JPS6351156B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ウルソデオキシコール酸の新規な精
製法に関する。

ウルソデオキシコール酸、即ち3α，7α―ジヒ
ドロキシ―5β―コラン酸はコレステロール性胆
石を溶解させることができ、したがつて胆のう結
石症の治療に医薬として用いられる。

ウルソデオキシコール酸は、ケノデオキシコー
ル酸より出発して製造され（C.A.51（1957）、
17965）、そして後者は動物の胆汁から抽出された
コール酸から出発して製造される（J.A.C.S.72、
5530（1950））。

製造後の粗製ウルソデオキシコール酸は、かな
りの数の不純物（その他の胆汁酸、特にケノデオ
キシコール酸、そして合成の過程で形成された胆
汁酸誘導体）を含有する。

ウルソデオキシコール酸の場合も同じである
が、長期間にわたつて投与しようとする薬剤中に
そのような不純物が存在することは、望ましくな
い副作用を生じさせる危険がある。

したがつて、ウルソデオキシコール酸を高純度
で取得するのを可能ならしめる精製法を入手する
ことが重要である。

ウルソデオキシコール酸のメチルエステルを形
成し、このエステルを有機溶媒中で再結晶し、加
水分解することによつてウルソデオキシコール酸
を精製することは周知である（特願昭50−154864
号）。

本発明の目的は、周知の方法を工業的に実施し
て得られる収率よりも良好な収率でもつて、工業
的規模で非常に高純度のウルソデオキシコール酸
の取得を可能ならしめるウルソデオキシコール酸
の精製法を提供することである。

しかして、本発明の主題は、精製すべきウルソ
デオキシコール酸のアルカリ金属塩を水溶液中で
クロロホルムの存在下に酸によつて処理し、生じ
た結晶生成物を集め、これから精製ウルソデオキ
シコール酸を回収することを特徴とするウルソデ
オキシコール酸の精製法にある。

ここに、アルカリ金属塩は、特に、ナトリウ
ム、カリウム又はリチウム塩であつてよい。好ま
しくはアルカリ金属塩はナトリウム塩であつてよ
いが、下記するようにリチウム塩も同等に用いら
れ得る。

本発明を実施する好ましい条件下では、ウルソ
デオキシコール酸のアルカリ金属塩を処理するの
に用いられる酸は、塩酸、りん酸又は硫酸のよう
な無機酸である。塩酸を用いるのが有益である。

この段階で、結晶生成物が得られるが、本発明
の方法を実施する好ましい条件下ではウルソデオ
キシコール酸は結晶生成物を乾燥することによつ
て回収される。ここで、「乾燥」とは、熱、真空
又は通風作用を意味する。

ウルソデオキシコール酸のアルカリ金属塩は、
粗製ウルソデオキシコール酸をメタノールでエス
テル化し、次いでウルソデオキシコール酸のメチ
ルエステルを再結晶し、けん化することによつて
得ることができる。

このような方法を実施するのに特に有益な態様
によれば、ウルソデオキシコール酸のメチルエス
テルは酢酸エチル中で再結晶される。

ウルソデオキシコール酸のメチルエステルを再
結晶するための溶媒としての酢酸エチルの使用
は、メタノールのようなその他の溶媒（上記の特
願昭50−154864号）と比較して、エステルの良好
な精製を可能ならしめると共に良好な再結晶収率
を与る。

また、ウルソデオキシコール酸のアルカリ金属
塩は、特にC.A.51（1957）、17965に記載の方法
に従つてケノデオキシコール酸より出発するウル
ソデオキシコール酸の合成中において、最終段階
で3α―ヒドロキシ―７―ケトコラン酸をアルカ
リ金属で還元するときに得ることができる。

このアルカリ金属は、ｔ―ブタノールの存在下
に作用するナトリウムであつてよい（特願昭50−
154865号）。

また、これはリチウムであつてよく、そして
3α―ヒドロキシ―７―ケトコラン酸がアルコー
ル（これは例えばメタノールであつてよい）の存
在下に液体アンモニア中でリチウムで還元される
場合には、反応は好ましくは有機溶媒（テトラヒ
ドロフランであつてよい）中で行なわれる。

また、本発明の主題は、前記の方法に従つて製
造されたことを特徴とする精製ウルソデオキシコ
ール酸にある。

また、本発明の主題は、0.50％未満のケノデオ
キシコール酸、特に0.25％未満のケノデオキシコ
ール酸を含有することを特徴とする精製ウルソデ
オキシコール酸にある。

さらに、本発明の主題は、上記の方法に従つて
クロロホルム中で形成された結晶化生成物の形態
にあるウルソデオキシコール酸にある。

下記の例は本発明を例示するものであつて、こ
れを何ら制限しない。

例 １ 1.320Kgの粗製ウルソデオキシコール酸（８％
程度のケノデオキシコール酸を含有する）を
5.280のメタノールに20℃で約15分間かきまぜ
て溶解し、次いで132c.c.の66゜Be′硫酸を15分間で
導入する。これを２時間かきまぜ続け、次いで
3.960の脱塩水、0.400Kgの重炭酸ナトリウム、
1.320Kgの氷及び3.960の塩化メチレンの混合物
を加える。

