CN109575094B - 替勃龙中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了替勃龙中间体的制备方法。具体的做法是：以化合物1为原料，依次通过格氏水解反应、氧化反应和脱羧反应制得目标产物4(7α‑甲基‑3,17‑雌甾二酮‑5(10)‑烯)，质量收率为58.5％，纯度为99.0％。反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及替勃龙中间体的制备方法。
背景技术
7α-甲基-3,17-雌甾二酮-5(10)-烯是一种非常重要的甾体药物中间体，CAS#：105186-32-1，其结构式如下：
市场前景药物广阔，可作为起始原料制备替勃龙。替勃龙属于蛋白同化激素和雄性激素类药，化学名为7α-甲基-17-羟基-19-去甲孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮，用于治疗绝经和绝经后综合征。因其不引起子宫癌变和乳房癌变等优点成为提高更年期妇女生活质量的首选药物。
1967年，文献Helvetica Chim Acta 50,1453(1967)报道了关于替勃龙的合成。该文献以去氢表雄酮为起始原料，经7步反应得到7α-甲基化合物，随后经过Birch还原、Oppenauer氧化、乙炔加成，草酸水解4步反应最终得到替勃龙产物，该方法前后总共11步反应。在该路线中通过格氏反应引入7位甲基，7α甲基中间体与7β甲基中间体的比例为1.5:1，选择性较差；构建5,10位双键时，需经过Birch还原、Oppenauer 氧化、乙炔加成和草酸水解四步反应，反应条件剧烈，合成难度大。路线如下所示：
2004年，世界专利WO2004031204报道了以乙二醇保护的底物为起始原料，通过氧化、乙炔加成和水解三步反应得到替勃龙产物。该方法很合成路线简洁，利于实际生产操作，但起始原料市场上无法直接购买得到，路线如下所示：
1986年，文献Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 105,111(1986)双酯基保护化合物为起始原料，经过格氏、水解、氧化和制备色谱纯化得到7α-甲基醛化合物，随后经过脱醛基、 3位缩醛保护、乙炔加成和水解反应最终得到替勃龙产物。形成7位甲基时7α甲基中间体与7β甲基中间体比例为4:1，需经制备色谱纯化才能得到7α-甲基醛化合物，收率低，成本高；构建5,10位双键时要在甲醇镁、液氨中脱除醛基，反应条件剧烈，不利于工业放大生产。路线如下所示：
综上所述，目前报道的所有替勃龙的合成工艺中主要存在的问题为：(1)引入7α-甲基时选择性差，导致异构体比例大，通常需要借助液相色谱分离等技术去除异构，技术要求较高，分离困难，收率低；(2)构建5,10位双键难度大，通常用到Birch反应进行还原或脱除10位支链，反应需要在液氨中进行，条件剧烈，生产过程中存在的安全隐患大，后处理麻烦，对环境污染较大，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为解决上述背景技术中提及的替勃龙中间体制备方法存在的技术问题。
为解决上述技术问题，本案提供了生产替勃龙的关键中间体7α-甲基-3,17-雌甾二酮-5(10)-烯的制备方法，其结构如化合物4所示。
具体的方案如下：
本发明首先提供了一种制备7α-甲基水解物2的方法，具体是：化合物1在吡啶或吡啶衍生物和铜盐的催化下，先与格氏试剂反应，再以甲醇溶解格氏产物，碱水作用下水解得到7α-甲基水解物化合物2。反应式如下：
本专利发明人按照专利WO2004078774的中国同族专利CN1080849A公开的实施例3的方法，直接利用该技术来制备本发明的化合物2(7α-甲基水解物),反应实际得到的7α-甲基水解物:7β-甲基水解物比例为7:1。直接使用该技术不能达到 CN1080849A记载的7α-甲基:7β-甲基HPLC含量99：1的效果，不足以解决7α-甲基引入时选择性差的问题。
本发明在CN1080849A报道的基础上，通过添加吡啶或吡啶衍生物做配体得到了化合物2(7α-甲基水解物)的优势制备技术，使反应得到的7α-甲基水解物:7β-甲基水解物比例在95：1以上，有效解决7α-甲基引入时选择性差的问题；
进一步地，上述吡啶衍生物选自：联吡啶、2-甲基吡啶；
进一步地，上述铜盐选自：醋酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜中的一种。
进一步地，上述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种。
