JPS6024799B2 - ４，６−ジエン−３−オキソステロイドの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４・６−ジェン−３ーオキソステロイドの製造
方法に関する。

さらに詳しくは、本発明は治療上極めて有効な抗ァルド
ステロン性利尿剤である７Ｑ−アセチルチオ−１７−ヒ
ドロキシー３−オキソー１７はープレグン−４−ェンー
２１ーカルボン酸ｙーラクトン（以下スピロノラクトン
と略称する。

）の製造中間体である１７ーヒドロキシー３ーオキソー
１７Ｑープレグナ−４・６ージェン−２１−カルボン酸
ｙ−ラクトン等の４・６ージェンー３−オキソステロ
ィドの工業的製造方法に関する。従来、４・６ージヱン
−３ーオキソステロィドの製造方法として４−ェンー３
ーオキソステロィドにキシレン溶媒中触媒量のｐ−トル
ェンスルホン酸の共存下にクロラニルを作用させる方法
（収率２６％、Ｊ．○ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２４、１１０
９（１９５９））、ｔ一ＢｕＯＨ溶媒を使用する上記の
方法（収率８０％、Ｊ．Ａｍ．Ｃｂｅｍ．ＳＭ．、８２
、４２９３（１９６０））、活性酸化マンガンで酸化す
る方法（収率約３０％、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
、７５、５９３２（１９＄））等の一段法、および４−
エンー３ーオキソステロイドをェノールエーテル化して
３−アルコキシ−３・５−ジエンステロイドに導き、こ
れを活性酸化マンガンで酸化する方法（米国特許３１班
８０３）、４ーェンー３ーオキソステロイドを臭素化し
て、６ーフロモ−４ーェンー３−オキソステロィドに導
き、次いで脱臭素化する方法（米国特許３０３６０６９
）等の二段法が知られているが、いずれも収率は悪く、
８０％以上の収率は期待できない。

本発明の目的は４−ェン−３−オキソステロィドから高
収率で４・６−ジェン−３−オキソステロイドを製造す
る方法を提供することにある。

本発明の目的は、４−ェンー３ーオキソステロィドにオ
ルトェステル類を反応させて３ーアルコキシ−３・５ー
ジェンステロィドを製造するェノールェーテル化工程と
３ーアルコキシー３・５−ジェンステロィドにクロラニ
ルを反応させて４・６ージェン−３ーオキソステロイド
を製造する脱水素工程からなる４・６ージェンー３−オ
キソステロィドの製造方法において、ヱノールェーテル
化工程と脱水素工程に使用する溶媒を同一とすることに
よって達成される。従来、３−アルコキシ−３・５ージ
ェンステロイドはジクロロジシアノベンゾキノンあるい
はクロラニルで脱水素され４・６ージェンー３ーオキソ
ステロィドを与えることは知られている。

（Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２９、６０１（１９６４）
、持関昭４９一１０９３６５）上記の反応には、水の共
存が必要であり、水がない場合には１・４ージェン−３
ーオキソステロィドを与える。そのため、上記反応は含
水アセトン溶媒中で実施される。４ーエンー３ーオキソ
ステロイドをエノールエーテル化して３ーアルコキシ−
３・５ージエンステ。ィド‘こ導き、これを脱水素して
工業的に有利に４・６−ジェンー３−オキソステロィド
を製造しようとした場合にはェノールェーテル化工程と
脱水素工程を同一溶媒中で実施することは極めて有利で
ある。即ち、３−アルコキシー３・５−ジェンステロィ
ドを単離する必要がないため、単離操作に付随する操作
上の損失を無くすることができ収得量を増大させること
ができる。また、前段工程と後段工程で溶媒置換の必要
がなくなり、操作が極めて単純化され、消費エネルギー
の節約になるのみならず、操作時間が短縮され、生産量
を上げることができる。上記の観点に立って、前段のェ
ノールェーテル化工程と後段の脱水素工程に共通に使用
できる溶媒を探索した結果、極性の高いエーテル類とく
にテトラヒドロフラン、ジオキサン等が好適であること
が判明した。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明で原料として用いられる４ーェンー３ーオキソス
テロイドとしては、アンドロスト−４−エンー３・１７
ージオン、１７ーヒドロキシ−３ーオキソ−１７Ｑープ
レグン−４−エンー２１−カルボン酸 ｙーラクトン、
１７８ーアセトキシアンドロストー４−ェン−３ーオン
等が挙げられるが、特に１７ーヒドロキシ−３ーオキソ
ー１７Ｑ−プレグン−４ーェン−２１−カルボン酸 ｙ
ーラクトンは治療上有用なスピロノラクトンの原料とし
て、重要である。

