而后经过滤收集固体。用冷的甲醇和水的50％混合物(120ml)洗涤滤饼。于35℃下，在真空炉中，真空干燥固体，直至含水量少于6.3％w/w。
阶段2
在氮气氛下，在55±5℃下，将从阶段1得到的粗提的干燥固体(10g)溶解于由甲醇(36.1ml)和吡啶(0.11g)组成的混合物中，以形成清澈的溶液。在55±5℃下，逐滴加入水(3.93g)并随后冷却混合物。在50±5℃下发生结晶。将浆液冷却至0至5℃，并在此温度下搅拌至少1小时。过滤分离固体，并在30-35℃下真空干燥，直至含水量是2.4％或者更少。
实施例8
向化合物(10A)和抗坏血酸(99％，195mg)在乙醇(96％，658g)中的除气溶液中，加入活化的Carbon Darco G60(3.90g)。在氮气氛下，在20-30℃下，搅拌该悬浮液1小时，并经过过滤而澄清。在氮气氛下，向得到的清澈溶液中加入水(13.3ml)和盐酸(0.1N，29.64g)，同时搅拌。将反应物维持在20-25℃下，并以HPLC监测；随需要加入附加量的盐酸，直至反应完全。结束时，加入乙酸钾水溶液(0.1M，585ml)以结束反应。然后，冷却反应混合物至0-5℃，持续1小时。过滤所得到的悬浮液，用水洗涤滤饼。在30-35℃下，在真空下干燥产物(11)至恒重(产率：78％)。
Claims (69)
1. 用于生成式(6)的化合物的方法：
其中R代表C1-C20烷基，C6-C10芳基，C3-C8环烷基，C7-C20芳烷基或者C7-C20烷芳基，该方法包括下列步骤：
(i)甲基化式(5)化合物7位上的碳原子：
以形成式(5a)的化合物：
；和
(ii)异构化式(5a)化合物的C＝C双键。
2. 根据权利要求1的方法，包括在铜(II)盐存在下，使式(5)的化合物与甲基镁化卤反应。
3. 根据权利要求2的方法，其中所述铜(II)盐是醋酸铜(II)。
4. 根据权利要求1的方法，其中所述步骤(i)是在非质子溶剂的存在下进行的。
5. 根据权利要求4的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
6. 根据权利要求1的方法，其中所述步骤(i)是在-80℃至0℃的温度下进行的。
7. 根据权利要求1的方法，其中所述步骤(i)是在-45℃至-35℃的温度下进行的。
8. 根据权利要求1的方法，其中所述步骤(ii)是通过使化合物(5a)与无机酸反应完成的。
9. 根据权利要求8的方法，其中所述无机酸是盐酸。
10. 根据权利要求1的方法，其中所述步骤(i)和步骤(ii)是在一个罐中进行的，不分离式(5a)的化合物。
11. 根据权利要求1的方法，其中所述式(5)的化合物是通过下列步骤生成的：
(i)保护诺龙(1)的3-酮基和17-羟基基团，
以生成式(3)的化合物：
其中R和R1可以是相同的或者是不同的，并且每一个代表C1至C20烷基，C6至C10芳基，C3至C8环烷基，C7至C20芳烷基或者C7至C20烷芳基；
(ii)用卤化剂卤化式(3)化合物6位上的碳原子，以形成式(4)的化合物：
其中X代表F，Cl，Br或者I；和
(iii)使式(4)的化合物脱卤化氢。
12. 根据权利要求11的方法，其中所述步骤(i)包括：
(a)使诺龙和化合物(RCO)2O反应，产生式(2)的化合物
(b)使式(2)化合物与R1-CO-X反应，其中X是Cl，Br或者I，以生成式(3)的化合物。
13. 根据权利要求11的方法，其中所述步骤(i)是通过使诺龙(1)和下式化合物反应而进行的：
条件是存在对-甲苯磺酸。
14. 根据权利要求11的方法，其中所述步骤(ii)和步骤(iii)是在一个罐中连续进行的，不分离式(4)的化合物。
15. 根据权利要求11的方法，其中所述步骤(ii)中的卤化剂是N-卤代-琥珀酰亚胺。
16. 根据权利要求15的方法，其中所述N-卤代-琥珀酰亚胺是N-溴代琥珀酰亚胺。
17. 根据权利要求11的方法，其中所述步骤(ii)是在含有二甲基甲酰胺的溶剂的存在下进行的。
18. 根据权利要求11的方法，其中所述步骤(ii)是在-20℃至10℃的温度下进行的。
19. 根据权利要求18的方法，其中所述步骤(i)是在-80℃至0℃的温度下进行的。