进一步地，上述碱水的浓度为10％～40％；
进一步地，上述格氏水解反应中，溶剂是四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种。
进一步地，上述格氏水解反应中，化合物1、吡啶衍生物、格氏试剂、铜盐、溶剂的重量比为1:0.04:10:0.1:5～1:1.0:20:1.0:50。
进一步地，上述格氏水解反应中，滴加铜盐溶液时控制的温度为-50～0℃；滴加化合物1溶液时控制的温度为-50～0℃；滴加碱水时控制的温度为-5～25℃。
其次，本发明提供了一种替勃龙的关键中间体化合物4(7α-甲基-3,17-雌甾二酮-5(10)-烯)的制备方法，具体是：以化合物1(4,6-二烯-3-雄甾酮-17β,19-二醋酸酯) 为原料，以吡啶或其衍生物为配体，通过格氏水解反应引入7α-甲基，得到高选择性的7α-甲基中间体2，再依次经过氧化反应和脱羧反应制得目标产物4，反应式如下：
具体步骤为：
第一步，格氏水解：在反应瓶中加入格氏试剂，降温，加入吡啶或吡啶衍生物，随后控温滴加铜盐溶液，滴毕继续降温，控温滴加化合物1溶液，滴加完毕后保温反应。反应结束后，低温用稀酸水溶液淬灭反应，减压浓缩除去溶剂。乙酸乙酯洗萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，加入甲醇，降温，控温滴加新配置的碱水溶液，滴毕后保温反应，TLC监测确认反应终点。反应结束后用冰醋酸调节至中性，减压浓缩除去甲醇。二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到7α-甲基水解物2。
第二步，氧化反应：反应瓶中加入7α-甲基水解物2和丙酮，搅拌降温，然后控温滴加琼斯试剂，滴毕后保温反应，TLC监测确认反应终点。反应结束后减压浓缩除去丙酮，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到氧化物3。
第三步，脱羧反应：在反应瓶中加入氧化物3和有机碱，搅拌溶清，保温反应， TLC监测确认反应终点。反应结束后降至室温，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入乙醇，回流溶清，降温出料，得到目标产物4。
进一步地，所述路线第一步格氏水解反应中，所述吡啶衍生物选自：联吡啶、2- 甲基吡啶；
进一步地，所述路线第一步格氏水解反应中，所述铜盐选自：醋酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜中的一种，且滴加铜盐溶液时控制的温度为-50～0℃；
进一步地，所述路线第一步格氏水解反应中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中的一种；碱水的浓度为10％～40％，且滴加碱水时控制的温度为-5～25℃；
进一步地，所述路线第一步格氏水解反应中，所述溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种；
更进一步地，所述路线第一步格氏水解反应中，化合物1、吡啶或吡啶衍生物、格氏试剂、铜盐、溶剂的重量比为1:0.04:10:0.1:5～1:1.0:20:1.0:50，所述吡啶衍生物选自：联吡啶、2-甲基吡啶；所述铜盐选自：醋酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜中的一种；
进一步地，所述路线第一步格氏水解反应中，滴加化合物1溶液时控制的温度为-50～0℃；
进一步地，所述路线第二步氧化反应中，7α-甲基水解物2、琼斯试剂、丙酮的重量比为1:1:2～1:10:50；
进一步地，所述路线第二步氧化反应中，滴加琼斯试剂时控制的温度为-25～ 25℃；
进一步地，所述路线第三步脱羧反应中，有机碱为吡啶、三乙胺中的一种；
进一步地，所述路线第三步脱羧反应中，氧化物3与有机碱的配比为1:0.5～1:1.5，反应温度为55～80℃。
本发明可以达到的技术效果是：
第一，本发明对7位引入α-甲基的格氏水解反应进行改进，添加吡啶或其衍生物，首次将7α-甲基水解物和7β-甲基水解物的比例从已报道文献的1.5:1～4:1提升至 95:1，大大提高了反应的立体选择性，有效解决了7α-甲基引入时选择性差的问题，且操作无需使用制备液相纯化，收率高。
第二，本发明通过氧化脱羧的方式，由氧化物3进行脱羧制备替勃龙中间体7α- 甲基-3,17-雌甾二酮-5(10)-烯构筑5，10位双键，尚属首例。此方法反应温和，对设备要求低，且避免使用伯奇还原或液氨脱醛基反应中液氨的使用，减少了安全隐患，适合工业化放大生产。
