CN113976113B - 一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂、其制备方法和应用，包括：步骤一、将活性炭于硝酸溶液中蒸煮，过滤，水洗，得到酸处理后活性炭；步骤二、将酸处理后活性炭于草酸铵溶液中搅拌，过滤，水洗，得到草酸铵处理活性炭；步骤三、将草酸铵处理活性炭置于镓盐溶液中搅拌，过滤，得到镓改性活性炭；步骤四、将镓改性活性炭置于氯化钯溶液中，搅拌，搅拌过程控制体系pH为7～9，过滤，洗涤，得到催化剂前驱体；步骤五、还原步骤四所述催化剂前驱体，得到醋酸甲地孕酮合成用催化剂。本发明的催化剂在催化α‑羟基‑6亚甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮合成醋酸甲地孕酮反应中收率超过98.0％，具有高的反应性和活性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂、其制备方法和应用。
背景技术
醋酸甲地孕酮又名：17α-乙酰氧基-6-甲基孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，属于甾体类药物，作为一种人工合成的具有促进蛋白同化作用的孕激素，具有治疗月经不调、功能性子宫出血、子宫内膜异位症、晚期乳腺癌和子宫内膜腺癌等功效。
工业上制备醋酸甲地孕酮通常是通过前期中间体合成制备其原料6-亚甲基醋酸孕酮(又名17α-乙酰氧基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮)，在一定条件下通过Pd/C催化剂作用使6-亚甲基醋酸孕酮发生异构化反应转化为醋酸甲地孕酮。
钯炭催化剂是一种将贵金属钯负载到载体活性炭上制备而成的催化材料，具有投料量小、活性高、性能稳定、绿色环保且易于回收等特点，在医药工业、石油化工、染料香料工业、电子工业和其他精细化工反应过程中被广泛应用。钯炭催化剂属于负载型催化剂，较为常用的制备方法有：浸渍法、水解浸渍法、离子交换法和浸渍沉淀法等。在催化反应中产物存在一种或多种副反应时往往需要平衡选择性、活性及催化剂稳定性之间的关系，选择适宜的高效催化剂尤为重要。
有机氢化反应原料和反应过程复杂，钯炭催化剂种类繁多，很难实现一种或多种催化剂的通用，绝大部分催化剂都具有专一性。由于甾体异构化反应对催化剂的要求较高，表现为既要具有稳定的反应活性，又要催化剂的选择性极高，同时兼顾稳定性。醋酸甲地孕酮异构化反应受到分子类的共轭效应影响，其异构化难度增加，常规催化剂无法满足其活性、选择性及稳定性的协同。因此，设计制备一种具有高活性和稳定性的催化剂用于合成醋酸甲地孕酮显得尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂、其制备方法和应用。本发明通过以草酸铵和镓盐改性活性炭为载体负载活性组分Pd得到醋酸甲地孕酮合成用催化剂，在催化17α-羟基-6亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮合成醋酸甲地孕酮反应中收率超过98.0％，具有高的反应性和活性。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一、将活性炭于硝酸溶液中蒸煮，过滤，水洗，得到酸处理后活性炭；
步骤二、60℃～80℃温度条件下，将步骤一所述酸处理后活性炭于草酸铵溶液中搅拌2h～4h，过滤，水洗，得到草酸铵处理活性炭；
步骤三、常温条件下，将步骤二所述草酸铵处理活性炭置于镓盐溶液中搅拌1h～2h，过滤，得到镓改性活性炭；
步骤四、将步骤三所述镓改性活性炭置于氯化钯溶液中，搅拌30min～60min，搅拌过程控制体系pH为7～9，过滤，洗涤，得到催化剂前驱体；
步骤五、还原步骤四所述催化剂前驱体，得到醋酸甲地孕酮合成用催化剂。
上述的一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，步骤一所述活性炭的比表面积为1500m2/g～2000m2/g步骤一所述硝酸溶液的质量为活性炭质量的8倍～10倍，所述硝酸溶液的质量百分浓度为3％～5％；步骤一所述蒸煮的温度为80℃～100℃，蒸煮的时间为1h～2h；步骤一所述水洗为水洗至pH为6～8。
上述的一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，步骤二所述草酸铵溶液的质量为步骤一所述活性炭质量的8倍～10倍，所述草酸铵溶液的质量百分浓度为2％～5％。
上述的一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，步骤二所述水洗为水洗至pH为6。
