CN111944003A - 一种可的松-21-醋酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种可的松‑21‑醋酸酯的制备方法。本发明的可的松‑21‑醋酸酯的制备方法，包括如下步骤：A)在保护气氛下，将式Ⅰ化合物与无水二甲基亚砜、卤化试剂和第一酸催化剂混合进行加成‑消除反应，得到式Ⅲ化合物；B)将式Ⅲ化合物加入有机溶剂中，随后加入第二酸催化剂和还原剂进行还原反应，得到可的松‑21‑醋酸酯；反应式如下。本发明的制备方法无需采用琼斯试剂，避免了大量含铬废水产生，缩短了生产周期，降低了生产成本，实现了清洁生产；同时，采用本发明方法制备的可的松‑21‑醋酸酯的纯度达到99.0％以上，收率达到93％以上，该制备方法操作简单，节能降耗，绿色环保，特别适合应用于工业生产。

Description

一种可的松-21-醋酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种可的松-21-醋酸酯的制备方法。
背景技术
可的松-21-醋酸酯又称醋酸可的松(Cortisone Acetate)，化学名称为17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮21-醋酸酯，是甾体激素类原料药中重要的中间体，可以合成醋酸泼尼松、氢化可的松等多种高附加值原料药。目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载。醋酸可的松是中效肾上腺皮质激素类药物，作用于糖代谢，对电解质代谢有一定影响，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，主要用于严重的支气管哮喘、严重皮肤炎等过敏性疾病，活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病。
可的松-21-醋酸酯的结构式如下：
Figure BDA0002607934520000011
申请号为201210496816.9、201410150052.7的中国专利申请涉及醋酸可的松中间体及醋酸可的松的合成，其是以4-孕甾烯-11α，17α-二羟基-3,20-二酮为原料，经琼斯氧化、上碘、置换等反应制得醋酸可的松。
申请号为201611137130.5的中国专利采用醋酸阿奈可他为原料，依次经过加成、氧化、还原反应得到醋酸可的松；反应步骤如下：A：加成反应：在氮气保护下，将醋酸阿奈可他加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到中间体Ⅱ；B：氧化反应：在氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入氧化剂，得到中间体Ⅲ；C：还原反应：在氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂中，并加入酸催化剂和还原剂，得到目标产物醋酸可的松Ⅳ。具体的合成路线如下：
Figure BDA0002607934520000021
上述几种制备方法中，氧化步骤均是采用琼斯试剂，其会产生大量的含铬废水，对环境的污染较为严重；经查，环境中的铬与人体健康以及动植物的生长关系密切，大量未经处理的含铬废水、废渣和废气直接排入环境，会破坏土壤、水体、生物的动态平衡，严重影响着环境质量。环境中铬的含量过高，铬便成为有毒污染元素，对呼吸道有刺激腐蚀作用，引起溃疡、鼻炎、支气管炎等。而某些铬化合物有致癌作用，水溶性六价铬已被列为对人体危害最大的8种化学物质之一，是国际公认的3种致癌金属物之一，也是美国EPA公认的129种重点污染物之一。
因此，特别期待一种更加绿色、环保的醋酸可的松制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可的松-21-醋酸酯的制备方法，该方法无需采用琼斯试剂，更加高效、绿色、环保，采用该方法制备的可的松-21-醋酸酯的纯度达到99.0％以上，收率达到93％以上。
本发明提供的一种可的松-21-醋酸酯的制备方法，包括如下步骤：
A)在保护气氛下，将式Ⅰ化合物与无水二甲基亚砜、卤化试剂和第一酸催化剂混合进行加成-消除反应，得到式Ⅲ化合物；
B)将式Ⅲ化合物加入有机溶剂中，随后加入第二酸催化剂和还原剂进行还原反应，得到可的松-21-醋酸酯；
反应式如下：
Figure BDA0002607934520000031
本发明的上述步骤A)是在二甲基亚砜体系中进行反应，二甲基亚砜既用作溶剂，同时用作反应物，其能够替代琼斯试剂进行氧化，从而一步合成上述式Ⅲ化合物，既避免了大量含铬废水产生，同时缩短了生产周期，降低了生产成本，实现了清洁生产。
在上述步骤A)中，所述卤化试剂可以选自N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因和N-氯代琥珀酰亚胺中的至少一种，优选为二溴海因。
在上述步骤A)中，所述第一酸催化剂可以采用有机酸或无机酸；其中，所述有机酸可以选自甲酸和乙酸中的至少一种，所述无机酸可以选自高氯酸和氟硼酸中的至少一种；优选地，所述第一酸催化剂为甲酸。
在上述步骤A)中，投料比采用式Ⅰ化合物：卤化试剂：酸催化剂＝1：0.5-2:0.1-1(w/w/v)，优选为1：0.5：0.25；亦即，所述式Ⅰ化合物与所述卤化试剂的质量比为1：(0.5-2)，优选为1：0.5；每g所述式Ⅰ化合物采用的第一酸催化剂的体积为0.1-1mL，优选为0.25mL；每g所述式Ⅰ化合物采用的无水二甲基亚砜的体积为5-6mL。
