KR100274369B1 - 11-케토 스테로이드 유도체의 신규한 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 할로히드린으로 전환시키고, 이 할로히드린을 알콜의 존재하에 전위 반응시키고, 산으로 처리하여 목적하는 하기 일반식(I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
식 중, R은 수소 원자, 또는 에스테르 또는 에테르 잔기를 나타내고,
R′은 메틸 라디칼 또는 -CH2OR″ 라디칼(여기서, R″은 R과 동일 또는 상이한 것으로서, 에스테르 또는 에테르 잔기를 나타냄)을 나타내고,
고리 A 및 B는 잔기[여기서, K는 산소 원자 또는 일반식또는(여기서, n은 2 또는 3의 수임)의 3-옥소 라디칼의 보호기를 나타내고, 점선은 이중 결합을 나타낼 수 있음]를 나타내고,
고리 A′ 및 B′는 상기에 정의한 고리 A 및 B를 나타내거나, 또는 하기 잔기또는[여기서, K′는 일반식(여기서, n은 상기에 정의한 바와 같음)의 보호기를 나타내고, K″는 탄소수 1 내지 8의 알킬 라디칼 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴 라디칼을 나타냄] 중 하나를 나타내고,
X는 할로겐 원자를 나타낸다.

Description

11-케토 스테로이드 유도체의 신규한 제조 방법
본 발명은 11-케토 스테로이드 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 할로히드린으로 전환시키는 것을 포함하고, 상기 할로히드린을 알콜의 존재 하에 전위 반응시키고, 산으로 처리하여 목적하는 하기 일반식(I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 제조 방법을 제공하는 것이다.
(식 중, R은 수소 원자, 또는 에스테르 또는 에테르 잔기를 나타내고, R′은 메틸 라디칼 또는 -CH20R″ 라디칼(여기서, R″은 R과 동일 또는 상이한 것으로서, 에스테르 또는 에테르 잔기를 나타냄)을 나타내고,
고리 A 및 B는 잔기[여기서, K는 산소 원자 또는 일반식또는(여기서, n은 2 또는 3의 수임)의 3-옥소 라디칼의 보호기를 나타내고, 점선은 임의의 제2 결합을 나타낼 수 있음] 를 나타내고,
고리 A′ 및 B′는 상기에 정의한 고리 A 및 B를 나타내거나, 또는 하기 잔기
[여기서, K′는 일반식(여기서, n은 상기에 정의한 바와 같음)의 보호기를 나타내고, K″는 탄소수 1 내지 8의 알킬 라디칼 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴 라디칼을 나타냄] 중 하나를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다).
할로겐 원자는 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하고, 브롬이 특히 바람직하다.
R 및 R″가 에스테르 잔기를 나타낼 때, 바람직하게는 탄소수 1 내지 8의 아실 라디칼이고, 보다 구체적으로 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 또는 벤조일 라디칼이다.
R 및 R″가 에테르 잔기를 나타낼 때, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸 또는 프로필, 테트라히드로피라닐 라디칼 또는 실릴화 에테르 잔기, 예를 들면 트리메틸- 또는 디메틸 t-부틸실릴과 같은 트리알킬실릴, 트리페닐실릴과 같은 트리아릴실릴 또는 디페닐 t-부틸실릴과 같은 디아릴알킬실릴이 있다.
K″가 알킬 라디칼일 때, 메틸 또는 에틸 라디칼이 바람직하다.
K″가 아릴 라디칼일 때, 페닐 라디칼이 바람직하다.
본 발명의 구체적인 대상은 전위 반응이 고급 알콜 또는 다가 알콜의 존재 하에 수행됨을 특징으로 하는 방법이다.
고급 알콜 또는 다가 알콜은 바람직하게는 글리세롤, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군 중에서 선택되고, 에틸렌 글리콜이 특히 바람직하다.
반응 공정은 과량의 알콜 또는 다가 알콜의 존재 하에 100℃ 미만의 온도까지 가열함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 과량은 바람직하게 10 내지 20 당량을 의미한다.