通过本发明提供的方法，以化合物1(4,6-二烯-3-雄甾酮-17β,19-二醋酸酯)为原料，经格氏水解、氧化、脱羧三步反应得到高纯度替勃龙关键中间体7α-甲基-3,17- 雌甾二酮-5(10)-烯，质量收率为58.5％，纯度为99.0％，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容，本发明的应用并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通都将落入本发明保护范围。
化合物1(4,6-二烯-3-雄甾酮-17β,19-二醋酸酯)为浙江仙琚制药股份有限公司生产，批号：180101；
格氏试剂配置：在反应瓶中加入镁屑(20g，833mmol)，无水四氢呋喃(400mL，4.937mol)，常温通入一氯甲烷气体，待内温升至40℃，引发反应，停止通气，当内温升至50～60℃时，冷却降温至34℃，继续通气至镁屑基本消失；
琼斯试剂配置：在反应瓶中加入水(120mL),铬酐(42g，420mmol)，搅拌溶清，冰浴滴加浓硫酸(40mL，657mmol)，控制内温不超过20℃；其他均为分析纯或色谱纯试剂。
第一步格氏水解的反应式均为：
第二步的氧化反应的反应式均为：
第三步的脱羧反应的反应式均为：
对比例(中国同族专利CN1080849A实施例3，未加吡啶或吡啶衍生物做配体)
第一步，格氏水解：在三口瓶中加入THF溶液(80mL，987mmol)和化合物1(10.0g，25.9mmol)，搅拌溶清，降温至-25℃，加入醋酸铜(5.0g，25.0mmol)的THF溶液(200mL，2.468mol)，控温0℃以下，随后降温至-45℃，缓慢滴加格氏试剂(2.92Mol/L) (150mL，438mmol)，内温不超过-35℃；1h内加完毕，降温至-45℃，保温反应45min，TLC监测无原料点时将反应液缓慢倒入酸解瓶中的硫酸(53mL，989mmol)水溶液 (500mL)中，控制内温不超过0℃，倒完后少量THF洗瓶壁，保温0℃条件下搅拌2.5h。反应结束后浓缩去除溶剂，用乙酸乙酯(200mLx3，6.142mol)提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(200mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5.0g， 35.2mmol)干燥，浓缩除去溶剂，加入甲醇(225mL，5.560mol)，搅拌溶清，降温至 -5℃，缓慢滴加新配置的15％氢氧化钾水(57.5mL)溶液，控制内温不超过0℃，30min 内加完，随后保温15℃条件下反应4h，TLC监测无原料点时缓慢滴加冰醋酸(17mL， 297mmol)调节pH＝7.0～7.5，搅拌15min。浓缩除去甲醇，用二氯甲烷(100mLx3， 4.680mmol)提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(100mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5g，35.2mmol)干燥，浓缩后，7α:7β＝7:1(得到7α-甲基水解物2(7.0g，22.6mmol)，重量收率70.0％；HPLC条件：色谱柱：XDB-C18 (4.6*150mm,5μm)；柱温：30℃；检测波长：2 54nm；流速：1.0ml/min；进样量:10μL；运行时间：35min；含量88.6％，归一法)。流动相见下表：
实施例1
第一步，格氏水解：在三口瓶中加入格氏试剂(2.92Mol/L)(150mL，438mmol)，降温至-25℃；滴加醋酸铜(5.0g，25.0mmol)的THF溶液(200mL，2.468mol)，控制内温0℃以下，30min内加完，接着滴加吡啶(2mL，24.8mmol)，降温至-45℃，滴化合物1(10.0g，25.9mL)的THF溶液(80mL，987mmol)，控温不超过-35℃,40min 内滴加完毕，保温-45℃反应45min，TLC监测无原料点时将反应液缓慢倒入酸解瓶中的硫酸(53mL，989mmol)水溶液(500mL)中，控制内温不超过0℃，倒完后少量THF 洗瓶壁，保温0℃条件下搅拌2.5h。