前段のェノールェーテル化工程で使用されるオルトェス
テル類とはオルトギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オル
ト酢酸メチル、オルト酢酸エチル、オルトプロピオン酸
エチル等の低級カルボン酸のオルトェステル類であり、
好ましくはオトギ酸ェステル類である。

後述の脱水素工程において使用できる脱水秦剤としては
、クロラニル、ジクロロジシア／ペンゾキノン等が挙げ
られるが、特にクロラニルが好適で、ジクロロジシア／
ペンゾキノンは高価なため、工業的には極めて不利であ
る。

前述のェノールェーテル化工程は４ーヱン−３ーオキソ
ステ。

ィドーこオルトェステル類を作用させる公知の方法で実
施されるが、その際使用できる溶媒は低級アルコール類
、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
類であり、ケトン類、アルデヒド類、ェステル類、カル
ボン酸類、ニトリル類はェノールェーテル化試薬と反応
するために使用できず、アミン類は４−ェンー３ーオキ
ソステロィドと反応するため、また、飽和炭化水素類は
ステロイド類をほとんど溶解しないため‘こ使用できな
い。前述の公決戊敵の脱水素１程に好適なアセトンはェ
ノールェーテル化工程溶媒としては不適当である。３ー
アルコキシ−３・５ージエンステロイドにクロラニルを
使用させて、４・６−ジエソー３−オキソステロィドを
製造するためには溶媒の選択が特に重要である。

即ち、３ーアルコキシー３．５−ジエンステロイドをテ
トラヒドロフラン又はジオキサンに溶解し、これにクロ
ラニルを加えると、３−アルコキシー３・５ージエンス
テロイドとクロラニルとのコンプレックスが直ちに生成
して、緑青色に発色し、次いでこのコンプレックスが分
解して縁青色が消失し反応が完結する。上述の緑青色の
発色がうすく、コンプレックスの生成濃度が低い場合に
は、反応の進行ともなって生成するテトラクロロ／・ィ
ドロキノンが系内に共存する水による３−アルコキシー
３・５−ジェンステロイドの加水分解を触媒するため、
４−ェン−３−オキソステテロイドが副生し、４・６ー
ジェンー３−オキソステロィドが高収率で得られない。
緑青色を呈するコンプレックスの生成濃度は使用する溶
媒によって者るしく影響され、たとえば、前述のェノー
ルェーテル化工程に使用できる低級アルコール類、芳香
族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素では緑青色の発色は
箸るしくうすく、また、エーテル類でも、ジェチルェー
テル、ジイソブロピルヱーテル等の比較的極性の低い溶
媒では緑青色の発色はうすく、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の極性の高いエーテル類、およびアセトン等
のケトン類ではじめて濃い緑青色の発色が認められ、４
・６−ジェンー３−オキソステロィドが高収率で得られ
る。前段のェノールェーテル化工程、後段の脱水質工程
を同一溶媒を使用して工業的に有利に４．６−ジェンー
３ーオキソステロィドを製造するためには、ェノェーテ
ル化工程及び脱水素工程の双方に於てすぐれた溶媒であ
るテトラヒドロフランあるいはジオキサンの使用は極め
て有利である。

本発明方法の好ましい実施の態様に於ては、４−工ンー
３−オキソステロイドのエノールエ−ブル化は、４ーエ
ンー３ーオキソステロイドをテトラヒドロフランあるい
はジオキサンに溶解し、ステロイドに対し約０．０５〜
０．００５倍モルのｐ−トルェンスルホン酸を加え、約
１０℃〜１００℃に加熱し、これに４−ヱンー３−オキ
ソステロィドに対して約１．０〜１０倍モルのオルトェ
ステル類を加える通常公知の方法によって実施される。
この際、溶媒の使用量は４ーェンー３ーオキソステロィ
ドに対し約５〜５“音量量である。ェノールェーテル化
完了後、ｐートルェンスルホン酸を中和するためにピリ
ジン、トリェチルアミン等の塩基性化合物をｐ−トルェ
ンスルホン酸に対し約１．０〜１０．び音モル加える。

