CN109942660A

CN109942660A - 一锅烩制备醋酸可的松的方法

Info

Publication number: CN109942660A
Application number: CN201910306810.2A
Authority: CN
Inventors: 王海波; 薛潇; 陈玉真; 李合兴
Original assignee: HENAN LIHUA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HENAN LIHUA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2019-04-17
Filing date: 2019-04-17
Publication date: 2019-06-28
Anticipated expiration: 2039-04-17
Also published as: CN109942660B

Abstract

一锅烩制备醋酸可的松的方法，采用醋酸阿奈可他为原料，将原料加入有机溶剂中后，采用一锅烩制备，步骤如下：A：将化合物Ⅰ加入混合有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂;反应温度在‑10℃到30℃；反应结束，加入淬灭剂，淬灭反应，所述淬灭剂包括亚硫酸钠溶液或亚硫酸氢钠溶液；B在步骤A最后得到的体系中加入氧化剂；氧化剂为琼斯试剂或氯铬酸吡啶或戴斯‑马丁氧化剂进行氧化反应，反应温度为‑10℃到30℃；反应结束，加入淬灭剂，淬灭反应；C：在步骤B最后得到的有机层中加入有机酸催化剂和还原剂，得到目标产物醋酸可的松Ⅳ；本制备方法大大的降低了废液的排放量。

Description

一锅烩制备醋酸可的松的方法

技术领域

本发明涉及药物合成，特别涉及一种醋酸可的松的制备方法，属于化学技术领域。

背景技术

醋酸可的松（Cortisone Acetate）又称醋酸皮质酮（Adreson），化学名称为17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯，是甾体激素类原料药中重要的中间体，可以合成醋酸泼尼松、氢化可的松等多种高附加值原料药。目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载, 醋酸可的松是中效肾上腺皮质激素类药物，作用于糖代谢，对电解质代谢有一定影响，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，用于严重的支气管哮喘、严重皮肤炎等过敏性疾病，活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病。

中国专利CN201210496816.9、CN201410150052.7涉及到醋酸可的松中间体及醋酸可的松的合成，是以4-孕甾烯-11α，17α-二羟基-3,20-二酮为原料，经氧化、上碘、置换等反应制得醋酸可的松，上述路线虽然合成步骤短，但起始原料需要经过生物发酵，发酵过程较复杂，同时反应仍用到碘，仍存在成本高，废水量大的问题。

中国专利CN201611137130.5：采用醋酸阿奈可他为原料，依次经过加成、氧化、还原反应得到醋酸可的松；反应步骤如下：A：加成反应：在氮气保护下，将醋酸阿奈可他加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到中间体Ⅱ；B：氧化反应：在氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入氧化剂，得到中间体Ⅲ；C：还原反应：在氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂中，并加入酸催化剂和还原剂，得到目标产物醋酸可的松Ⅳ。

具体合成路线如下

该方法介绍的工艺在以前的基础上有了很大的改进，但依然存在诸多的问题，包括后处理复杂，有机溶剂未回收套用等，每一步骤均仍产生大量的废水，对环境污染较严重；且每步骤均需离心出料，出料会造成目的产物的损耗，浪费人力物力和能源，不符合节能环保，绿色发展的理念。因此研究其节能降耗、绿色环保的合成路线具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于克服目前的醋酸可的松制备过程中存在的上述问题，提供一锅烩制备醋酸可的松的方法。

为实现本发明的目的，采用了下述技术方案：一锅烩制备醋酸可的松的方法，采用下式所示的化合物Ⅰ醋酸阿奈可他为原料，将原料加入有机溶剂中后，采用一锅烩制备，转化式如下：

步骤如下：

A：将化合物Ⅰ加入混合有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂;其中，有机溶剂为碳原子数小于6的酮卤代烷的混合体系或醚与卤代烷的混合体系，卤化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因或N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂为无机酸，所述的无机酸包括高氯酸或氟硼酸，硫酸，反应温度在-10℃到30℃；反应结束，加入淬灭剂，淬灭反应，所述淬灭剂包括亚硫酸钠溶液或亚硫酸氢钠溶液；

