CN102212099A - 去氢表雄酮的合成方法 - Google Patents
去氢表雄酮的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102212099A CN102212099A CN201110085711XA CN201110085711A CN102212099A CN 102212099 A CN102212099 A CN 102212099A CN 201110085711X A CN201110085711X A CN 201110085711XA CN 201110085711 A CN201110085711 A CN 201110085711A CN 102212099 A CN102212099 A CN 102212099A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- acetic acid
- product
- hydrolysis
- hour
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于一种合成去氢表雄酮的新方法。该方法包括醋酸妊娠双烯醇酮的肟化、贝克曼重排、水解、精制得到产品。本发明的特点是酮的肟化用乙酸钠作碱，水和乙醇做溶剂，贝克曼重排、水解、精制一锅反应，醋酸妊娠双烯醇酮肟在二氯甲烷溶液中和对甲苯磺酰氯或者苯磺酰氯、三乙胺，N，N-二甲基吡啶(DMAP)反应，反应后浓缩溶剂，加甲醇和氢氧化钠溶液回流水解，降温调pH为7-8，加活性炭再回流30-60分钟，过滤，浓缩，结晶，离心得产品。本发明方法具有操作简便，反应条件温和，收率高，环境污染小等特点。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种去氢表雄酮的合成新方法
背景技术
去氢表雄酮是人体分泌的一种重要生理活性物质，具有广泛的生理活性，是性激素前体，可预防糖尿病、肥胖、有抗致癌和病毒感染、免疫反应和应激反应的作用、能减轻紧张等。其在临床上应用是当前研究一大热点，国外已有产品上市，应用于治疗系统性红斑狼疮，抗过敏/哮喘。现在去氢表雄酮的获得主要有，化学合成、生物法合成和从天然产物中提取。生物法合成和从天然产物中提取存在收率低、方法繁琐、成本高、浪费巨大等诸多问题。化学合成法主要有，Wallis ES等用胆固醇等甾醇通过六步合成去氢表雄酮，但收率太低，且过程复杂，污染严重(见J Amer Chem Soc，1935，57：1504-1506)。1956年，Hosoda H等用雄甾-5-烯-3β，17β-二醇，先用硅试剂保护3-位羟基，再用三氧化铬氧化17位羟基，然后脱保护得到去氢表雄酮，合成中试剂昂贵，环境污染大(见J Org Chem，1973，38(24)：4209-4211)。Testa等用薯蓣皂苷元合成去氢表雄酮，现今的合成大多采用这方法。薯蓣皂苷元降解得到醋酸妊娠双烯醇酮，醋酸妊娠双烯醇酮和盐酸羟氨、吡啶和乙醇回流得到醋酸妊娠双烯醇酮肟；醋酸妊娠双烯醇酮肟，苯、吡啶搅拌冷却至0℃，滴加苯和三氯氧磷的混 合液，在4-7℃反应3小时，再加水和盐酸保温反应2小时，静置，分出水层，浓缩冷冻，抽滤得到醋酸去氢表雄酮；在甲醇中加氢氧化钾固体溶解，加醋酸去氢表雄酮回流反应2小时，停止加热，加醋酸中和到弱碱性，加活性碳，回流30分钟，过滤，浓缩，降温至5℃，离心，烘干。得到去氢表雄酮产品。该方法两处用到毒性大的吡啶，在重排时还用到致癌的苯和高毒的被公安管制的三氯氧磷，操作繁琐，产率不高，总产率为60％。生产方法中反应不易控制、后处理过程烦琐、危险性大、环境污染严重(见Gazz.Chim.Ital.，87，971，1957)。
发明内容
本发明克服了传统生产方法中反应不易控制、后处理过程烦琐、危险性大、环境污染等缺点，相比传统生产方法，具有反应洁净，环境友好，反应条件易于控制、后处理过程简单等优点。