反应结束后浓缩去除溶剂，用乙酸乙酯(200mLx3， 6.142mol)提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(200mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5.0g，35.2mmol)干燥，浓缩除去溶剂，加入甲醇(225mL， 5.560mol)，搅拌溶清，降温至-5℃，缓慢滴加新配置的15％氢氧化钾水(57.5mL)溶液，控制内温不超过0℃，30min内加完，随后保温15℃条件下反应4h，TLC监测无原料点时缓慢滴加冰醋酸(17mL，297mmol)调节pH＝7.0～7.5，搅拌15min。浓缩除去甲醇，用二氯甲烷(100mLx3，4.680mmol)提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(100mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5g，35.2mmol)干燥，浓缩后， HPLC含量98.5％，α:β＝95:1(归一法)，得到7α-甲基水解物2(7.5g，22.6mmol)，重量收率75.0％。
第二步，氧化反应：在三口瓶中加入7α-甲基水解物2(10g，31.4mmol)、丙酮(112mL，1.513mol)和水(2mL)，搅拌溶清，降温至-5℃，缓慢滴加琼斯试剂(50mL)，其中，琼斯试剂由水、铬酸和浓硫酸配置而成，其浓度为26.5％-26.8％(W/V)；控制内温-5～2℃，1h内滴加完毕，然后保温反应0.5h。TLC监测无原料点时浓缩除去丙酮，加水(80mL)，用二氯甲烷(100mLx3，4.680mmol)提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(100mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5g，35.2mmol) 干燥，浓缩后得到氧化物3(10.1g，30.6mmol)，重量收率101.0％；HPLC条件：色谱柱：XDB-C18(4.6*150mm,5μm)；柱温：30℃；检测波长：254nm；流速：1.0ml/min；进样量:10μL；运行时间：40min；含量96.0％(归一法)。流动相见下表：
第三步，脱羧反应：在三口瓶中加入氧化物3(10g，30.3mmol)和吡啶(15mL，186mmol)，搅拌溶清，加热至70℃并保温70～72℃反应1h，TLC监测无原料点时，反应结束，提出水浴，降至室温，加冰水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mLx3， 3.071mol)提取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠 (5g，35.2mmol)干燥0.5h，浓缩后得到目标产物4，(7.6g，26.6mmol)，重量收率 76.0％，加入乙醇，回流溶清，降温出料；HPLC条件：色谱柱：XDB-C18(4.6*150mm, 5μm)；柱温：30℃；检测波长：240nm；流速：1.0ml/min；进样量:10μL；运行时间： 30min；含量99.0％。流动相见下表：
实施例2
第一步，格氏水解：在三口瓶中加入格氏试剂(2.92Mol/L)(100mL，292mmol)，降温至-5℃；滴加碘化亚铜(1.0g，5.25mmol)的THF溶液(40mL，494mmol)，控制内温0℃以下，10min内加完，接着滴加联吡啶(0.82g，5.25mmol)，降温至-5℃，滴化合物1(10.0g，25.9mL)的THF溶液(10mL，123mmol)，控温不超过0℃,15min 内滴加完毕，保温反应1.5h，TLC监测无原料点时将反应液缓慢倒入酸解瓶中的硫酸 (53mL，989mmol)水溶液(500mL)中，控制内温不超过0℃，倒完后少量THF洗瓶壁，保温0℃条件下搅拌2.5h。反应结束后浓缩去除溶剂，用乙酸乙酯(200mLx3，6.142mol) 提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(200mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5.0g，35.2mmol)干燥，浓缩除去溶剂，加入甲醇(225mL，5.560mol)，搅拌溶清，降温至10℃，缓慢滴加新配置的10％氢氧化钠水(57.5mL)溶液，控制内温不超过25℃，30min内加完，随后保温15℃条件下反应8h，TLC监测无原料点时缓慢滴加冰醋酸(11.5mL，201mmol)调节pH＝7.0～7.5，搅拌15min。浓缩除去甲醇，用二氯甲烷(100mLx3，4.680mmol)提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(100mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5g，35.2mmol)干燥，浓缩后得到7α-甲基水解物2(6.5g，20.4mmol)，重量收率65.0％，HPLC含量85.0％，α:β＝95:1；