上述的一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，步骤三所述镓盐溶液的质量为步骤一所述活性炭质量的5倍～8倍，所述镓盐溶液中镓盐的质量百分浓度为1％～2％，所述镓盐为硝酸镓或氯化镓。
上述的一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，步骤四所述氯化钯溶液中钯离子浓度为0.1g/mL～0.5g/mL。
上述的一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，步骤五所述还原为用还原剂溶液进行还原，所述还原剂溶液为甲酸钠溶液或水合肼溶液，还原时间为1h～2h，还原温度为90℃～100℃，所述还原剂溶液的质量百分含量为10％～20％。
此外，本发明还提供一种根据上述醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法制备得到的醋酸甲地孕酮合成用催化剂。
更进一步的，本发明还提供一种采用上述醋酸甲地孕酮合成用催化剂进行催化合成醋酸甲地孕酮的方法，其特征在于，包括：75℃±5℃温度条件下，将原料、助剂和所述催化剂混合反应，得到醋酸甲地孕酮；所述原料为17α-羟基-6亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮和溶剂。
上述的方法，其特征在于，所述反应时间为1.5h，所述催化剂的质量为17α-羟基-6亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮质量的0.04倍，所述催化剂中Pd的质量百分含量为5％，所述溶剂为无水乙醇和环己烯，所述助剂为乙酸钠。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明通过以草酸铵和镓盐改性活性炭为载体负载活性组分Pd得到醋酸甲地孕酮合成用催化剂，在催化17α-羟基-6亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮合成醋酸甲地孕酮反应中，收率超过98.0％，具有高的反应性和活性。
2、本发明制备上述醋酸甲地孕酮合成用催化剂的方法中，包括依次通过硝酸溶液处理、草酸铵处理和镓盐溶液处理得到改性活性炭，载体表面活性位点更为丰富，利于进行碱性基团锚定，提高载体稳定性。
3、本发明制备上述醋酸甲地孕酮合成用催化剂的方法中包括用硝酸镓溶液或氯化镓溶液对活性炭进行处理，载体表面含氧羧基和镓正离子结合，可有效促进后续与Pd结合，提高催化反应过程中电子转移速度，促进反应物和产物分子的吸附和解吸。
4、本发明的制备方法简单，易于操作，成本低廉。
下面结合实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，包括：
步骤一、将100g活性炭于1000g硝酸溶液中蒸煮，过滤，水洗，得到酸处理后活性炭；所述硝酸溶液的质量百分浓度为3％；所述蒸煮的温度为80℃，蒸煮的时间为1h；所述水洗为水洗至pH为6；所述活性炭的比表面积为1500m2/g～2000m2/g；
步骤二、60℃温度条件下，将步骤一所述酸处理后活性炭于1000g草酸铵溶液中搅拌2h，过滤，水洗，得到草酸铵处理活性炭；所述草酸铵溶液的质量百分浓度为2％；所述水洗为水洗至pH为6；
步骤三、常温条件下，将步骤二所述草酸铵处理活性炭置于500g镓盐溶液中搅拌1h，过滤，得到镓改性活性炭；所述镓盐溶液为氯化镓溶液，所述镓盐溶液中氯化镓的质量百分浓度为1％；所述常温为20℃～25℃；
步骤四、按照Pd/C催化剂中预设钯含量，将步骤三所述镓改性活性炭置于氯化钯溶液中，搅拌30min，搅拌过程控制体系pH为7，过滤，洗涤，得到催化剂前驱体；所述氯化钯溶液中钯离子浓度为0.1g/mL；控制体系pH为用氨水溶液进行控制；
步骤五、还原步骤四所述催化剂前驱体，得到醋酸甲地孕酮合成用催化剂；所述还原为用还原剂溶液进行还原，所述还原剂溶液为甲酸钠溶液，还原时间为1h，还原温度为90℃；所述还原剂溶液的体积为Pd质量的50倍，所述还原剂溶液的质量百分含量为20％。
对比例1
将氯化钯溶液和活性炭搅拌混合，稳定1h，陈化12h，通入氢气还原1h，洗涤，过滤，得到Pd/C催化剂。
实施例2
本实施例提供一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，包括：
步骤一、将100g活性炭于1000g硝酸溶液中蒸煮，过滤，水洗，得到酸处理后活性炭；所述硝酸溶液的质量百分浓度为5％；所述蒸煮的温度为100℃，蒸煮的时间为2h；所述水洗为水洗至pH为6；所述活性炭的比表面积为1500m2/g～2000m2/g；