B在步骤A最后得到的体系中加入氧化剂；氧化剂为琼斯试剂或氯铬酸吡啶或戴斯-马丁氧化剂进行氧化反应，反应温度为-10℃到30℃；反应结束，加入淬灭剂，淬灭反应，所述淬灭剂包括亚硫酸钠溶液或亚硫酸氢钠溶液等；加水萃取，静置分层，分出下面有机层，上层用卤代烷提取，提取后合并有机层；

C：在步骤B最后得到的有机层中加入有机酸催化剂和还原剂，得到目标产物醋酸可的松Ⅳ；其中，所述的有机酸催化剂包括甲酸和冰乙酸，还原剂为金属还原剂，所述的金属还原剂包括金属镁和金属锌。

进一步的；步骤A中的投料比采用化合物Ⅰ：卤化试剂：酸催化剂：淬灭剂=1：0.1~2：0.02~0.2：0.2~2（w/w/v/v），步骤B中化合物Ⅰ：琼斯试剂：淬灭剂=1：0.5~2.0：0.2~2（w/v/v），步骤C中化合物Ⅰ：酸催化剂：还原剂=1：0.2~1.0：0.1~0.5（w/v/w）。

与现有技术相比，本发明的优点在于：工艺方法节能降耗，绿色环保，操作简单，整个反应过程在一个体系中完成，降低了生产成本，质量和收率均具有明显的竞争力，经测试本制备方法的产品HPLC含量达到99.0%以上，收率95%以上，本制备方法中不用每步出料，大大的降低了废液的排放量。

具体实施方式

为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例。这些实施实例仅仅是对该工艺的阐述，不限制本发明的范围。

本发明中所用的原料醋酸阿奈可他从市场直接得到，本发明中固体物料计量以g（克数）计量，以物料（g）表示；液体物料计量以ml（毫升）计量，以物料（ml）表示，物料之比w/v指g:ml，w/w指g:g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。

实施例1：

A、在氮气保护下，将20ml丙酮、80ml三氯甲烷、1ml70%高氯酸加入反应瓶中，降温至-5-0℃，依次加入20g醋酸阿奈可他，10g二溴海因，保温反应5小时，TLC（二氯甲烷：丙酮=6：1）检测Rf 0.91处无斑点，加入15ml20%的亚硫酸钠溶液淬灭反应；

B、缓慢向反应液中滴加琼斯试剂20ml，保持温度在0-5℃，保温滴加时间约1小时，滴加完毕后，保温反应3小时， TLC（二氯甲烷：丙酮=6：1）检测Rf 0.75 处无斑点，加入30ml20%的亚硫酸钠溶液淬灭反应；

C、向体系中加入20ml饮用水，搅拌5分钟，静置30分钟，分出有机层，水层用20ml三氯甲烷萃取，合并有机层，向有机层中加入10ml冰乙酸，控制温度5-10℃，加入5g锌粉，反应3小时，TLC（二氯甲烷：丙酮=6：1）检测Rf0.86处无斑点，过滤，减压浓缩滤液，回收溶剂，过滤，水洗至中性，干燥10h，得醋酸可的松（化合物Ⅳ）19.10g，收率95.5%，HPLC含量99.47%，最大单杂0.25%。

实施例2：

A、在氮气保护下，将20ml丙酮、80ml三氯甲烷、2ml40%氟硼酸加入反应瓶中，降温至-5-0℃，依次加入20g醋酸阿奈可他，10g二溴海因，保温反应5小时，TLC（二氯甲烷：丙酮=6：1）检测Rf 0.91处无斑点，加入15ml20%的亚硫酸钠溶液淬灭反应；

B、缓慢向反应液中滴加琼斯试剂20ml，保持温度在0-5℃，保温滴加时间约1小时，滴加完毕后，保温反应3小时， TLC（二氯甲烷：丙酮=6：1）检测Rf0.75处无斑点，加入30ml20%的亚硫酸钠溶液淬灭反应；

