CN113880905A - 一种黄体酮的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种黄体酮的精制方法，属于甾体激素药物的制备加工技术领域。该方法将含有醛类杂质的黄体酮粗品完全溶解于有机溶剂A和有机溶剂B的混合溶剂中，再依次加入酸性催化剂和吉拉尔特试剂，20～60℃搅拌反应，薄层色谱分析显示醛类杂质反应完全后，加入水洗涤分层，浓缩掉混合溶剂，降温至‑20～5℃，过滤，干燥，得到含量达到99.6％以上，杂质醛总含量低于0.15％的精制黄体酮。本发明所述的精制方法反应过程中所用各试剂原料价廉易得，反应过程操作简单方便，对设备要求低，成本投入少；精制过程反应温和、安全，条件容易控制，产品精制率高；所用试剂环境污染小，具有良好的经济和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及甾体激素药物的制备加工技术领域，具体涉及一种黄体酮的精制方法，尤其涉及一种含有醛类杂质的黄体酮粗品的精制方法。
背景技术
黄体酮又名孕酮、孕烯二酮或者助孕素，其化学名称为4-孕甾烯-3,20-二酮，黄体酮作为药物在临床上具有十分重要的用途，可以用于治疗由于黄体酮功能不全引起的先兆流产、习惯性流产，月经不调，功能性子宫出血等。另外，黄体酮还是合成其它甾体药物，如可的松、氢化可的松、非那甾胺等的重要中间体。
公开文献报道的有关黄体酮合成的方法有很多，涉及到不同的起始原料，其中以醇类作为起始物原料因具有原料价廉易得，反应路线成熟等优点而倍受市场青睐。以双降醇为起始原料的各种合成黄体酮的方法中，有一个共同的步骤是将双降醇氧化为双降醛，而在后续的反应过程中都存在很难将双降醛转化完全，所以在最终产物黄体酮中都会含有较多的双降醛杂质(2)以及其20位碳的差相异构体杂质(3)，最终产物成分如下所示：
通常通过这类方法合成得到的黄体酮粗品中的双降醛含量为2-3％，而欧洲药典《European Pharmacopoeia 9.0》规定黄体酮原料药中双降醛杂质(2)和(3)的HPLC含量必须＜0.6％，否则视为不合格产品。
由于双降醛杂质与黄体酮理化性质接近，用常规的重结晶和吸附等精制方法根本无法将该杂质含量降到0.6％以下，这为工业化生产中获得高纯度黄体酮造成难以克服的障碍。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明依据黄体酮中醛类杂质的特点，有针对性地提供了一种简便高效低成本的黄体酮的精制方法。
本发明的目的是通过如下方式实现的：
一种黄体酮的精制方法，该方法为：将含有醛类杂质的黄体酮粗品完全溶解于有机溶剂A和有机溶剂B的混合溶剂中，再依次加入酸性催化剂和吉拉尔特试剂，20～60℃搅拌反应，薄层色谱分析显示醛类杂质反应完全后，加入水洗涤分层，浓缩掉混合溶剂，降温至-20～5℃，过滤，干燥，得到高精制的黄体酮；
进一步，所述有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的至少一种，其体积用量为投入黄体酮粗品重量的5～30倍；
进一步，所述有机溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种；
进一步，所述混合溶剂中的有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为5～15:1；
进一步，所述酸性催化剂为冰醋酸、甲酸、草酸、丙酸或丙二酸中的一种，其重量用量为投入黄体酮粗品重量的0.01～0.1倍；
进一步，所述吉拉尔特试剂是指氯化三甲基铵乙酰肼(吉拉尔特试剂T)、氯化乙酰肼吡啶(吉拉尔特试剂P)或二甲基氨基-乙酸酰肼二盐酸盐(吉拉尔特试剂D)中的一种，其重量用量为投入黄体酮粗品重量的0.01～0.1倍；
进一步，所述水的体积用量为投入黄体酮粗品重量的1～30倍；
该方法的反应路线如下：
本发明方法中所述重量单位为克(g)，体积单位为毫升(ml)。本发明方法中所涉及到的原料均可以通过市购的方式充分获得。
本发明的技术特点和有益效果是：
1)本发明针对黄体酮粗品中的醛类杂质特点，在酸性催化剂作用下，吉拉尔特试剂与醛类杂质反应生成高极性的腙盐与黄体酮实现溶解度差异化，最终实现精制的目的；
2)本发明方法精制后的黄体酮含量达到99.6％以上，总质量收率高于93％，杂质醛总含量低于0.15％；
3)本发明的精制过程反应温和、对设备要求低操作简便，成本投入少；
4)本发明的精制方法所用试剂环境污染小，符合国家发展绿色生态经济的要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1黄体酮的精制方法