步骤二、80℃温度条件下，将步骤一所述酸处理后活性炭于1000g草酸铵溶液中搅拌4h，过滤，水洗，得到草酸铵处理活性炭；所述草酸铵溶液的质量百分浓度为5％；所述水洗为水洗至pH为6；
步骤三、常温条件下，将步骤二所述草酸铵处理活性炭置于500g镓盐溶液中搅拌2h，过滤，得到镓改性活性炭；所述镓盐溶液为氯化镓溶液，所述镓盐溶液中氯化镓的质量百分浓度为2％；所述常温为20℃～25℃；
步骤四、按照Pd/C催化剂中预设钯含量，将步骤三所述镓改性活性炭置于氯化钯溶液中，搅拌60min，搅拌过程控制体系pH为8，过滤，洗涤，得到催化剂前驱体；所述氯化钯溶液中钯离子浓度为0.5g/mL；控制体系pH为用氨水溶液进行控制；
步骤五、还原步骤四所述催化剂前驱体，得到醋酸甲地孕酮合成用催化剂；所述还原为用还原剂溶液进行还原，所述还原剂溶液为甲酸钠溶液，还原时间为2h，还原温度为100℃；所述还原剂溶液的体积为Pd质量的50倍，所述还原剂溶液的质量百分含量为10％。
实施例3
本实施例提供一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，包括：
步骤一、将100g活性炭于1000g硝酸溶液中蒸煮，过滤，水洗，得到酸处理后活性炭；所述硝酸溶液的质量百分浓度为4％；所述蒸煮的温度为100℃，蒸煮的时间为1.5h；所述水洗为水洗至pH为6；所述活性炭的比表面积为1500m2/g～2000m2/g；
步骤二、80℃温度条件下，将步骤一所述酸处理后活性炭于1000g草酸铵溶液中搅拌4h，过滤，水洗，得到草酸铵处理活性炭；所述草酸铵溶液的质量百分浓度为4％；所述水洗为水洗至pH为6；
步骤三、常温条件下，将步骤二所述草酸铵处理活性炭置于800g镓盐溶液中搅拌2h，过滤，得到镓改性活性炭；所述镓盐溶液为氯化镓溶液，所述镓盐溶液中氯化镓的质量百分浓度为2％；所述常温为20℃～25℃；
步骤四、按照Pd/C催化剂中预设钯含量，将步骤三所述镓改性活性炭置于氯化钯溶液中，搅拌60min，搅拌过程控制体系pH为9，过滤，洗涤，得到催化剂前驱体；所述氯化钯溶液中钯离子浓度为0.2g/mL；控制体系pH为用氨水溶液进行控制；
步骤五、还原步骤四所述催化剂前驱体，得到醋酸甲地孕酮合成用催化剂；所述还原为用还原剂溶液进行还原，所述还原剂溶液为甲酸钠溶液，还原时间为2h，还原温度为100℃；所述还原剂溶液的体积为Pd质量的50倍，所述还原剂溶液的质量百分含量为15％。
实施例4
本实施例提供一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，包括：
步骤一、将100g活性炭于800g硝酸溶液中蒸煮，过滤，水洗，得到酸处理后活性炭；所述硝酸溶液的质量百分浓度为5％；所述蒸煮的温度为90℃，蒸煮的时间为2h；所述水洗为水洗至pH为7；所述活性炭的比表面积为1500m2/g～2000m2/g；
步骤二、70℃温度条件下，将步骤一所述酸处理后活性炭于800g草酸铵溶液中搅拌3h，过滤，水洗，得到草酸铵处理活性炭；所述草酸铵溶液的质量百分浓度为4％；所述水洗为水洗至pH为6；
步骤三、常温条件下，将步骤二所述草酸铵处理活性炭置于600g镓盐溶液中搅拌1.5h，过滤，得到镓改性活性炭；所述镓盐溶液为硝酸镓溶液，所述镓盐溶液中硝酸镓的质量百分浓度为1.5％；所述常温为20℃～25℃；
步骤四、按照Pd/C催化剂中预设钯含量，将步骤三所述镓改性活性炭置于氯化钯溶液中，搅拌40min，搅拌过程控制体系pH为7，过滤，洗涤，得到催化剂前驱体；所述氯化钯溶液中钯离子浓度为0.1g/mL；控制体系pH为用氨水溶液进行控制；
步骤五、还原步骤四所述催化剂前驱体，得到醋酸甲地孕酮合成用催化剂；所述还原为用还原剂溶液进行还原，所述还原剂溶液为水合肼溶液，还原时间为1.5h，还原温度为95℃；所述还原剂溶液的体积为Pd质量的50倍，所述还原剂溶液的质量百分含量为20％。
实施例5
本实施例提供一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，包括：
步骤一、将100g活性炭于900g硝酸溶液中蒸煮，过滤，水洗，得到酸处理后活性炭；所述硝酸溶液的质量百分浓度为3％；所述蒸煮的温度为100℃，蒸煮的时间为1h；所述水洗为水洗至pH为8；所述活性炭的比表面积为1500m2/g～2000m2/g；
步骤二、75℃温度条件下，将步骤一所述酸处理后活性炭于900g草酸铵溶液中搅拌3h，过滤，水洗，得到草酸铵处理活性炭；所述草酸铵溶液的质量百分浓度为2％；所述水洗为水洗至pH为6；
步骤三、常温条件下，将步骤二所述草酸铵处理活性炭置于500g镓盐溶液中搅拌2h，过滤，得到镓改性活性炭；所述镓盐溶液为硝酸镓溶液，所述镓盐溶液中硝酸镓的质量百分浓度为1.5％；所述常温为20℃～25℃；