20. 根据权利要求11的方法，其中所述步骤(iii)是在50-120℃范围的温度下进行的。
21. 根据权利要求11的方法，其中所述步骤(iii)是在70-90℃范围的温度下进行的。
22. 用于生成式(7)化合物的方法：
包括下列步骤：
(i)在醇R2-OH存在下，使式(6)化合物：
与溴化铜(II)反应，其中R2代表C1-C10烷基，C6-C10芳基，C3-C6环烷基，C7-C20芳烷基或者C7-C20烷芳基，形成包括式(7)化合物的产物混合物；和
任选地
(ii)用碱接触产物混合物。
23. 根据权利要求22的方法，其中所述R2代表C1-C6烷基。
24. 根据权利要求22的方法，其中所述R2代表甲基。
25. 根据权利要求22的方法，其中甲苯，二甲苯或者乙腈也存在。
26. 根据权利要求22的方法，其中所述步骤(i)是在15-30℃范围的温度下进行的。
27. 根据权利要求22的方法，其中进行所述步骤(ii)，而不分离来自步骤(i)的产物混合物中的产物。
28. 根据权利要求22的方法，其中所述式(7)化合物是通过重结晶而分离的。
29. 用于生成式(9)化合物的方法：
所述方法包括使式(8)的化合物：
与下式的化合物反应：
Al(O-Ra)3
其中每一Ra可以是相同的或者是不同的，并且每一个代表支链C3至C10烷基基团，C6至C10芳基基团，C3至C7环烷基基团，C7至C20芳烷基或者C7至C20烷芳基基团，条件是存在苯甲醛。
30. 根据权利要求29的方法，其中每一Ra代表支链C3至C6烷基基团。
31. 根据权利要求29的方法，其中每一Ra代表异丙基或者叔丁基。
32. 根据权利要求29的方法，其中所述反应是在醚溶剂存在下进行的。
33. 根据权利要求32的方法，其中所述溶剂被表示为式Ra-O-Rb，其中Ra和Rb是相同的或者是不同的，并且每一个代表C1至C8烷基基团。
34. 根据权利要求33的方法，其中所述Ra代表叔丁基和Rb代表甲基。
35. 根据权利要求29的方法，其中所述反应是在抗氧化剂的存在下进行的。
36. 根据权利要求35的方法，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基甲苯或者丁基化羟基苯甲醚。
37. 用于生成式(10)化合物的方法：
所述方法包括，使式(9)化合物：
与乙炔基镁化卤或者乙炔钠反应。
38. 根据权利要求37的方法，其中使所述式(9)化合物与乙炔基镁化氯或者乙炔基镁化溴反应。
39. 根据权利要求38的方法，其中所述反应是在非质子溶剂存在下进行的。
40. 根据权利要求39的方法，其中所述非质子溶剂是四氢呋喃。
41. 根据权利要求37的方法，其中所述反应是在15-50℃的温度范围下进行的。
42. 根据权利要求37的方法，其中所述反应是在20-40℃的温度范围下进行的。
43. 根据权利要求37的方法，其中使所述式(9)化合物与乙炔钠反应。
44. 根据权利要求1的方法，在7-甲异炔诺酮生成中的应用。
45. 根据权利要求22的方法，在7-甲异炔诺酮生成中的应用。
46. 根据权利要求29的方法，在7-甲异炔诺酮生成中的应用。
47. 根据权利要求37的方法，在7-甲异炔诺酮生成中的应用。
48. 用于生成7-甲异炔诺酮(11)的方法：
所述方法包括，用无机酸使式(10)化合物的羟基保护基团脱保护：
49. 根据权利要求48的方法，其中所述无机酸选自硫酸，硝酸和盐酸。
50. 根据权利要求48的方法，其中所述无机酸是盐酸。
51. 根据权利要求48的方法，其中所述无机酸是以水溶液被应用的，浓度范围是0.05M至0.5M。
52. 根据权利要求48的方法，其中所述反应是在抗氧化剂存在下进行的。
53. 根据权利要求52的方法，其中所述抗氧化剂是抗坏血酸。
54. 用于合成7-甲异炔诺酮(11)的方法：
所述方法包括下列步骤：
(i)保护诺龙(1)的17-羟基基团和3-酮基基团，
生成式(3)的化合物：
其中R和R1可以是相同的或者是不同的，并且每一个独立地代表：C1至C20烷基，C6至C10芳基，C3至C8环烷基，C7至C20芳烷基或者C7至C20烷芳基；
(ii)卤化式(3)化合物的6位碳原子，以形成式(4)的化合物；
其中X代表F，Cl，Br或者I；
