CN103396468B - 一种醋酸泼尼松龙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种醋酸泼尼松龙的合成方法，式I结构化合物通过双键溴化、还原脱溴、溴代和置换反应生成醋酸泼尼松龙。本申请的方法收率高，操作简单，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及泼尼松龙醋酸酯的制备。
背景技术
醋酸泼尼松龙是泼尼松龙的醋酸酯，英文名Prednisolone Acetate，化学名为：11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯，分子结构见反应式中式V。
醋酸泼尼松龙为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦，在甲醇、乙醇或三氯甲烷中微溶，在水中几乎不溶。
醋酸泼尼松龙为糖皮质激素类药物，外用于治疗过敏性、非感染性皮肤病和一些增生性皮肤疾患。如皮炎、湿疹、神经性皮炎、脂溢性皮炎及瘙痒症等。用于过敏性与自身免疫性炎症疾病，胶原性疾病。如风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、肾病综合症、血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、无疱疮神经 性皮炎、类湿疹等。
同时，醋酸泼尼松龙还是合成泼尼松龙和其他甾体药物的重要中间体。
目前合成醋酸泼尼松龙的工艺有生物转化和化学合成两类方法，常见的路线如下：
1.醋酸氢化可的松生物脱氢，例如CN200710060202.5、CN200810152878.1等。生物转化法转化率较低，一般不超过80%，转化后提取纯化困难，生产周期长，影响因素多，结果不稳定。
2.中国专利CN200710061258.2公开了一种合成醋酸泼尼松龙的方法，通过溴化、脱溴、上碘、置换合成了醋酸泼尼松龙。但是其中还原步骤使用了铬，造成重金属残留；另外，碘代的成本较高，中间体不稳定，容易分解，必须在在氮气下避光保存；期间中间体多次进行分离，操作复杂，不利于大规模工业生产。
发明内容
针对历史上醋酸泼尼松龙的合成方法上的不足，我们选择式（I）结构的化合物17α-羟基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮(生产方法见CN1896090A)为起始物，经过溴化、还原、溴代和置换反应，可以得到泼尼松龙醋酸酯。反应方程式如下所示：
具体地，包括以下四个反应步骤和后处理步骤：
（1）以式I化合物为原料，进行溴化，制备式II化合物，所述溴化过程可以使用有机合成中溴化双键使用的各种溴化试剂和反应条件；
（2）对式II化合物进行还原脱溴，制备式III化合物，所述脱溴过程可以使用具有选择性的还原剂和还原条件，所述试剂和条件下羰基和羰基α位的双键不被还原；
（3）对式III化合物进行溴代，制备式IV化合物，所述溴代过程为酸性条件；
（4）式IV化合物进行置换反应，生成式V化合物醋酸泼尼松龙。
（5）由于每步中甾体化合物都几乎定量地转化，副产物和其他试剂溶于水，产物醋酸泼尼松龙不溶于水，因此后处理工艺极为简单，只需调节反应液pH到中性，过滤。滤液加入水中，过滤，洗涤沉淀，即可获得醋酸泼尼松龙。
本申请优选的方案如下：
步骤（1）使用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮，以及其中任选两种或者多种的混合溶剂，优选丙酮，
溴化试剂可以为二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺，优选N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）。
反应温度为-10~20℃，优选0-10℃，反应时间为2-4h，以TLC检测反应完成为准；反应完毕后，减压回收丙酮。
步骤（2）中使用有机溶剂溶解式II化合物，所述有机溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、DMF以及其中任选两种或者多种的混合溶剂，优选乙醚。
加入金属还原剂进行还原，为避免重金属残留，优选使用锌粉进行还原，反应温度优选-5~30℃，更优选室温下即可完成。由于锌粉的颗粒大小和投入方式不同，反应时间为2-5小时，以TLC检测反应结束为准。