C、向体系中加入20ml饮用水，搅拌5分钟，静置30分钟，分出有机层，水层用20ml三氯甲烷萃取，合并有机层，向有机层中加入10ml冰乙酸，控制温度5-10℃，加入5g锌粉，反应3小时，TLC（二氯甲烷：丙酮=6：1）检测Rf0.86处无斑点，过滤，减压浓缩滤液，回收溶剂，过滤，水洗至中性，干燥10h，得醋酸可的松（化合物Ⅳ）19.04g，收率95.2%，HPLC含量99.40%，最大单杂0.22%。

实施例3：

A、在氮气保护下，将20ml丙酮、100ml二氯甲烷、1ml70%高氯酸加入反应瓶中，降温至-5-0℃，依次加入20g醋酸阿奈可他，10g二溴海因，保温反应5小时，TLC（二氯甲烷：丙酮=6：1）检测Rf0.91处无斑点，加入15ml20%的亚硫酸钠溶液淬灭反应；

C、向体系中加入20ml饮用水，搅拌5分钟，静置30分钟，分出有机层，水层用20ml二氯甲烷萃取，合并有机层，向有机层中加入10ml冰乙酸，控制温度5-10℃，加入5g锌粉，反应3小时，TLC（二氯甲烷：丙酮=6：1）检测Rf0.86处无斑点，过滤，减压浓缩滤液，回收溶剂，过滤，水洗至中性，干燥10h，得醋酸可的松（化合物Ⅳ）18.88g，收率94.4%，HPLC含量99.32%，最大单杂0.19%。

实施例4：

A、在氮气保护下，将20ml丙酮、100ml二氯甲烷、2ml40%氟硼酸加入反应瓶中，降温至-5-0℃，依次加入20g醋酸阿奈可他，10g二溴海因，保温反应5小时，TLC（二氯甲烷：丙酮=6：1）检测Rf0.91处无斑点，加入15ml20%的亚硫酸钠溶液淬灭反应；

C、向体系中加入20ml饮用水，搅拌5分钟，静置30分钟，分出有机层，水层用20ml三氯甲烷萃取，合并有机层，向有机层中加入10ml冰乙酸，控制温度5-10℃，加入5g锌粉，反应3小时，TLC（二氯甲烷：丙酮=6：1）检测Rf0.86处无斑点，过滤，减压浓缩滤液，回收溶剂，过滤，水洗至中性，干燥10h，得醋酸可的松（化合物Ⅳ）19.16g，收率95.8%，HPLC含量99.38%，最大单杂0.21%。

尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例做出修改、变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。

Claims

1.一锅烩制备醋酸可的松的方法，采用下式所示的化合物Ⅰ醋酸阿奈可他为原料，其特征在于：将原料加入有机溶剂中后，采用一锅烩制备，转化式如下：

步骤如下：

B在步骤A最后得到的体系中加入氧化剂；氧化剂为琼斯试剂或氯铬酸吡啶或戴斯-马丁氧化剂进行氧化反应，反应温度为-10℃到30℃；反应结束，加入淬灭剂，淬灭反应，所述淬灭剂包括亚硫酸钠溶液或亚硫酸氢钠溶液等；加水萃取，静置分层，分出下面有机层，上层用卤代烷提取，合并有机层；

2.根据权利要求1所述的一锅烩制备醋酸可的松的方法，其特征在于：步骤A中的投料比采用化合物Ⅰ：卤化试剂：酸催化剂：淬灭剂=1：0.1~2：0.02~0.2：0.2~2（w/w/v/v），步骤B中化合物Ⅰ：琼斯试剂：淬灭剂=1：0.5~2.0：0.2~2（w/v/v），步骤C中化合物Ⅰ：酸催化剂：还原剂=1：0.2~1.0：0.1~0.5（w/v/w）。