本发明的特征是：以醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经肟化、重排、水解和精制合成目标化合物去氢表雄酮。妊娠双烯醇酮醋酸酯的肟化反应是将醋酸妊娠双烯醇酮，盐酸羟氨，乙醇，乙酸钠，水回流反应1-5小时得到妊娠双烯醇酮醋酸酯肟；妊娠双烯醇酮醋酸酯，盐酸羟氨，乙酸钠的摩尔比为1∶1.1～2.5∶1.1～5；投料方式是醋酸妊娠双烯醇酮，盐酸羟氨，乙醇加到反应锅，然后再加乙酸钠的水溶液，回流反应1-5小时，降温加1-10倍于反应液的水，产品析出，离心，烘干得产品。
重排、水解和精制三步反应于一锅，是将醋酸妊娠双烯醇酮肟溶于二氯甲烷(或1，2-二氯乙烷、或甲苯)中，加三乙胺、对甲苯磺 酰氯或苯磺酰氯、N，N-二甲基吡啶在-20℃～25℃反应1-10小时得到重排产物；醋酸妊娠双烯醇酮肟、三乙胺、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯或甲磺酰氯、N，N-二甲基吡啶的摩尔比为1∶1.1～3.0∶1.1～2.0∶0.001～0.1，浓缩溶剂，于反应锅中加甲醇和氢氧化钠溶液回流反应1-2小时，停止加热，加酸中和到pH为7-8左右，酸为有机酸或无机酸，优选为盐酸，加活性碳，回流30-60分钟，过滤，浓缩，降温至0～10℃，离心，烘干；即得到去氢表雄酮产品。
本发明的反应式如下：
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1、在醋酸醋酸妊娠双烯醇酮的肟化时，用乙酸钠做碱，不但价格比吡啶低，而且环境污染小，操作方便。用水和乙醇的混合物做溶剂节约了成本。不需什么后处理，直接加水就得到产品。产率达到了100％。
2、在醋酸妊娠双烯醇酮肟的重排反应中，用对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯做重排试剂，比三氯氧磷环境污染小，毒性低，操作安全，成本也底。用三乙胺做缚酸剂，环境污染小，毒性底。用二氯甲烷或甲 苯做溶剂，比苯的毒性低，环境污染小。
3、在水解和精致反应中，重排物没有出锅，减少了劳动强度，水解的碱用10％的氢氧化钠，比氢氧化钾固体价格低，操作危险性小。水解完后，用1M盐酸中和碱，比乙酸价格底。脱色，浓缩冷却得产品，产率为70％，熔点148-150℃。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下列实施例阐述了更特定的细节，但并不局限于此例。
实施例1：
在装有回流管，温度计的1000毫升的反应瓶中，加醋酸妊娠双烯醇酮50克和无水乙醇(或95％的乙醇)400mL搅拌溶解，加10.7克盐酸羟胺和18.2克的二水乙酸钠溶于100mL的水溶液，加热回流反应1小时，冷却到室温，将反应液慢慢倒入500mL的冰水中，大量产物析出，静置1小时，抽滤、烘干得产品52克。
在1000毫升的反应瓶中加醋酸妊娠双烯醇酮肟52克，二氯甲烷520mL(或甲苯600M1；或1，2-二氯乙烷450mL)和三乙胺15.5克，室温搅拌溶解，降温至-20℃加对甲苯磺酰氯29克(或苯磺酰氯27.2克)和N，N-二甲基吡啶(DMAP)17毫克，在-20℃反应1小时。
将上面的反应液减压浓缩至干，加甲醇300mL，10％的氢氧化钠溶液100mL，升温回流1小时，降温加1M盐酸调pH为7，加活性碳1.5克回流半小时，趁热过滤，浓缩冷却，抽滤烘干得去氢表雄酮36.5克，熔点149-150℃；1H NMR(CDCl3)δ5.39(d，J＝6.0Hz，1H)， 3.54(m，1H)，1.04(s，3H)，0.89(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ13.6，19.4，20.4，21.9，30.8，31.5，31.5，31.6，35.9，36.7，37.2，42.2，47.6，50.3，51.8，71.6，120.9，141.0，221.2ppm；IR(KBr)3461，1738，1460，1059cm-1.