第二步，氧化反应：在三口瓶中加入7α-甲基水解物2(10g，31.4mmol)、丙酮(20mL，270mmol)和水(2mL)，搅拌溶清，降温至0℃，缓慢滴加琼斯试剂(30mL)，其中，琼斯试剂由水、铬酸和浓硫酸配置而成，其浓度为26.5％-26.8％(W/V)；控制内温0～25℃，1h内滴加完毕，然后保温反应0.5h。TLC监测无原料点时浓缩除去丙酮，加水(80mL)，用二氯甲烷(100mLx3，4.680mmol)提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(100mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5g，35.2mmol)干燥，浓缩后得到氧化物3(9.0g，27.3mmol)，重量收率90.0％，HPLC含量85.0％；
第三步，脱羧反应：在三口瓶中加入氧化物3(10g，30.3mmol)和吡啶(5mL，62.0mmol)，搅拌溶清，加热至80℃并保温78～80℃反应1.5h，TLC监测无原料点时，反应结束，提出水浴，降至室温，加冰水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mLx3， 3.071mol)提取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5g，35.2mmol)干燥0.5h，浓缩后得到目标产物4，(6.3g，22.0mmol)，重量收率 63.0％，加入乙醇，回流溶清，降温出料HPLC含量98.0％。
实施例3
第一步，格氏水解：在三口瓶中加入格氏试剂(2.92Mol/L)(200mL，584mmol)，降温至-50℃；滴加氯化亚铜(10g，101mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液(400mL， 3.994mol)，控制内温-35℃以下，45min内加完，接着滴加2-甲基吡啶(10g，102mmol)，降温至-50℃，滴化合物1(10.0g，25.9mL)的2-甲基四氢呋喃溶液(100mL，998mmol)，控温不超过-35℃,1h内滴加完毕，保温-50℃反应30min，TLC监测无原料点时将反应液缓慢倒入酸解瓶中的硫酸(53mL，989mmol)水溶液(500mL)中，控制内温不超过0℃，倒完后少量2-甲基四氢呋喃洗瓶壁，保温0℃条件下搅拌2.5h。反应结束后浓缩去除溶剂，用乙酸乙酯((200mLx3，6.142mol)提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(200mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5g，35.2mmol)干燥，浓缩除去溶剂，加入甲醇(225mL，5.560mol)，搅拌溶清，降温至-5℃，缓慢滴加新配置的 40％碳酸钠水(57.5mL)溶液，控制内温不超过0℃，45min内加完，随后保温15℃条件下反应4h，TLC监测无原料点时缓慢滴加冰醋酸(68mL，1.189mmol)调节pH＝7.0～ 7.5，搅拌15min。浓缩除去甲醇，用二氯甲烷(100mLx3，4.680mmol)提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(100ml)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠 (5g，35.2mmol)干燥，浓缩后得到7α-甲基水解物2(7.0g，22.0mmol)，重量收率 70％，HPLC含量95.0％，α:β＝96:1；
第二步，氧化反应：在三口瓶中加入7α-甲基水解物2(10g，31.4mmol)、丙酮(500mL，6.754mol)和水(10mL)，搅拌溶清，降温至-25℃，缓慢滴加氧化剂(100mL)，其中，琼斯试剂由水、铬酸和浓硫酸配置而成，其浓度为26.5％-26.8％(W/V)；控制内温-25～-5℃，1.5h内滴加完毕，然后保温反应0.5h。TLC监测无原料点时浓缩除去丙酮，加水(80mL)，用二氯甲烷(100mLx3，4.680mmol)提取，分去水层，合并有机相，水洗至中性，饱和食盐水(100mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5g， 35.2mmol)干燥，浓缩后得到氧化物3(9.5g，28.8mmol)，重量收率95.0％，HPLC 含量92.0％；