또한, 반응 공정은 100℃ 미만의 비점을 가지며 반응 조건에서 불활성인 공용매(Cosolvent)의 존재 하에 공용매를 환류시키면서 수행하는 것이 유리하다.
공용매는 예를 들면 에틸, 벤젠 또는 시클로헥산과 같은 에스테르이다. 에틸 아세테이트가 보다 특히 바람직하다.
후속 산처리는 수성 광물 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 질산, 파라톨루엔술폰산, 아세트산, 포름산, 옥살산, 또는 산 수지를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
특히, 산 처리의 결과는 알콜의 작용에 의해 위치 20, 적합하다면 위치 3에서 중간체로서 형성된 케탈을 비차단시키는 것이다. 고리 A′ 및 B′가 A 및 B와는 상이한 일반식(II)의 화합물이 공정의 출발 물질로 사용될 때, 단지 이 경우에서의 또 다른 결과는 3-케토, Δ 4 계 또는 3-케토 관능기를 유리시키는 것이다.
본 발명의 구체적인 대상은 X가 브롬 원자를 나타내는 일반식(III)의 할로히드린을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 방법이다.
또한, 본 발명의 대상은 고리 A′ 및 B′ 가 일반식의 잔기 [여기서, X 및 위치 4(5)의 점선은 상기 정의된 바와 같음]를 나타내는 일반식(III)의 할로히드린을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기한 바와 같은 방법이다.
또한, 본 발명의 구체적인 대상은 R이 수소 원자, 탄소수 1 내지 8의 아실 라디탈, 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 테트라히드로피라닐 라디칼 및 실리화 에테르 잔기로 이루어진 군 중에서 선택되고, R′가 메틸 라디칼 또는 -CH2-OR″ 라디칼(여기서, R″은 R과 동일 또는 상이한 것으로서, 상기한 R 기 중 하나임)을 나타내는 일반식(III)의 할로히드린을 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 방법이다.
9알파-할로 11베타-히드록시 스테로이드를 11-케토 유도체로 전환시키는 방법은 문헌(특히, 유럽 특허 제30368호 참조)에 이미 기재되어 있다. 이 방법은 고비점의 비양자성 용매의 존재 하에 할로히드린을 단시간(수분) 동안 고온(180 내지 350℃, 실제로 250 내지 300℃)까지 가열하는 것으로 이루어진다.
용매는 특히 비페닐, 디벤조푸란, 디페닐렌 산화물 유형 또는 다가 알콜의 메틸 에테르이다.
본 발명의 방법은 매우 온화한 반응 공정 조건을 요구하며, 이는 케톤 관능기 농도에서 동일 반응계 내에서 차단된 중간체를 사용하는 것으로만 가능하다. 순수하게 암시적으로 차단으로 인하여 위치 9의 탄소 할로겐 결합이 불안정해지고, 이는 전위를 용이하게 하여 매우 온화한 반응 조건의 사용을 가능하게 하는 것으로 상술할 수 있다. 실제로, 이는 100℃ 미만의 온도에서 수행하는 것과 일치하고, 적합한 공용매의 사용으로 인해 달성된다.
유럽 특허 제30368호의 방법은 본 발명의 방법에 사용된 중간체의 생성을 예측하지 못했고, 이것이 상이한 반응 조건을 필요로 하는 이유이며, 그렇지 않으면 목적하는 결과를 얻지 못하게 된다. 또한, 단시간 내에 할로히드린을 고온으로 가열하는 것이 요구되는 반응은 높은 톤수를 사용하는 공업적 수준에서 거의 예측할 수 없다는 것이 명백하다. 한편, 본 발명의 방법은 용이하게 공업적 합성을 가능케 한다. 또한, 유럽 특허 제30368호에 기재된 것 보다 온화한 조건을 사용하는 것은 제2생성물의 형성 또는 분해 생성물이 필연적으로 제한되기 때문에 반응 수율에 있어서 잇점을 나타내고, 또한 합성이 보다 경제적인 한 공업적 수준에서 잇점을 나타낸다.
