CN110790804B - 一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种甾体皮质激素21‑羟基侧链的合成方法，将化合物Ⅰ和过氧化物反应，得到化合物Ⅱ，反应路线如下，
Description
技术领域
本发明属于一种甾体激素制备技术领域，具体是涉及到一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法。
背景技术
肾上腺皮质激素是非常重要的一类甾体激素药物分子，包括可的松、倍他米松及地塞米松、氟轻松等多系列产品，这类化合物中都具备21-羟基基团，也可继续衍生如地塞米松磷酸钠、倍他米松二丙酸酯及倍他米松戊酸酯等等，因此，21-羟甾族化合物的合成非常重要。
传统的21-羟甾族化合物合成路线中，一般是通过卤素单质对21氢进行取代反应而得，一般限定为碘单质或溴单杂，此类方法存在多取代现象，选择性较差，收率偏低，及生产安全隐患等问题。如以倍他米松为例，传统的21-碘代工艺合成过程如下，经过碘单质取代，在醋酸钾条件下酯化，再水解得到21-OH，其他的甾体药物分子的传统工艺也基本与此类似：
也有报道通过溴代的方式获得21-溴代甾族化合物，但使用溴单质活性太高，容易对其他双键或活泼位点作用，副反应多，收率低。
专利CN201210038059.0报道的侧链构造方法，17羰基经过氰化，硅试剂保护，分子内重排，再酯化水解可获得21-羟基侧链。用到剧毒氰化物，及特殊的硅试剂，且步骤较长。
也有方法报道直接从20烯烃的结构出发，经过溴素加成或者溴羟反应获得21-氯代物，然后再酯化获得21-酯基，然后水解得到21-羟基。
如上路线都是经过21卤代中间体，然后经过酯化，水解等步骤获得21-羟基，并没有从潜在基团高效直接获得21-羟基侧链结构，造成步骤相对较长，所用试剂种类多，产生废液废水多。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法，其步骤短，选择性高，产生杂质少，收率和效率高。
本发明的内容包括一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法，步骤为，将化合物Ⅰ和过氧化物反应(优选在碱性环境下进行)，得到化合物Ⅱ，反应路线如下，
其中，虚线位置代表为单键或双键，R1为Si(CH3)3、COCH3、COCH2CH3、CH3或CH2CH3，R2为H、CH3、Cl或F；
R3为H、F、Cl、OH或无基团，R4为羰基、OH或H，或R3与R4为环氧基；
R5为H、α-CH3或β-CH3。
所述过氧化物为双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、叔丁基过氧化氢、过氧化邻苯二甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁中的一种或多种。优选为过氧化邻苯二甲酸。化合物Ⅰ和过氧化物的重量比优选为1:2-10。
过氧化邻苯二甲酸的制备方法为，将邻苯二甲酸酐与双氧水混合，得到过氧化邻苯二甲酸，反应溶剂为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、氯仿、丙酮、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯，温度范围为-10-50℃，优选为27±2℃。
碱性环境中的碱性物质为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钾、吡啶中的一种或多种，优选为碳酸钾。化合物Ⅰ和碱性物质的重量比优选为1:0.5-5。
反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种，优选为二氯甲烷。化合物Ⅰ和反应溶剂的重量比优选为1:3-10。
本发明的有益效果是，本发明从20烯基甾族化合物底物一锅法获得了21-羟基甾族化合物，较以往的构造方法步骤最短，条件更简单，效率最高。
本发明的过氧化物为过氧化邻苯二甲酸时，选择性最高，其他双键基本不受影响，产生杂质少，收率高。
具体实施方式
实施例1
本实施例的反应路线为，
步骤为，
过氧化物的制备：反应瓶中加入乙酸乙酯800mL，邻苯二甲酸酐搅拌溶解100g，加入双氧水200ml，控制27±2℃保温搅拌反应8-20h，TLC至原料反应完全(展开剂为苯：丙酮＝8：2)。
加入150mL饱和氯化钠，分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤备用。
产物制备：反应瓶中加入50g化合物1a，三乙胺50mL，乙酸乙酯300mL，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，均匀滴加过氧化邻苯二甲酸溶液，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度27±2℃保温反应过夜，TLC至原料基本反应完全。加入300mL水，静置分出水层，加入50mL质量浓度为10％盐酸在室温搅拌水解1h，静置分液，再次加入300ml水洗涤一次。分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。收率92％，纯度97％。
实施例2
步骤为，
1、过氧化物的制备：反应瓶中加入乙酸乙酯800mL，邻苯二甲酸酐搅拌溶解100g，加入双氧水200ml，控制27±2℃保温搅拌反应8-20h，TLC至原料反应完全(展开剂为苯：丙酮＝8：2)。加入150mL饱和氯化钠，分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤备用。