第三步，脱羧反应：在250ml反应瓶中加入氧化物3(10g，30.3mmol)和三乙胺(15mL，108mmol)，搅拌溶清，加热至55℃并保温55～60℃反应45min，TLC监测无原料点时，反应结束，提出水浴，降至室温，加冰水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mLx3，3.071mol)提取，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗一次，收集有机相，无水硫酸钠(5g，35.2mmol)干燥0.5h，浓缩后得到目标产物4，(7.0g，24.5mmol)，重量收率70.0％，加入乙醇，回流溶清，降温出料HPLC含量97.0％。
对以上各实施例中制得的替勃龙中间体7α-甲基-3,17-雌甾二酮-5(10)-烯进行检测，质谱：m/z 287(M+H+)，与替勃龙中间体7α-甲基-3,17-雌甾二酮-5(10)-烯进行对照，完全符合替勃龙中间体7α-甲基-3,17-雌甾二酮-5(10)-烯的特性。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
Claims (10)
1.一种制备替勃龙中间体的方法，所述替勃龙中间体结构为化合物2，其特征在于，化合物1在吡啶或吡啶衍生物和铜盐的催化下，先与格氏试剂反应得到格氏产物；再以甲醇溶解格氏产物，碱水水解得到7α-甲基水解物化合物2；所述吡啶衍生物是联吡啶或2-甲基吡啶中的一种；所述铜盐选自：醋酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜中的一种；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、和碳酸钠中的一种，
2.根据权利要求1所述制备替勃龙中间体的方法，其特征在于，所述碱水的浓度为10％～40％。
3.根据权利要求1所述制备替勃龙中间体的方法，其特征在于，所述格氏水解反应中，所述溶剂是四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备替勃龙中间体的方法，其特征在于,所述格氏水解反应中，化合物1、吡啶衍生物、格氏试剂、铜盐、溶剂的重量比为1:0.04:10:0.1:5～1:1.0:20:1.0:50。
5.根据权利要求1所述的制备替勃龙中间体的方法，其特征在于,所述格氏水解反应中，滴加铜盐溶液时控制的温度为-50～0℃；滴加化合物1溶液时控制的温度为-50～0℃；滴加碱水时控制的温度为-5～25℃。
6.一种制备替勃龙中间体的方法，所述中间体结构为化合物4，其特征在于：以化合物1为原料，经格氏水解、氧化、脱羧三步反应最终得到目标产物4，所述制备方法包括以下步骤：
第一步，格氏水解：化合物1在吡啶或吡啶衍生物、铜盐的催化下，先与格氏试剂反应，再以甲醇为溶剂在碱水作用下水解得到7α-甲基水解物2，所述吡啶衍生物是：联吡啶和2-甲基吡啶中的一种；所述铜盐选自：醋酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜中的一种；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种；
第二步，氧化反应：以丙酮为溶剂7α-甲基水解物2与琼斯试剂反应，得氧化物3；
第三步，脱羧反应：氧化物3在有机碱作用下脱羧，得到目标产物4，所述有机碱为吡啶或三乙胺中的一种；
7.根据权利要求6所述的制备替勃龙中间体的方法，其特征在于,所述路线第一步格氏水解反应中，碱水的浓度为10％～40％。
8.根据权利要求6所述的制备替勃龙中间体的方法，其特征在于,所述路线第二步氧化反应中，7α-甲基水解物2、氧化剂、丙酮的重量比为1:3:2～1:10:50。
9.根据权利要求6所述的制备替勃龙中间体的方法，其特征在于,所述路线第二步氧化反应中，滴加琼斯试剂时控制的温度为-25～25℃。
10.根据权利要求6所述的制备替勃龙中间体的方法，其特征在于,所述路线第三步脱羧反应中，氧化物3与有机碱的配比为1:0.5～1:1.5，反应温度为55～80℃。
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