일반식(III)의 할로히드린은 일반적인 방법으로 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 반응에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들면, 하기 문헌 J. A. C. S. 79, p.1135(1957년), 미합중국 특허 제2,763,671호, 동 제2,852,511호 또는 동 제2,963,498호, 영국 특허 제1 188 434호, 미합중국 특허 제3,100,210호, 동 제3,084,174호 또는 동 제3,499,081호, 유럽 특허 제97 328호 또는 동 제3341호 또는 독일연방공화국 특허 제268 955호가 언급될 수 있다. 일반식(II)의 화합물은 또한 공지되어 있거나, 공지 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 공지의 치료학적으로 활성인 화합물, 또는 치료학적으로 활성인 화합물을 제조하기 위한 공지의 중간체이다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하나, 이를 제한하지 않는다.
[실시예 1]
[17알파-히드록시 프레근-4-엔-3,11,20-트리온]
[단계 A]
[9알파-브로모 11베타-7알파-디히드록시 프레근-4-엔-3,20-디온]
17알파-히드록시 프레그나 4,9(11)-디엔-3,20-디온 2 g 및 테트라히드로푸란 10 cm3을 불활성 가스 분위기 하에서 함께 혼합시키고, 이어서 N-브로모숙신이미드 1.3 g을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -3℃까지 냉각시키고 나서 65 % 과염소산 1.3 cm3및 물 2.5 cm3의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 이 매질을 3시간 30분 동안 교반시키면서 유지시키고 나서 물-얼음 혼합물 100 cm3내에 부었다. 결정을 여과시켜 제거하여 물로 세척하고 건조시켰다. 목적 생성물 2.5 g을 얻었고, 이를 그대로 사용하였다.
[단계 B]
[17알파-히드록시 프레근-4-엔-3,11,20-트리온]
9알파-브로모 11-베타-17알파-디히드록시 프레근-4-엔-3,20-디온 2.05 g, 에틸 아세테이트 14 cm3및 에틸렌 글리콜 4.6 cm3을 불활성 가스 분위기 하에서 함께 혼합시켰다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류시키고 나서 20℃까지 냉각시켰다. 이어서, 진한 염산 3.2 cm3및 물 35 cm3을 첨가하고, 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 에틸아세테이트를 감압 하에서 증발시켜 제거하고, 염화나트륨 7 g을 첨가하였다. 이어서, 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 이들 결정을 분리하여 염수로 세척하였다. 이어서, 이들을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 이 용액을 건조시키고, 농축시켜 건조하였다. 잔류물을 염화메틸렌-에틸 아세테이트 혼합물(8-2)로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 목적 생성물 1.26 g을 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3) :
3610 cm-1에서의 흡수(OH); 1706-1667 cm-1(공액 케톤); 1617 cm-1(C=C)
[실시예 2]
[17알파-아세톡시 프레근-4-엔-3,11,20-트리온]
[단계 A]
[9알파-브로모 11베타-히드록시 17베타-아세톡시 프레근-4-엔-3,20-디온]
17알파-아세톡시 프레그나 4,9(11)-디엔-3,20-디온 3.7 g 및 테트라히드로푸란 18.5 cm3을 불활성 가스 분위기 하에서 함께 혼합시키고, 이어서 이 혼합물을 0℃ 내지 -5℃까지 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 2.18 g을 첨가하였다. 이어서, 70% 과염소산 1.7 cm3및 물 3.4 cm3의 혼합물을 서서히 첨가하고, 전체 용액을 1시간 동안 교반시키면서 유지하였다. 이어서, 이 혼합물을 물-얼음 혼합물 100 cm3내에 붓고, 이 결정을 여과시켜 제거하여 물로 세척하고 건조시켰다. 목적 생성물 4.82 g을 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3) :
3612 cm-1에서의 흡수 (OH); 1731 cm-1(OAc); 1716 및 1354 cm-1(-CO-CH3); 1662 및 1621 cm-1(Δ 4,3-온).
