SE442119B - Forfarande for rening av ursodesoxicholsyra - Google Patents

Description

8000776-8 Enligt föreliggande uppfinning åstadkommes således ett renings- förfarande för ursodesoxicholsyra, som kännetecknas av att man framställer ett alkalimetallsalt av ursodesoxicholsyra och renar _detta genom att behandla det i vattenlösning i närvaro av kloro- form med en mineralsyra såsom saltsyra, fosforsyra eller sva- velsyra, utvinner den bildade, kristalliserade produkten och ut- vinner från denna den renade-ursodesoxicholsyran genom torkning.

Alkalimetallsaltet kan i synnerhet vara ett natrium-, kalium-, litiunsalt. Företrädesvis är alkalimetallsaltet ett natriumsalt, men detta kan även vara ett litiumsalt, såsom skall beskrivas nedan. Den föredragna syran är saltsyra.

Man erhåller sålunda i detta steg en kristalliserad produkt och vid de föredragna betingelserna för förfarandet utvinnes ursodes- oxicholsyra genom torkning av den kristalliserade produkten. Med "torkning" förstås inverkan av värme, vakuum eller ventilation.

Alkalimetallsaltet av ursodesoxicholsyran kan erhållas genom för- estring av den råa ursodesoxicholsyran med metanol, följt av en omkristallisation av metylestern och ursodesoxicholsyran och en förtvålning.

Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet omkristallise- ras metylestern av ursodesoxicholsyra i etylacetat.

Användningen av etylacetat såsom lösningsmedel vid omkristalli- sation av metylestern av ursodesoxicholsyra har i jämförelse med "användningen av de andra lösningsmedlen, såsom metanol (japanskt patent 154 864/1975, nämnt ovan) den fördelen att en bättre re- ning av estern erhålles med ett bättre utbyte av omkristallisa- tionen.

Alkalimetallsaltet av ursodesoxicholsyran kan även erhållas under syntesen av ursodesoxicholsyran utgående från chenodesoxicholsy- ra, enligt det förfarande som beskrives i synnerhet i C.A. 51 (1957ljl79§5, i det sista steget under reduktionen av 3$rhydroxi- -7-ketochdiansyra med en alkalimetall.

Denna alkalimetall kan vara natrium, som får verka i närvaro av t.-butanol (japanskt patent 154 865/19Zå¿? ' sffiïíåb " p? Güàwøí and» ~ 80ÜÜ776~8 Den kan även vara litium, varvid man reducerar 3fl-hydroxi-7- -ketocholansyra medlitium i vätskeformig ammoniak i närvaro av en alkohol, som t.ex. kan vara metanol, och varvid omsättningen utföres företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel, som kan va- ra tetrahydrofuran.

Den renade ursodesoxicholsyra, som erhålles enligt uppfinningen, innehåller företrädesvis högst 0,50% chenodesoxicholsyra och i synnerhet högst 0,25% chenodesoxicholsyra.

Nedanstående exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den.

Exemgel 1 1,320 kg ursodesoxicholsyra (innehållande storleksordningen 8% chenodesoxicholsyra) löses i 5,280 liter metanol under omröring vid ZOOC under ca 15 minuter, varefter 132 ml svavelsyra 660 Be satsas under 15 minuter och omröres under 2 timmar, varefter en blandning av 3,960 liter avjoniserat vatten, 0,400 kg natriumbi- karbonat, 1,320 kg is och 3,960 liter metylenklorid tillsättes.

Man rör om 15 minuter, klormetylenfasen separeras, och vattenfa- sen återextraheras med metylenklorid. Klormetylenlösningen tvät- tas med vatten och tvättvattnen återextraheras med metylenklorid.

Klormetylenlösningen torkas med vattenfri natriumsulfat, medan den behandlas med aktivt kol. Därefter centrifugeras och tvättas med metylenklorid. Man koncentrerar till torrhet och sätter till 2,640 liter etylacetat, destillerar vid normalt tryck ca 1,320 liter etylacetat, varefter man koncentrerar till torrhet under sänkt tryck. Till det torra fasta extraktet sättes 7,920 liter etylacetat, varefter återloppskokas under omröring till fullstän- dig upplösning, och därefter destilleras vid normalt tryck 1,320 liter, kyles till 60°C och sedan får produkten vila 18 timmar och kyles därefter under omröring till 0I5°C samt hålles vid dessa betingelser under 1 timme. Därefter tvättas genom utröring till en deg medß x 0,660 liter etylacetat vid oïs°C, torkas till ao°c och man erhåller 1,134 kg metylester av ursodesoxicholsyra med en smältpunkt av 158°C. .i Poüä i” ----- ~-~~~~ 8000776-8 Från moderlutarna och tvättvattnen utvinnes 62 g av metylester av ursodesoxicholsyra.

Det erhållna ursodesoximetylcholatet (1,1§6 kg) upplöses under omröring vid mellan 20 och 25°c 1 5,980 liter metanol. En lösning av 0,360 liter natriumhydroxid 360 Be i 7,180 liter avjoniserat vatten tillsättes, varefter blandningen bringas att återloppskoka under kraftig omröring och hålles under âterloppskokning och om- röring under 1 timme. Man kyler till mellan +50 och +60oC, cent- rifugerar, tvättar med 1,196 liter metanol vid 50-6000 och destil- lerar därefter vid normalt tryck. Till det vattenhaltiga koncent- ratet sättes 3,590 liter vatten och sedan efter kylning till 27i2°C ,980 liter kloroform.