步骤四、按照Pd/C催化剂中预设钯含量，将步骤三所述镓改性活性炭置于氯化钯溶液中，搅拌40min，搅拌过程控制体系pH为7，过滤，洗涤，得到催化剂前驱体；所述氯化钯溶液中钯离子浓度为0.5g/mL；控制体系pH为用氨水溶液进行控制；
步骤五、还原步骤四所述催化剂前驱体，得到醋酸甲地孕酮合成用催化剂；所述还原为用还原剂溶液进行还原，所述还原剂溶液为水合肼溶液，还原时间为2h，还原温度为90℃；所述还原剂溶液的体积为Pd质量的50倍，所述还原剂溶液的质量百分含量为10％。
应用例1
本应用例提供一种利用实施例1～5和对比例1的催化剂合成醋酸甲地孕酮的方法，包括：
75℃±5℃温度条件下，将10g 17α-羟基-6亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮、180g无水乙醇、3g环己烯、0.5g乙酸钠和0.4g所述催化剂混合反应1.5h，得到醋酸甲地孕酮；所述催化剂中Pd的质量百分含量为5％。取样进色谱分析反应后体系中产物的收率，分离反应器中物料，计算粗品收率，结果见表1。
表1醋酸甲地孕酮催化剂反应结果
根据表1可见，采用本发明方法制备的合成醋酸甲地孕酮催化剂的反应的产物收率和粗品收率明显高于传统催化剂(对比例1)，产物收率最高可达99.1％，粗品收率可达94.3％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何限制，凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (7)
1.一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一、将活性炭于硝酸溶液中蒸煮，过滤，水洗，得到酸处理后活性炭；
步骤二、60℃~80℃温度条件下，将步骤一所述酸处理后活性炭于草酸铵溶液中搅拌2h~4h，过滤，水洗，得到草酸铵处理活性炭；步骤二所述草酸铵溶液的质量为步骤一所述活性炭质量的8倍~10倍，所述草酸铵溶液的质量百分浓度为2%~5%；
步骤三、常温条件下，将步骤二所述草酸铵处理活性炭置于镓盐溶液中搅拌1h~2h，过滤，得到镓改性活性炭；步骤三所述镓盐溶液的质量为步骤一所述活性炭质量的5倍~8倍，所述镓盐溶液中镓盐的质量百分浓度为1%~2%，所述镓盐为硝酸镓或氯化镓；
步骤四、将步骤三所述镓改性活性炭置于氯化钯溶液中，搅拌30min~60min，搅拌过程控制体系pH为7~9，过滤，洗涤，得到催化剂前驱体；
步骤五、还原步骤四所述催化剂前驱体，得到醋酸甲地孕酮合成用催化剂。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，步骤一所述活性炭的比表面积为1500 m²/g ~2000m²/g；步骤一所述硝酸溶液的质量为活性炭质量的8倍~10倍，所述硝酸溶液的质量百分浓度为3%~5%；步骤一所述蒸煮的温度为80℃~100℃，蒸煮的时间为1h~2h；步骤一所述水洗为水洗至pH为6~8。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，步骤二所述水洗为水洗至pH为6。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，步骤四所述氯化钯溶液中钯离子浓度为0.1g/mL~0.5g/mL。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法，其特征在于，步骤五所述还原为用还原剂溶液进行还原，所述还原剂溶液为甲酸钠溶液或水合肼溶液，还原时间为1h~2h，还原温度为90℃~100℃，所述还原剂溶液的质量百分含量为10%~20%。
6.一种采用如权利要求1所述醋酸甲地孕酮合成用催化剂的制备方法制备得到的催化剂进行催化合成醋酸甲地孕酮的方法，其特征在于，包括：75℃±5℃温度条件下，将原料、助剂和所述催化剂混合反应，得到醋酸甲地孕酮；所述原料为17α-羟基-6亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮和溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应时间为1.5h，所述催化剂的质量为17α-羟基-6亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮质量的0.04倍，所述催化剂中Pd的质量百分含量为5%，所述溶剂为无水乙醇和环己烯，所述助剂为乙酸钠。
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