实施例2：
在装有回流管，温度计的2000毫升的反应瓶中，加醋酸妊娠双烯醇酮100克和无水乙醇(或95％的乙醇)800mL搅拌溶解，加48克盐酸羟胺和165克的二水乙酸钠溶于600mL的水溶液，加热回流反应5小时，冷却到室温，将反应液慢慢倒入14000mL的冰水中，大量产物析出，静置2小时，抽滤、烘干得产品105克。
在2000毫升的反应瓶中加醋酸妊娠双烯醇酮肟105克，二氯甲烷1050mL(或甲苯1200Ml；或1，2-二氯乙烷900mL)和三乙胺86克，室温搅拌溶解，降温至25℃加对甲苯磺酰氯108克(或苯磺酰氯100克)和N，N-二甲基吡啶(DMAP)3.5克，在25℃反应10小时。
将上面的反应液减压浓缩至干，加甲醇600mL，10％的氢氧化钠溶液200mL，升温回流2小时，降温加1M盐酸调pH为8，加活性碳3克回流1小时，趁热过滤，浓缩冷却，抽滤烘干得去氢表雄酮70克，熔点148-149.5℃；1H NMR(CDCl3)δ5.39(d，J＝6.0Hz，1H)，3.54(m，1H)，1.04(s，3H)，0.89(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3)δ13.6，19.4，20.4，21.9，30.8，31.5，31.5，31.6，35.9，36.7，37.2，42.2，47.6，50.3，51.8，71.6，120.9，141.0，221.2ppm；IR(KBr)3461，1738，1460，1059cm-1.
Claims (4)
1.一种去氢表雄酮的化学合成方法，其特征是：醋酸妊娠双烯醇酮为原料，经肟化、重排、水解和精制合成目标化合物去氢表雄酮。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：妊娠双烯醇酮醋酸酯的肟化反应是将醋酸妊娠双烯醇酮，盐酸羟氨，乙醇，乙酸钠，水回流反应1-5小时得到妊娠双烯醇酮醋酸酯肟；妊娠双烯醇酮醋酸酯，盐酸羟氨，乙酸钠的摩尔比为1∶1.1～2.5∶1.1～5；投料方式是醋酸妊娠双烯醇酮，盐酸羟氨，乙醇加到反应锅，然后再加乙酸钠的水溶液，回流反应1-5小时，降温加1-10倍于反应液的水，产品析出，离心，烘干得产品。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是：重排、水解和精制三步反应于一锅，具体是将醋酸妊娠双烯醇酮肟溶于二氯甲烷中，加三乙胺、对甲苯磺酰氯、N，N-二甲基吡啶(DMAP)在-20℃～25℃反应1-10小时得到重排产物；醋酸妊娠双烯醇酮肟、三乙胺、对甲苯磺酰氯或苯磺酰氯、N，N-二甲基吡啶的摩尔比为1∶1.1～3.0∶1.1～2.0∶0.001～0.1，反应完浓缩溶剂，于反应锅中加甲醇和氢氧化钠溶液回流反应1-2小时，降温，加酸中和到pH为7-8，酸为有机酸或无机酸，优选为盐酸，加活性碳，回流30-60分钟，过滤，浓缩，降温至0～10℃，离心，烘干；即得到去氢表雄酮产品。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是：重排、水解和精制三步反应于一锅时，将醋酸妊娠双烯醇酮肟溶于1，2-二氯乙烷或甲苯中，加三乙胺、苯磺酰氯、N，N-二甲基吡啶(DMAP)在-20℃～25℃反应1-10小时得到重排产物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110085711XA CN102212099A (zh) | 2011-04-02 | 2011-04-02 | 去氢表雄酮的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110085711XA CN102212099A (zh) | 2011-04-02 | 2011-04-02 | 去氢表雄酮的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102212099A true CN102212099A (zh) | 2011-10-12 |
Family
ID=44743664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110085711XA Pending CN102212099A (zh) | 2011-04-02 | 2011-04-02 | 去氢表雄酮的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102212099A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098638A (zh) * | 2013-04-11 | 2014-10-15 | 江西晨阳药业有限公司 | 一种醋酸去氢表雄酮的制备方法 |
| US9879045B2 (en) | 2013-05-21 | 2018-01-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes for the preparation of dehydroepiandrosterone and its intermediates |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2656364A (en) * | 1951-07-16 | 1953-10-20 | Schering Corp | Process for the manufacture of 17-keto steroids |
| CN1068122A (zh) * | 1991-12-07 | 1993-01-20 | 广西壮族自治区南宁制药企业集团公司 | 合成蛋白同化激素，17β-羟基-17α-甲基雄甾烷(3，2-C)-吡唑方法 |
| CN101362789A (zh) * | 2008-09-19 | 2009-02-11 | 湖北丹江口丹澳医药化工有限公司 | 去氢表雄酮的生产方法 |
| CN101717422A (zh) * | 2009-11-29 | 2010-06-02 | 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司 | 一种生产去氢表雄酮的方法 |
-
2011