後段の脱水素工程では、使用溶媒のテトラヒドロフラン
又はジオキサンに対し、約約２〜１５重量％の水が含ま
れる様に水を加える。

次いで、クロラニルを加えて脱水素工程を実施する。ク
ロラニルの使用量は、４ーヱンー３ーオキソステロイド
に対し約１．０〜１０．戊苔モル、通常は約１．１〜２
．“音モルで充分である。反応温度は１０℃〜１００℃
、好ましくは２５℃〜５ぴ○である。反応時間は、少く
とも反応初期のコンプレックス生成による緑青色の発色
が消失するまでの時間であり、通常、緑青色の発色が消
失したのち、１．０〜２岬時間、好ましくは２．０〜５
ｑ時間である。次に本発明を実施例によりさらに詳細に
説明するが本発明はその要旨を越えない限り以下の実施
例に限定されるものではない。

実施例 １ １７−ヒドロキシー３−オキソー１７Ｑ−プレグン−４
ーェンー２１ーカルボン酸 シーラクトン１．８班４夕
（５．５２５のｍｏｌｅ）にテトラヒドロフラン１２．
０羽、ｐ−トルエンスルホン酸０．０２６夕及びオルト
ギ酸メチル０．７７４２夕を加えて、５０ｏｏで４時間
反応させる。

ピリジン０．１１１夕を加えたのち、水５．５夕、テト
ラヒドロフラン５５机‘及びクロラニル１．８２夕（７
．４０１のｍｏｌｅ）を加え、４０３０で５時間蝿拝す
る。テトラヒドロフランを留去したのちち、ベンゼン４
０泌を加える。ＩＮーカ性ソーダ水溶液に３％の亜ニチ
オン酸ナトリウムを溶解させた水溶液を２０の‘加えて
縄拝する。下層の水層を分液し、有機層は水洗したのち
、乾燥、濃縮する。１．８３６夕の白色結晶が得られる
。

この白色結晶はガスクロマトグラフィ−による分析の結
果、未反応の１７−ヒドロキシ−３−オキソー１７Ｑー
プレグンー４−ェンー２１−カルボン酸、ｙーラクトン
ｏ．ｏ５１夕（転化率９７．３％）及び１７ーヒドロキ
シー３ーオキソー１７ｑープレグナー４・６ージエン−
２１ーカルボン酸 ｙーラクトン１．６９７夕（４．９
８ｍｍｏｌｅ）（収率９０．２％、選択率９２．７％）
を含有することがわかる。実施例 ２ アンドロスト−４ーエンー３・１７ージオン〇．５０９
８夕（１．７８ｍｍｏｌｅ）にジオキサン５．０の【、
ｐートルェンスルホン酸０．００５の９及びオルトギ酸
メチル０．１９４夕を加え８０午○で３時間反応する。

トリヱチルアミン０．０５０夕を加えたのち、１．２５
の‘の水を加えさらにジオキサン２００の【を加える。
クロラニル０．５５５１夕（２．２５７肌ｍｏｌｅ）を
加えて２７℃で２０時間反応する。後処理は実施例１と
同様に行う。アンドロスト−４−エンー３・１７−ジオ
ンが１．５モル％残存し、アンドロスター４・６ージェ
ンー３・１７−ジオンが９２．５モル％（選択率９３．
９％）得られる。実施例 ３ テトラヒドロフランを溶媒としてアンドロストー４ーェ
ンー３・１７ージオンとオルトギ酸エチルを反応させて
得られた３ーェトキシーアンドロスター３・５ージェン
ー１７ーオン０．５５鱗夕に５％水性テトラヒドロフラ
ン２５の‘を加え、クロラニル０．５５１夕を加え室温
で１甥時間燈梓する。

後処理は実施例１に従って行い、０．５０粥夕の白色結
晶を得る。ガスクロマトグラフィ一による分析結果から
アンド。スター４・６−ジエン−３・１７ージオンが斑
．８モル％の収率で得られたことがわかる。比較例 １
溶媒以外は実施例３と同様に操作した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４−エン−３−オキソステロイドにオルトエステル
   類を反応させて３−アルコキシ−３・５−ジエンステロ
   イドを製造するエノールエーテル化工程と３−アルコキ
   シ−３・５−ジエンステロイドにクロラニルを反応させ
   て４・６−ジエン−３−オキソステロイドを製造する脱
   水素工程からなる４・６−ジエン−３−オキソステロイ
   ドの製造方法において、エノールエーテル化工程と脱水
   素工程に使用する溶媒が同一であることを特徴とする４
   ・６−ジエン−３−オキソステロイドの製造方法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の４・６−ジエン−３−
   オキソステロイドの製造方法において、溶媒がテトラヒ
   ドロフラン又はジオキサンである方法。