[단계 B]
[17알파-아세톡시 프레근-4-엔-3,11,20-트리온]
단계 A에서 얻은 생성물 1 g, 에틸 아세테이트 7 cm3및 에틸렌 글리콜 2.3 cm3을 불활성 가스 분위기 하에서 환류시켰다. 이 혼합물을 24 시간 동안 환류시켜 유지하고 나서 20℃까지 냉각시키고, 진한 염산 1.6 cm3및 물 17.5 cm3을 첨가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 염화나트륨으로 포화시키고 나서 염화메틸렌으로 추출시켰다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액에 이어 염화나트륨으로 포화된 물로 세척시켜 건조하였다. 농축 건조시킨 후, 이 잔류물을 염화메틸렌-에틸 아세테이트 혼합물(9-1)로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 에탄올로 부터 재결정화시켜 목적 생성물 0.51 g을 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3) :
1735 cm-1에서의 흡수(-OAc); 1708 cm-1(11 및 20 케토); 1668 및 1618 cm-1(Δ 4,3-온).
NMR 스펙트럼(CDCl3, 250 MHz, ppm) :
0.63 (s): 18-CH3; 1.42 (s): 19-CH3; 2.03 (s) 및 2.15 (s): CO-CH3; 5.74 (s): H4.
[실시예 3]
[17알파-히드록시 21-아세톡시 프레근-4-엔-3,11,20-트리온]
[단계 A]
[9알파-브로모 11베타,17알파-디히드록시 21-아세톡시 프레근-4-엔-3,20-디온]
17알파-히드록시 21-아세톡시 프레그나 4,9(11)-디엔-3,20-디온 4.71 g 및 테트라히드로푸란 65 cm3을 불활성 가스 분위기 하에서 함께 혼합시키고, 이어서 N-브로모숙신이미드 3.26 g을 0 내지 -5℃에서 첨가하고, 이어서, 70 % 과염소산 2.6 cm3및 물 5.2 cm3의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 0 내지 -5℃에서 1 시간 15분 동안 교반시킨 후, 용액을 물-얼음 혼합물 50 용적 내에 붓고, 여과시키고, 이들 결정을 물로 세척하여 건조시켰다. 목적 생성물 5.89 g을 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3) :
1743-1722 cm-1에서의 흡수(-CO-CH2OAc); 1628 cm-1(Δ 4,3-케토); 복합 흡수(OH/NH) 영역
[단계 B]
[17알파-히드록시 21-아세톡시 프레근-4-엔-3,11,20-트리온]
단계 A에서 얻은 생성물 0.7 g, 에틸 아세테이트 4.9 cm3및 에틸렌 글리콜 1.6 cm3을 불활성 가스 분위기 하에서 함께 혼합시켰다. 이 혼합물을 5 시간 15분 동안 환류시키고 나서 20℃까지 냉각시키고, 진한 염산 1.1 cm3및 물 12.2 cm3을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 16 시간 동안 교반 하에 유지시킨 후, 에틸 아세테이트를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 수성 상을 염화나트륨으로 포화시키고, 이어서 이들 결정을 분리하여 염화나트륨으로 포화된 물로 세척하고 나서 건조시켰다. 이 생성물을 클로로포름-이소프로판올 혼합물(97-3) 중에 용해시키고, 여과하고, 여액을 클로로포름-이소프로판올 혼합물(97-3)로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 목적 생성물 0.23 g을 얻었다.
IR 스펙트럼(CHCl3) :
3610 cm-1에서의 흡수(OH); 1748,1730,1707 및 1667 cm-1(C=0).