还原完成后，继续搅拌10-30分钟，使剩余的锌粉和醋酸反应完全。
优选地、为方便后处理并节省原料，在充分搅拌下，分批或者逐步投入锌粉，直至反应完全进行，最终所需锌粉为化合物I的2-2.5倍当量，为了加速反应进行，锌粉可以在冰醋酸中预蚀活化，或者，在反应开始前先加入少量Zn盐。反应完全后，任选地、可以加入少量强酸例如盐酸快速耗尽剩余锌粉。
步骤（3）使用液溴或者溴水或溴的乙醚溶液进行反应，由于碱性条件下会生成多取代产物，因而继续使用乙酸环境，反应开始时加入催化量的AlCl3可加速反应进行，但催化剂用量过多导致其他副反应发生，最终确定的催化剂用量为化合物I的0.01-0.1倍摩尔当量。
反应温度为 -5~0℃，反应时间为2小时。
步骤（4）中先投入氢氧化钠调节pH至中性，投入三乙胺，搅拌下逐步加入氢氧化钠，使新生成的醋酸钠与化合物IV发生置换反应。
所述氢氧化钠可以为粉末，也可以为25%以上浓度的水溶液，反应中需要控制加入速度，防止反应过于剧烈。
反应溶剂可以使用DMF、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯乙烷、三氯乙烷、丙酮以及其中两种或多种的混合溶液，综合考虑反应速度、转化率和方便后处理，优选丙酮。反应温度为50-55℃，使用丙酮溶剂时，溶液回流温度下反应3小时。TLC检测反应结束即可进行后处理。
本申请的工艺反应步骤少，收率高，在同一反应器中即可完成，原料成本低，物料利用率高，无需分离纯化中间体，产品的分离纯化操作简单，适合工业生产。
虽然本申请的技术方案是在同一反应器中即可完成的，但是，在实际的工业生产中，考虑到反应器中先后经历了酸性和碱性的变化，而既耐酸又耐碱的反应器价格昂贵，为降低初期投资成本，可以分别使用耐酸和耐碱两个容器进行反应，方法是步骤（4）开始时直接转移反应溶液到含有少量氢氧化钠和三乙胺的容器中。本领域技术人员可以根据本发明的精神做出合理的变通，但是及时使用多个反应容器，只要仍然能享受无需对中间体进行分离纯化的益处的技术方案，例如实施例2所示的方法，都属于本发明“一锅法”的范畴，落入本申请的保护范围内。
具体实施方式
实施例1
（1）反应器中加入原料（I）10g和50ml丙酮、20ml冰醋酸，搅拌，降温至0℃，在30分钟内加入溶解了9g NBS的丙酮30ml，在5-10℃下反应2小时。蒸出丙酮。
（2）向反应器中加入30-50ml乙醚，缓慢加入锌粉3.8g-4.2g，在室温下进行还原2h。TLC检测反应结束后继续搅拌15分钟。
（3）向反应器中加入0.1g催化剂AlCl3，-5~0℃下搅拌，30分钟内缓缓加入包含溴5.5g的乙醚溶液30ml；保持反应温度不变，反应2h。
（4）蒸出乙醚并回收，加入步骤（1）中蒸出的丙酮作为溶剂；向反应器中加入氢氧化钠粉末24g，然后加入三乙胺3ml，搅拌下加热至50-55℃反应3小时， TLC检测反应终点。
（5）后处理，搅拌下以盐酸调节pH至中性，将反应物过滤，滤液倾入1200ml冰水中，过滤，洗涤，减压干燥，得白色粉末11.4g。总收率92%，HPLC积分计算纯度为98.5%。
实施例2：
同样以10g式I化合物为原料，采用实施例1的方法进行步骤（1）到步骤（3）；
（1）耐酸的反应器1中加入原料（I）10g和50ml丙酮、20ml冰醋酸，搅拌，降温至0℃，在30分钟内加入溶解了9g NBS的丙酮30ml，在5-10℃下反应2小时。蒸出丙酮。
（2）向反应器1中加入30-50ml乙醚，缓慢加入锌粉，在室温下进行还原2h。TLC反应结束后继续搅拌15分钟。
（3）向反应器1中加入0.2g催化剂AlCl3，-5~0℃下搅拌，30分钟内缓缓加入包含溴5.5g的乙醚溶液30ml；保持反应温度不变，反应2h。
（4）向反应器1中加入氢氧化钠调节pH到中性，则锌盐生成沉淀析出，将溶液过滤除去不溶物，以丙酮洗涤沉淀，滤液转移到耐碱的反应器2。向反应器2中继续加入氢氧化钠14g、三乙胺3ml并加热回流反应3h。
（5）后处理，搅拌下以盐酸调节pH至中性，将反应物过滤，滤液倾入1200ml冰水中，过滤，洗涤，减压干燥后获得白色粉末11.0g，总收率89%，HPLC积分计算纯度为99.3%。
使用实施例2的方法可以进一步节省氢氧化钠的消耗，虽然这些消耗在总成本中可以忽略不计。另外，采用实施例2的方法可以用一个耐酸反应器和一个耐碱反应器替代耐酸碱的反应器。