これを15分間かきまぜ、塩化メチレン相を分離
し、水性相を塩化メチレンで再抽出する。塩化メ
チレン溶液を水洗し、洗浄水を塩化メチレンで再
抽出する。塩化メチレン溶液を活性炭で処理して
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液体を分離し、塩
化メチレンで洗う。濃縮乾固した後、2.640の
酢酸エチルを加え、次いで約1.320の酢酸エチ
ルを常圧で留去し、次いで減圧下に濃縮乾固させ
る。固体乾燥抽出物に7.920の酢酸エチルを加
え、これを完全に溶解するまでかきまぜながら加
熱還流し、次いで1.320を蒸圧で留去し、これ
を60℃に冷却させ、18時間放置し、その後0゜±５
℃までかきまぜながら冷却し、この状態に１時間
保持し、0゜±５℃で0.660の酢酸エチルですり
砕いて洗い、60℃で乾燥し、1.134Kgのウルソデ
オキシコール酸のメチルエステルを得る。MP＝
158℃。

さらに、62ｇのウルソデオキシコール酸のメチ
ルエステルを母液と洗浄水とから回収する。

得られた1.196Kgのウルソデオキシコール酸メ
チルを5.980のメタノールに20〜25℃でかきま
ぜながら溶解し、0.360の36゜Be′水酸化ナトリ
ウムを7.180の脱塩水に溶解してなる溶液を加
え、これを良くかきまぜながら還流させ、１時間
かきまぜながら還流し続ける。次いで50〜60℃に
冷却し、液体を分離し、50〜60℃で1.196のメ
タノールにより洗い、次いで常圧で蒸留する。水
性濃厚物に3.590の水を加え、次いで27゜±２℃
に冷却した後に5.980のクロロホルムを加える。

その後、22゜Be′塩酸（14容量％）を脱塩水（86
容量％）に溶解してなる溶液約1500をよくかき
まぜながら30分間で加える。

27゜±２℃で30分間かきまぜ、次いで1.345の
上記の同一塩酸溶液を約30分間で加える。これを
27゜±２℃で２時間かきまぜ、液体を分離し、結
晶生成物を得る。この結晶生成物を27゜±２℃で
クロロホルムで、次いで脱塩水ですり砕いて洗
い、60℃で乾燥し、1.130Kgのウルソデオキシコ
ール酸を得る。

クロロホルム母液からさらに25ｇのウルソデオ
キシコール酸を回収する。

α_D＝＋30.5゜±0.5゜（ｃ＝５％エタノール） 薄層クロマトグラフイーにより、得られた精製
ウルソデオキシコール酸は、0.25％未満のケノデ
オキシコール酸、0.25％未満の胆汁酸又はその誘
導体（ウルソデオキシコール酸及びケノデオキシ
コール酸は除いて）を含有することがわかつた。

例 ２ −35〜−40℃の温度で7.650の液体アンモニ
アを、9.180のテトラヒドロフランと0.460の
メタノールとの−10℃に冷却した混合物と約１時
間にわたり撹拌混合し、次いで1.530Kgの3α―ヒ
ドロキシ―７―ケトコラン酸を約15分間で加え
る。それを−35〜−38℃で撹拌し続けながら約
111ｇのリチウムを約１時間にわたつて加える。
これを−35〜−38℃で１時間かきまぜ続け、その
後1.530のメタノールを約15分間で加える。

この後、20℃の1.530の脱塩水をかきまぜな
がら約15分間で加え、次いでアンモニアを蒸留す
る。アンモニアの大部分が蒸発したならば、27゜
±２℃で7.650の水をかきまぜながら加える。
浴を最高60℃に加熱してテトラヒドロフラン―メ
タノール混合物を減圧蒸留すると共に1.530の
脱塩水を漸次添加することにより一定レベルに保
持する。約27℃に冷却した後、15.300の水を加
え、7.650のクロロホルムをかきまぜながら加
え、次いで27゜±２℃に保持しながら3.060の
22゜Be′塩酸を１時間で加える。（塩酸は、PH＝７
になる時点まで加え、それからすぐに酸の導入を
止め、混合物を27゜±２℃で30分間かきまぜ、次
いで酸の導入を続ける。） この後、27°±２℃で２時間かきまぜ続け、次
いで液体を綿布で分離し、湿つた生成物を27゜±
２℃の2300のクロロホルム中に再び懸濁させ、
27゜±２℃で15分間かきまぜ、液体を分離し、生
成物を2.300のクロロホルムに27゜±２℃で15分
間再び懸濁させ、液体を分離する。

これを数回水洗し、60℃で乾燥し、1.320Kgの
ウルソデオキシコール酸を得る。MP＝198℃、
α_D＝＋55.5゜±0.5゜（ｃ＝５％エタノール）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 精製すべきウルソデオキシコール酸のアルカ
   リ金属塩を水溶液中でクロロホルムの存在下に酸
   によつて処理し、生じた結晶生成物を集め、これ
   から精製ウルソデオキシコール酸を回収すること
   を特徴とするウルソデオキシコール酸の精製法。 ２ ウルソデオキシコール酸のアルカリ金属塩が
   ナトリウム塩であることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３ ウルソデオキシコール酸のアルカリ金属塩が
   リチウム塩であることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ４ ウルソデオキシコール酸のアルカリ金属塩を
   処理するのに用いられる酸が塩酸であることを特
   徴とする特許請求の範囲第１，２又は３項記載の
   方法。 ５ ウルソデオキシコール酸が結晶生成物を乾燥
   するとによつて回収されることを特徴とする特許
   請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ６ ウルソデオキシコール酸のアルカリ金属塩
   が、粗製ウルソデオキシコール酸をメタノールで
   エステル化し、続いてウルソデオキシコール酸の
   メチルエステルを再結晶し、次いでけん化するこ
   とによつて得られたものであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１又は２項記載の方法。 ７ ウルソデオキシコール酸のメチルエステルが
   酢酸エチル中で再結晶されることを特徴とする特
   許請求の範囲第６項記載の方法。