- 2011-04-02 CN CN201110085711XA patent/CN102212099A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2656364A (en) * | 1951-07-16 | 1953-10-20 | Schering Corp | Process for the manufacture of 17-keto steroids |
| CN1068122A (zh) * | 1991-12-07 | 1993-01-20 | 广西壮族自治区南宁制药企业集团公司 | 合成蛋白同化激素，17β-羟基-17α-甲基雄甾烷(3，2-C)-吡唑方法 |
| CN101362789A (zh) * | 2008-09-19 | 2009-02-11 | 湖北丹江口丹澳医药化工有限公司 | 去氢表雄酮的生产方法 |
| CN101717422A (zh) * | 2009-11-29 | 2010-06-02 | 湖北省丹江口开泰激素有限责任公司 | 一种生产去氢表雄酮的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《郑州大学学报(理学版)》 20050630 刘宏民等 3beta-磷酸基去氢表雄酮的合成和表征 95-97 1-2 第37卷, 第2期 * |
| 刘宏民等: "3β-磷酸基去氢表雄酮的合成和表征", 《郑州大学学报(理学版)》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104098638A (zh) * | 2013-04-11 | 2014-10-15 | 江西晨阳药业有限公司 | 一种醋酸去氢表雄酮的制备方法 |
| US9879045B2 (en) | 2013-05-21 | 2018-01-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes for the preparation of dehydroepiandrosterone and its intermediates |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106749771A (zh) | 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法 | |
| CN103965282B (zh) | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN109761943B (zh) | 一种c-3位烷基取代香豆素衍生物的合成方法 | |
| CN103524588B (zh) | 一种制备黄体酮的方法 | |
| CN106749466A (zh) | 一种高纯度奥贝胆酸的制备方法 | |
| CN102399253A (zh) | 一种坦勃龙醋酸酯的制备方法 | |
| CN114874277A (zh) | 一种胆固醇的合成方法 | |
| CN102351778A (zh) | 一种盐酸阿比朵尔的制备方法 | |
| CN102134266B (zh) | 一种美仑孕酮醋酸酯的制备方法 | |
| CN102212099A (zh) | 去氢表雄酮的合成方法 | |
| CN103044513A (zh) | 一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法 | |
| CN105218329A (zh) | 一种列净类似物中间体及其制备方法 | |
| CN111072499B (zh) | 一种盐酸氨溴索的合成工艺 | |
| CN102180914A (zh) | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
| CN107298694A (zh) | 奥贝胆酸的合成方法及其中间体 | |
| CN107722101A (zh) | 甾体吡啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109810031A (zh) | 非罗考昔中间体的制备方法 | |
| CN112062669A (zh) | 芳烃类化合物的制备方法 | |
| CN107383062A (zh) | 头孢布烯母核7‑ance的制备方法 | |
| CN113234015A (zh) | 一种3-酰基二氢喹啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107663221A (zh) | 一种奥贝胆酸的制备方法 | |
| CN101817796A (zh) | 一种头孢替安侧链的制备方法 | |
| CN110938106A (zh) | 一种制备奥贝胆酸中间体及其奥贝胆酸的方法 | |
| CN111362996A (zh) | 孕二烯酮杂质f的制备方法 | |
| CN112794837B (zh) | 一种异色满化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HU'NAN KEREY BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHAOYANG KERUI CHEMICALS CO., LTD. Effective date: 20120612 |
|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 422001 SHAOYANG, HUNAN PROVINCE TO: 422900 SHAOYANG, HUNAN PROVINCE |
|
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20120612 Address after: 422900 Choi Hing Road, Xinshao Economic Development Zone, Hunan Applicant after: HUNAN KEREY BIOTECHNOLOGY CO., LTD. Address before: Shaoyang City, Hunan province 422001 dragon pond pesticide factory original Zijiang Applicant before: Shaoyang Kerui Chemicals Co., Ltd. |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20111012 |