[실시예 4]
[17알파,21-히드록시 프레근-4-엔-3,11,20-트리온(코르티손)]
[단계 A]
[9알파-브로모 11베타, 17알파, 21-트리히드록시 프레근-4-엔-3,20-디온]
17알파,21-디히드록시 프레그나-4,9(11)-디엔-3,20-디온 4.2 g 및 테트라히드로푸란 46 cm3을 불활성 분위기 하에 0 내지 -5℃에서 함께 혼합시켰다. N-브로 모숙신이미드 3.26 g을 혼합물에 첨가하고, 이어서 70 % 과염소산 2.6 cm3및 물 5.2 cm3의 혼합물을 첨가하였다. 0 내지 -5℃에서 1 시간 15분 후, 이 용액을 물-얼음 혼합물 50 용적 내에 부었다. 여과시키고, 이들 결정을 물로 세척하여 건조시켰다. 목적 생성물 4.86 g을 얻었다.
IR 스펙트럼 (뉴졸) :
1710 cm-1에서의 흡수(비공액 케톤), 1663 및 1618 cm-1(공액 케톤), 흡수 OH/NH 영역
[단계 B]
[17알파,21-히드록시 프레근-4-엔-3,11,20-트리온]
단계 A에서 얻은 생성물 0.7 g, 에틸 아세테이트 4.9 cm3및 에틸렌 글리콜 1.6 cm3을 불활성 가스 분위기 하에서 함께 혼합시켰다. 이 혼합물을 5 시간 15분 동안 환류시키고 나서 20℃까지 냉각시키고, 진한 염산 1.1 cm3및 물 12.2 cm3을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반 하에 유지시킨 후, 에틸 아세테이트를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 염화나트륨으로 포화시키고, 이어서 염화메틸렌으로 추출시키고, 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액에 이어 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축 건조하였다. 이 잔류물을 클로로포름-이소프로판올 혼합물(92.5-7.5)로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 염화메틸렌-이소프로필 에테르 혼합물 중에 용해시키고, 염화메틸렌을 증발시킴으로써 정제시켜 목적 생성물 0.11 g을 얻었다. 목적 생성물을 결정화시켰다.
IR 스펙트럼 (뉴졸) :
3480 cm-1에서의 흡수(OH); 1700 cm-1(11 및 20 케토); 1650 cm-1(공액 케톤); 1613 cm-1(C=C).

Claims (9)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 할로히드린으로 전환시키는 것을 포함하고, 상기 할로히드린을 알콜 존재 하에 전위 반응시키고, 산으로 처리하여 목적하는 하기 일반식(I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    (식 중, R은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 8의 아실 라디칼을 나타내고, R′은 메틸 라디칼 또는 -CH2OR″ 라디칼(여기서, R″은 R과 동일 또는 상이한 것으로서, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 8의 아실 라디칼을 나타냄)을 나타내고, 고리 A 및 B는 잔기[여기서, K는 산소 원자 또는 일반식또는(여기서, n은 2 또는 3의 수임)의 3-옥소 라디칼의 보호기를 나타내고, 점선은 임의의 제2결합을 나타냄]을 나타내고, 고리 A′ 및 B′는 상기에 정의한 고리 A 및 B를 나타내거나, 또는 하기 잔기또는[여기서, K′는 일반식(여기서, n은 상기에 정의한 바와 같음)의 보호기를 나타내고, K″는 탄소수 1 내지 8의 알킬 라디칼 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴 라디칼을 나타냄] 중 하나를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다)
  2. 제1항에 있어서, 전위 반응이 과량의 고급 알콜 또는 다가 알콜의 존재 하에 수행되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 고급 알콜 또는 다가 알콜이 글리세롤, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜로 이루어지는 군 중에서 선택되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 공정이 에틸렌 글리콜의 존재하에 수행되는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전위 반응이 100℃ 미만의 온도까지 가열시킴으로써 수행되는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 공정이 반응 조건 하에서 불활성이고 100℃ 미만의 비점을 갖는 공용매의 존재 하에 이 공용매를 환류시키면서 수행되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 공용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 브롬 원자인 일반식(III)의 할로히드린이 사용되는 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A′ 및 B′가 일반식(여기서, K 및 위치 4(5)의 점선은 제1항에 정의한 바와 같음)의 잔기를 나타내는 일반식(III)의 할로히드린이 사용되는 방법.
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