将50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)完全溶解于250ml二氯甲烷和50ml乙醇中，加入0.5g甲酸、0.5g吉拉尔特试剂D，控制温度60℃搅拌反应，薄层层析显示醛类杂质反应完全，加入50ml水洗涤分层，浓缩掉有机溶剂，降温至5℃，过滤，干燥，得到高纯度的黄体酮47.5g，产品收率95.0％，产品熔点128.8～130.0℃，纯度99.6％，杂质醛含量0.13％。
实施例2黄体酮的精制方法
将50g黄体酮粗品(含杂质醛3％)完全溶解于750ml乙酸乙酯和50ml甲醇中，加入2.5g冰醋酸、2.5g吉拉尔特试剂T，控制温度40℃搅拌反应，薄层层析显示醛类杂质反应完全，加入500ml水洗涤分层，浓缩掉有机溶剂，降温至-5℃，过滤，干燥，得到高纯度的黄体酮47.0g，产品收率94.0％，产品熔点128.9～129.9℃，纯度99.7％，杂质醛含量0.09％。
实施例3黄体酮的精制方法
将50g黄体酮粗品(含杂质醛3％)完全溶解于1500ml甲苯和100ml异丙醇中，加入5g丙二酸、5g吉拉尔特试剂P，控制温度20℃搅拌反应，薄层层析显示醛类杂质反应完全，加入1500ml水洗涤分层，浓缩掉有机溶剂，降温至-20℃，过滤，干燥，得到高纯度的黄体酮46.7g，产品收率93.4％，产品熔点129.1～130.1℃，HPLC含量99.6％，杂质醛含量0.13％。
对比实施例1常规的黄体酮的结晶精制方法
50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)加入到200ml乙醇和3克活性炭中，升温至70℃溶解，过滤掉活性炭，收集滤液，浓缩，然后搅拌降温至0℃，过滤，干燥得到黄体酮乙醇结晶物45.5g。精制收率91.0％，HPLC含量97.5％，杂质醛含量2％。
结论：用常规的结晶纯化方法，对黄体酮粗品中杂质醛含量几乎没有任何降低效果，即使多次重复也无法达到杂质醛去除的目的。
对比实施例2常规的黄体酮的氧化处理精制方法(铬酐法)
50g黄体酮粗品(含杂质醛2％)加入到150ml丙酮中，加入15ml5％CrO3水溶液，35℃搅拌反应2小时，再加入2000ml水，降温至0℃，过滤，水洗至中性，干燥，得到黄体酮46.0g。精制收率92.0％，HPLC含量95.2％，杂质醛含量0.9％。
结论：用常规的铬酐氧化处理黄体酮的纯化方法，虽然可以将黄体酮粗品中的醛类杂质去除掉一部分，但由于反应过程比较强烈，会导致其他杂质增多，还有重金属残留和带来污染，因此，该方法不但无法提高低黄体酮的纯度，反而会降低其纯度。
各实施例中黄体酮、醛类杂质(1)和(2)高效液相色谱图谱中的含量对比如表1所示。
由表1数据可以看出：通过本发明精制方法精制后的黄体酮含量达到99.6％以上，杂质醛总含量低于0.15％；而通过常规的精制方法得到的黄体酮中的杂质醛的含量都略高于2％,这直接影响到了最终产物黄体酮的含量和纯度。
表1：各实施例中黄体酮、醛类杂质(1)和(2)高效液相色谱图谱中的含量
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种黄体酮的精制方法，其特征在于，该方法的反应路线如下：
具体方法为：将含有醛类杂质的黄体酮粗品完全溶解于有机溶剂A和有机溶剂B的混合溶剂中，再依次加入酸性催化剂和吉拉尔特试剂，20～60℃搅拌反应，薄层色谱分析显示醛类杂质反应完全后，加入水洗涤分层，浓缩掉混合溶剂，降温至-20～5℃，过滤，干燥，得到精制的黄体酮。
2.根据权利要求1所述黄体酮的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂A为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的至少一种，其体积用量为投入黄体酮粗品重量的5～30倍。
3.根据权利要求1所述黄体酮的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂B为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种。
4.根据权利要求1所述黄体酮的精制方法，其特征在于，所述混合溶剂中的有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为5～15:1。
5.根据权利要求1所述黄体酮的精制方法，其特征在于，所述酸性催化剂为冰醋酸、甲酸、草酸、丙酸或丙二酸中的一种，其重量用量为投入黄体酮粗品重量的0.01～0.1倍。
6.根据权利要求1所述黄体酮的精制方法，其特征在于，所述吉拉尔特试剂是指氯化三甲基铵乙酰肼、氯化乙酰肼吡啶或二甲基氨基-乙酸酰肼二盐酸盐中的一种，其重量用量为投入黄体酮粗品重量的0.01～0.1倍。
7.根据权利要求1所述黄体酮的精制方法，其特征在于，所述水的体积用量为投入黄体酮粗品重量的1～30倍。
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