(iii)使式(4)的化合物脱卤化氢，产生式(5)的化合物：
(iv)甲基化式(5)化合物7位的碳原子，生成式(5a)的化合物：
(v)异构化式(5a)化合物的C＝C双键，生成式(6)的化合物：
(vi)在醇R2-OH存在情况下，用CuBr2使式(6)的化合物脱氢，生成包括式(7)化合物和式(7*)化合物的产物混合物：
其中R2代表C1至C10烷基，C6至C10芳基，C3至C6环烷基，C7至C20芳烷基或者C7至C20烷芳基；
和任选地，用碱接触产物混合物；
(vii)还原式(7)化合物，生成式(8)化合物：
(viii)氧化式(8)化合物的17-羟基基团，生成式(9)化合物：
(ix)乙炔化式(9)化合物17位上的碳，生成式(10)化合物：
(x)去除式(10)化合物中的保护基团R2。
55. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(i)包括：
(a)使诺龙(1)和具有式(RCO)2O的烷酰化剂反应，其中R代表：C1至C20烷基，C6至C10芳基，C3至C8环烷基，C7至C20芳烷基，或者C7至C20烷芳基，生成式(2)的化合物；
(b)使式(2)化合物与具有式R1-CO-X的乙酰化剂反应，其中R1代表：C1至C20烷基，C6至C10芳基，C3至C8环烷基，C7至C20芳烷基，或者C7至C20烷芳基，和X代表Cl，Br或者I，生成式(3)的化合物。
56. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(i)包括，在对-甲苯磺酸存在下，使诺龙(1)和下式的化合物反应：
形成式(3)的化合物。
57. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(ii)包括，使式(3)化合物与N-卤代琥珀酰亚胺反应，其中卤素代表Cl，Br或者I。
58. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(iii)包括，使式(4)化合物与卤化锂和碳酸锂反应。
59. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(iv)包括，在醋酸铜(II)存在下，使式(5)化合物与甲基镁化卤反应。
60. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(v)包括，使式(6)化合物与无机酸水溶液反应。
61. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(vii)包括，使式(7)化合物与钙和液氨反应。
62. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(viii)包括，在醛或者酮质子接收体化合物存在下，使式(8)化合物与具有下式的烷醇铝试剂反应：
Al(O-Ra)3
其中每一Ra可以是相同的或者是不同的，并且每一个代表支链C3-C10烷基基团，C6至C10芳基基团，C3至C7环烷基基团，C7至C20芳烷基基团或者C7至C20烷芳基基团。
63. 根据权利要求62的方法，其中所述支链C3-C10烷基基团是C3-C6烷基基团。
64. 根据权利要求62的方法，其中所述烷醇铝是Al(iPrO)3或者Al(OtBu)3。
65. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(ix)包括，使式(9)化合物与乙炔基镁化卤反应。
66. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(ix)包括，使式(9)化合物与乙炔钠反应。
67. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(ix)中的质子接收体包括苯甲醛。
68. 根据权利要求54的方法，其中所述步骤(x)包括，使式(10)的化合物与无机酸水溶液反应。
69. 根据权利要求54的方法，其中所述R，R1和R2代表甲基。
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