Därefter tillsättes under kraftig omröring under 30 minuter vid cirka 27i2oC cirka 1,500 liter av en lösning av saltsyra 220 Be (14 volym-%) i avjoniserat vatten (86 volym-%).

Man rör om vid 27i2°C under 30 minuter, och därefter tillsättes under cirka 30 minuter 1,345 liter av samma saltsyralösning. Där- efter omröres 2 timmar vid 27i2°C, centrifugeras och man erhåller en kristalliserad produkt. Denna kristalliserade produkt tvättas genom utröring till en deg i kloroform vid 27i2°C och därefter med avjoniserat vatten, torkas till 6000 och man erhåller 1,130 kg ursodesoxicholsyra.

Utgående ifrån kloroformmoderlutarna utvinnes 25 g ursodesoxichol- syra.

*D = +3o°s ïo°5 (C = 5%, etanol).

Genom tunnskiktskromatografi framgår det att den renade ursodes- oxicholsyran innehåller högst 0,25% chenodesoxicholsyra och högst 0,25% gallsyror eller'andra derivat än ursodesoxicholsyra och che- nodesoxicholsyra.

Exempel 2 Under omröring blandas under cirka 1 timme vid en temperatur mel- lan -35 och -40°C 7,650 liter vätskeformig ammoniak och en bland- ning, kyld till -10°C av 9,180 liter tetrahydrofuran och 0,460 liter metanol.Därefter tillsättes under cirka 15 minuter 1,530 kg 4' ,«.-'7. *fw <>t“'/ , .w - i ,, , 8000776-8 31-hydroxi-7-ketocholansyra. Under omröring tillsättes, under det att en temperatur av mellan -35 och -38°C upprätthâlles un- der cirka 1 timme, 111 g litium, och blandningen omröres vid- mellan -35 och -38°C under 1 timme, och därefter tillsättes un- der cirka 15 minuter 1,530 liter metanol.

Därefter tillsättes under cirka 15 minuter och under omröring 1,530 liter avjoniserat vatten med en temperatur av 20°C och där- efter destilleras ammoniaken. När större delen av ammoniaken avdrivits, tillsättes vid 27i2°C under omröring 7,650 liter vat- ten. Man destillerar blandningen av tetrahydrofuran-metanol under sänkt tryck under värmning med ett bad vid högst 60°C, varvid nivån hålles konstant genom gradvis tillsats av 1,530 liter avjo- niserat vatten. Efter kylning till cirka 27oC tillsättes 15,300 liter vatten och under omröring tillsättes 7,650 liter kloroform och därefter under 1 timme, varvid en temperatur av +27:2oC upp- rätthåiies, 3,060 liter samsyn 2z° Be. (man sätter till Saitsy- ran, tills ett pH-värde av 7 uppnås, stoppar tillsatsen av syran och rör om under 30 minuter vid 27ï2°C och âterupptar satsningen av syra.) Därefter omröres vid 27:2°C under 2 timmar, varefter suges av på bomullsduk och den fuktiga produkten suspenderas i 2,300 liter kloroform vid 27ï2°C, omröres 15 minuter vid 27ï2OC, centrifuge- ras, suspenderas under 15 minuter i 2,300 liter kloroform vid 27i2OC och centrifugeras.

Man tvättar flera gånger med vatten, torkar vid.600C och erhåller 1,320 kg ursodesoxicholsyra med en smältpunkt av 19800. ÅD = +55°5 1 005 (c = 5%, etanol).

I pgüg-.g gul~.š4ï-'T3f'f_

Claims (6)

8000776-8 6 "l "Patentkravl

1. Sätt att rena ursodesoxicholsyra, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer ett alkalimetallsalt av ursodesoxicholsyra och renar detta genom att behandla det i vattenlösning i närvaro av kloroform med en mineralsyra såsom saltsyra, fosforsyra eller svavelsyra, utvinner den bildade, kristalliserade produkten och utvinner från denna den renade ursodesoxicholsyran genom tork- ning.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att alkalime- tallsaltet av ursodesoxicholsyran är ett natriumsalt.

3. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att alkalime- tallsaltet av ursodesoxicholsyran är ett litiumsalt.

4. Sätt enligt ett eller flera av kraven 1, 2 eller 3, k ä n - n e t e c k n a t av att den syra, som användes för att behandla alkalimetallsaltet av ursodesoxicholsyran, är saltsyra.

5. Sätt enligt krav 1 och/eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att alkalimetallsaltet av ursodesoxicholsyran framställes ge- nom förestring av den råa ursodesoxicholsyran med metanol, följt av en omkristallisation av metylestern av ursodesoxicholsyran och en förtvâlning på vanligt sätt i synnerhet i närvaro av en alkalimetallbas.

6. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att metylestern av ursodesoxicholsyran omkristalliseras i etylacetat.