对上述步骤A)中加成-消除反应的反应温度和反应时间不作严格限制；具体地，加成-消除反应的反应温度可以为-10℃至30℃，优选为10-15℃；反应时间可以为8-12h，优选为10h。
在上述步骤B)中，所述有机溶剂可以选自碳原子数小于6的脂肪醇、酮和卤代烷中的至少一种，优选为甲醇、丙酮、二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种。
在上述步骤B)中，所述第二酸催化剂可以采用无机酸或有机酸；其中，所述有机酸可以选自甲酸和冰乙酸中的至少一种；优选地，所述第二酸催化剂为冰乙酸。
在上述步骤B)中，所述还原剂为金属还原剂，所述金属还原剂选自镁和锌中的至少一种；优选地，所述还原剂为锌。
在上述步骤B)中，投料比采用式Ⅲ化合物：酸催化剂：还原剂＝1:0.2-2.0:0.5-3.0(w/v/w)，优选为1：0.5：0.5；亦即：所述式Ⅲ化合物与所述还原剂的质量比为1:(0.5-3.0)，优选为1：0.5；每g式Ⅲ化合物采用的第二酸催化剂的体积为0.2-2.0mL，优选为0.5mL；每g所述式Ⅲ化合物采用的有机溶剂的体积为8-12mL，优选为10mL。
对上述步骤B)中还原反应的反应温度和反应时间不作严格限制；具体地，还原反应的反应温度可以为-10℃至30℃，优选为10-15℃；反应时间≥3h。
本发明的实施，至少具有以下优势：
1、本发明无需采用琼斯试剂，既避免了大量含铬废水产生，同时缩短了生产周期，降低了生产成本，实现了清洁生产；
2、采用本发明方法制备的可的松-21-醋酸酯的纯度和收率高，其中纯度达到99.0％以上，收率达到93％以上；
3、本发明的制备方法操作简单、节能降耗、绿色环保，特别适合应用于工业生产。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明各实施例所用的原料醋酸阿奈可他是从市场直接购买得到；本发明各实施例中的固体物料计量以g(克数)计量，以物料(g)表示；液体物料计量以mL(毫升)计量，以物料(mL)表示，物料之比w/v指g:mL，w/w指g:g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。
本发明各实施例的制备方法，步骤如下：
A)在保护气氛下，将式Ⅰ化合物(以下简称为化合物Ⅰ)与无水二甲基亚砜、卤化试剂和第一酸催化剂混合进行加成-消除反应，得到式Ⅲ化合物(以下简称为化合物Ⅲ)；
B)将式Ⅲ化合物加入有机溶剂中，随后加入第二酸催化剂和还原剂进行还原反应，得到可的松-21-醋酸酯(即化合物Ⅳ)。
反应式如下：
Figure BDA0002607934520000061
实施例1
本实施例的可的松-21-醋酸酯的制备方法，步骤如下：
A)制备化合物Ⅲ
在氮气保护下，将120mL二甲基亚砜和5mL甲酸加入反应瓶中，降温至10℃左右后，依次加入20g醋酸阿奈可他和10g二溴海因，在10℃下保温反应10小时。
TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf0.91处无斑点，加500mL水水析，过滤水洗至中性，干燥10h，得到化合物Ⅲ24.0g，该步骤收率为120％。
B)制备化合物Ⅳ
向在反应瓶中加入上述制备的化合物Ⅲ20g和二氯甲烷200mL，搅拌溶解，控制温度在10℃左右，继续加入冰醋酸10mL和锌粉10g，在10℃下保温反应3h以上。
TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf0.86处无斑点，过滤，减压浓缩滤液，回收溶剂，过滤，水洗至中性，干燥10h，得到可的松-21-醋酸酯(化合物Ⅳ)15.9g，该步骤收率为79.5％。
经检测，上述制得的可的松-21-醋酸酯HPLC含量为99.28％，最大单杂为0.28％，总收率为95.4％。
实施例2
本实施例的可的松-21-醋酸酯的制备方法，步骤如下：
A)制备化合物Ⅲ
在氮气保护下，将120mL二甲基亚砜和5mL冰乙酸加入反应瓶中，降温至15℃左右，依次加入20g醋酸阿奈可他和12g二溴海因，在15℃下保温反应10小时。
TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf0.91处无斑点，加500mL水水析，过滤水洗至中性，干燥10h，得化合物Ⅲ23.6g，该步骤收率为118％。
B)制备化合物Ⅳ
向反应瓶中加入上述制备的化合物Ⅲ20g和二氯甲烷200mL，搅拌溶解，控制温度为15℃左右，继续加入冰醋酸10mL和锌粉15g，在15℃下保温反应3h以上。
TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf0.86处无斑点，过滤，减压浓缩滤液，回收溶剂，过滤，水洗至中性，干燥10h，得到可的松-21-醋酸酯(化合物Ⅳ)15.8g，该步骤收率为79％。
经检测，上述制得的可的松-21-醋酸酯HPLC含量为为99.19％，最大单杂为0.25％，总收率为93.2％。
实施例3
本实施例的可的松-21-醋酸酯的制备方法，步骤如下：
A)制备化合物Ⅲ
在氮气保护下，将100mL二甲基亚砜和10mL甲酸加入反应瓶中，降温至12℃左右，依次加入20g醋酸阿奈可他和12g二溴海因，在12℃下保温反应10小时。
TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf0.91处无斑点，加500mL水水析，过滤水洗至中性，干燥10h，得化合物Ⅲ24.0g，该步骤收率为120％。
B)制备化合物Ⅳ
向反应瓶中加入上述制备的化合物Ⅲ20g和二氯甲烷200mL，搅拌溶解，控制温度在12℃左右，继续加入冰醋酸10mL和锌粉20g，在12℃下保温反应3h以上。
TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf0.86处无斑点，过滤，减压浓缩滤液，回收溶剂，过滤，水洗至中性，干燥10h，得到可的松-21-醋酸酯(化合物Ⅳ)15.8g，该步骤收率为79％。
经检测，上述制得的可的松-21-醋酸酯HPLC含量为99.22％，最大单杂为0.30％，总收率为94.8％。
实施例4
本实施例的可的松-21-醋酸酯的制备方法，步骤如下：
A)制备化合物Ⅲ
在氮气保护下，将120mL二甲基亚砜和8mL甲酸加入反应瓶中，降温至15℃左右，依次加入20g醋酸阿奈可他和20g二溴海因，在15℃下保温反应10小时。
TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf0.91处无斑点，加500mL水水析，过滤水洗至中性，干燥10h，得化合物Ⅲ23.8g，该步骤收率为119％。
B)制备化合物Ⅳ
向在反应瓶中加入化合物Ⅲ20g和二氯甲烷200mL，搅拌溶解，控制温度在15℃左右，继续加入冰醋酸8mL和锌粉10g，在15℃下保温反应3h以上。
TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf0.86处无斑点，过滤，减压浓缩滤液，回收溶剂，过滤，水洗至中性，干燥10h，得到可的松-21-醋酸酯(化合物Ⅳ)15.82g，该步骤收率为79.1％。
经检测，上述制得的可的松-21-醋酸酯HPLC含量为99.25％，最大单杂为0.27％，总收率为94.1％。
对照例1
本对照例的可的松-21-醋酸酯的制备方法，步骤如下：
A)制备化合物Ⅲ
在氮气保护下，将120mL丙酮和10mL甲酸加入反应瓶中，降温至15℃左右，依次加入20g醋酸阿奈可他和10g二溴海因，在15℃下保温反应10小时。
TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf0.91处无斑点，主斑点Rf值为0.75，与化合物Ⅲ的主斑点Rf值0.86不一致，反应无法向着目标产物进行。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种可的松-21-醋酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A)在保护气氛下，将式Ⅰ化合物与无水二甲基亚砜、卤化试剂和第一酸催化剂混合进行加成-消除反应，得到式Ⅲ化合物；
B)将式Ⅲ化合物加入有机溶剂中，随后加入第二酸催化剂和还原剂进行还原反应，得到可的松-21-醋酸酯；
反应式如下：
Figure FDA0002607934510000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因和N-氯代琥珀酰亚胺中的至少一种，优选为二溴海因。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一酸催化剂为有机酸或无机酸，所述有机酸选自甲酸和乙酸中的至少一种，所述无机酸选自高氯酸和氟硼酸中的至少一种；
优选地，所述第一酸催化剂为甲酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物与所述卤化试剂的质量比为1：(0.5-2)；每g所述式Ⅰ化合物采用的第一酸催化剂的体积为0.1-1mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加成-消除反应的反应温度为-10℃至30℃，优选为10-15℃；反应时间为8-12h，优选为10h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自碳原子数小于6的脂肪醇、酮和卤代烷中的至少一种，优选为甲醇、丙酮、二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二酸催化剂为无机酸或有机酸，所述有机酸选自甲酸和冰乙酸中的至少一种；
优选地，所述第二酸催化剂为冰乙酸。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂为金属还原剂，所述金属还原剂选自镁和锌中的至少一种；
优选地，所述还原剂为锌。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式Ⅲ化合物与所述还原剂的质量比为1:(0.5-3.0)；每g式Ⅲ化合物采用的第二酸催化剂的体积为0.2-2.0mL。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的反应温度为-10℃至30℃，优选为10-15℃；反应时间≥3h。
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