2、反应瓶中加入50g化合物Ib，三乙胺50mL，乙酸乙酯500mL，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，均匀滴加过氧化邻苯二甲酸溶液，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度30℃保温反应过夜，TLC至原料基本反应完全。加入300mL水，静置分出水层，加入100mL质量浓度为10％硫酸溶液，室温搅拌水解1h，分液，再次加入300ml水洗涤一次，分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。收率92％，纯度97％。
实施例3
反应瓶中加入50g化合物1a，三乙胺50mL，乙酸乙酯300mL，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，滴加过氧化物溶液，均匀的滴加至体系中，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度27±2℃保温反应过夜，TLC至原料基本反应完全。加入300mL水，静置分出水层，加入稀酸搅拌水解，分液，再次加入300ml水洗涤一次。分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。
其中，过氧化物分别为序号1-6所述，采用上述方法步骤进行反应，产物的转化率和收率分别如表1所述。
表1不同过氧化物对产物转化率和收率的影响表
| 序号 | 过氧化物 | 转化率％ | 收率％ |
| 1 | 30％双氧水 | 78 | 56 |
| 2 | 过氧乙酸 | 90 | 83 |
| 3 | 间氯过氧苯甲酸(m-CBPA) | >98 | 72 |
| 4 | 叔丁基过氧化氢 | 55 | -- |
| 5 | 过氧化邻苯二甲酸 | >95 | 92 |
| 6 | 单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP) | 84 | 46 |
从表1的数据可知，过氧化邻苯二甲酸的选择性最好，转化率高，收率高。
实施例4
反应瓶中加入50g化合物Ⅰc，二氯甲烷300mL，室温搅拌30min，控制温度27±2℃，均匀滴加600mL含过氧化邻苯二甲酸的乙酸乙酯溶液(质量浓度为10％)，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度27±2℃保温反应过夜，TLC至原料基本反应完全。加入300mL水，静置分出水层，再次加入300ml水洗涤一次。分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干。收率93％，纯度96％。
实施例5
反应瓶中加入50g化合物Ⅰd，0.5mol/L碳酸氢钠50mL，四氢呋喃200mL，室温搅拌40min，控制温度25±2℃，均匀滴加500mL过氧化邻苯二甲酸溶液(质量浓度为10％)，2-3h滴完，滴加完毕后控制温度25±2℃保温反应过夜，TLC至原料基本反应完全。加入300mL水，静置分出水层，再次加入300ml水洗涤一次。分液，有机层减压浓缩至糊状，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃烘干Ⅱd。收率94％，纯度97％。
Claims (8)
1.一种甾体皮质激素21-羟基侧链的合成方法，其特征是，将化合物Ⅰ和过氧化物反应，得到化合物Ⅱ，反应路线如下，
其中，虚线位置代表为单键或双键，R1为Si(CH3)3、COCH3、COCH2CH3、CH3或CH2CH3，R2为H、CH3、Cl或F；
R3为H、F、Cl、OH或无基团，R4为羰基、OH或H，或R3与R4为环氧基；
R5为H、α-CH3或β-CH3；
所述过氧化物为过氧化邻苯二甲酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅰ和过氧化物在碱性环境下反应。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，过氧化邻苯二甲酸的制备方法为，将邻苯二甲酸酐与双氧水混合，得到过氧化邻苯二甲酸。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，过氧化邻苯二甲酸的制备方法中，反应溶剂为二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、氯仿、丙酮、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种，温度为-10-50℃。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，碱性环境下存在碱性物质，碱性物质为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钾、吡啶中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，碱性物质为碳酸钾。
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，反应溶剂为二氯甲烷。
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|---|---|---|---|---|
| CN114315678B (zh) * | 2021-11-24 | 2024-04-12 | 哈尔滨工业大学（深圳） | 一种芳基双过氧酸及其制备方法和应用 |
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| Catalytic Epoxidation of Alkenes with Oxone;Denmark, Scott E.等;《Journal of Organic Chemistry》;19951231;第60卷(第5期);第1398页 * |
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