本领域技术人员可以预见的是，由于步骤（1）~（3）在室温或者低温下反应，步骤（4）则加热至50℃以上。采用实施例2的方法可以降低能耗，并且，反应器1清空后即可再次投料，有利于实现连续生产。
Claims (9)
1.一种制备醋酸泼尼松龙的方法，包括以下步骤：
（1）以式I化合物为原料，进行双键溴化，制备式II化合物，所述溴化过程使用有机合成中溴化双键使用的各种溴化试剂和反应条件；
（2）对式II化合物进行还原脱溴，制备式III化合物，所述脱溴过程使用锌和醋酸，反应温度为
-5~30℃；反应时间为2-5 小时，使用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、DMF 以及其中任选两种或者多种的混合溶剂；
（3）对式III化合物进行溴代，制备式IV化合物，使用溴在AlCl3 催化下、酸性条件的乙醚溶液中进行取代反应，所述酸性条件由步骤（2）中反应剩余的醋酸提供；反应温度为-5~0℃，反应时间为2 小时；
（4）式IV化合物进行置换反应，生成式V化合物醋酸泼尼松龙；
（5）后处理。
2.权利要求1 所述的方法，其中，步骤（2）使用锌和醋酸在室温下反应2h 还原。
3.权利要求1所述的方法，其中，步骤（1）使用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮，以及其中任选两种或者多种的混合溶剂。
4.权利要求1所述的方法，其中，步骤（1）使用的溶剂是丙酮；溴化试剂为二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺。
5.权利要求4所述的方法，其中，溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺；反应温度为-10~20℃；反应时间为2-4h。
6.权利要求1或3所述的方法，其中，步骤（4）中反应溶剂使用DMF、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯乙烷、三氯乙烷、丙酮以及其中两种或多种的混合溶液；反应温度为50-55℃，反应时间为3小时。
7.权利要求6所述的方法，其中，步骤（4）使用丙酮作为溶剂，加入氢氧化钠生成醋酸钠与化合物IV进行反应，加入三乙胺加速反应进行。
8.权利要求1所述的方法，包含以下步骤：
（1）反应器中加入原料（I）10g和50ml丙酮、20ml冰醋酸，搅拌，降温至0℃，在30分钟内加入溶解了9g NBS的丙酮30ml，在5-10℃下反应2小时，蒸出丙酮；
（2）向反应器中加入30-50ml乙醚，缓慢加入锌粉3.8g-4.2g，在室温下进行还原2h，TLC检测反应结束后继续搅拌15分钟；
（3）向反应器中加入0.1g催化剂AlCl3，-5~0℃下搅拌，30分钟内缓缓加入包含溴5.5g的乙醚溶液30ml；保持反应温度不变，反应2h；
（4）蒸出乙醚并回收，加入步骤（1）中蒸出的丙酮作为溶剂；向反应器中加入氢氧化钠粉末24g，然后加入三乙胺3ml，搅拌下加热至50-55℃反应3小时，TLC检测反应终点；
（5）后处理，搅拌下以盐酸调节pH至中性，将反应物过滤，滤液倾入1200ml冰水中，过滤，洗涤，减压干燥，得白色粉末11.4g，总收率92%，HPLC积分计算纯度为98.5%。
9.如权利要求１所述的方法，包含以下步骤：
（1）耐酸的反应器1中加入原料（I）10g和50ml丙酮、20ml冰醋酸，搅拌，降温至0℃，在30分钟内加入溶解了9g NBS的丙酮30ml，在5-10℃下反应2小时；蒸出丙酮；
（2）向反应器1中加入30-50ml乙醚，缓慢加入锌粉，在室温下进行还原2h；TLC反应结束后继续搅拌15分钟；
（3）向反应器1中加入0.2g催化剂AlCl3，-5~0℃下搅拌，30分钟内缓缓加入包含溴5.5g的乙醚溶液30ml；保持反应温度不变，反应2h；
（4）向反应器1中加入氢氧化钠调节pH到中性，则锌盐生成沉淀析出，将溶液过滤除去不溶物，以丙酮洗涤沉淀，滤液转移到耐碱的反应器2，向反应器2中继续加入氢氧化钠14g、三乙胺3ml并加热回流反应3h；
（5）后处理，搅拌下以盐酸调节pH至中性，将反应物过滤，滤液倾入1200ml冰水中，过滤，洗涤，减压干燥后获得白色粉末11.0g，总收率89%，HPLC积分计算纯度为99.3%。
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