DK145760B - Fremgangsmaade til rensning af ursodesoxycholsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til rensning af ursodesoxycholsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK145760B DK145760B DK186780AA DK186780A DK145760B DK 145760 B DK145760 B DK 145760B DK 186780A A DK186780A A DK 186780AA DK 186780 A DK186780 A DK 186780A DK 145760 B DK145760 B DK 145760B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- liters
- ursodeoxycholic acid
- minutes
- ursodeoxycholic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
145760
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til rensning af ursodesoxycholsyre.
Ursodesoxycholsyre eller dihydroxy-3a,7a(5P)-cho-lansyre muliggør opløsningen af cholesteroliske galdesten og "benyttes i den humane medicin til behandling af galdestensdannelse.
Ursodesoxycholsyre fremstilles på klassisk måde ud fra ohenodesoxycholsyre (C.A,£1, (1957) 17.965), som atter fremstilles ud fra cholsyre (J. A, 0, S. 22, 5550 (1950)), som igen ekstraheres fra animalsk galde.
Ved slutningen af sin fremstilling indeholder rå ursodesoxycholsyre et vist antal urenheder (andre galdesyrer og især ohenodesoxycholsyre, og derivater af galdesyrer dannet under syntesen).
Tilstedeværelsen af disse urenheder i et produkt, som er beregnet til at indgives gennem lang tid, således som det er tilfældet for ursodesoxycholsyre, kan medføre risiko for fremkaldelsen af uønskede bivirkninger.
Det er derfor vigtigt at råde over en fremgangsmåde til rensning af ursodesoxycholsyre, som gør det muligt at opnå en forbindelse med meget høj renhed.
Det er kendt at rense ursodesoxycholsyre ved dannelse af methylesteren af ursodesoxycholsyre, omkrystallisation af denne ester af et organisk opløsningsmiddel og hydrolyse (japansk patentansøgning nr. 154.864/1975).
Formålet med den foreliggende opfindelse er at anvise en fremgangsmåde til rensning af ursodesoxycholsyre, som på et industrielt plan gør det muligt at opnå en ursodesoxycholsyre med meget høj renhed med bedre udbytter end de udbytter, som er blevet opnået ved den industrielle iværksættelse af de kendte fremgangsmåder.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man fremstiller et alkalimetalsalt af rå ursodesoxycholsyre og behandler det i vandig opløsning i nærværelse af chloroform med en syre, at man samler det dannede krystallinske produkt og deraf udvinder den rensede ursodesoxycholsyre.
2 145760
Alkalimetalsaltet kan især være et natrium-, kalium- eller lithiumsalt. Alkalimetalsaltet er fortrinsvis natriumsaltet, men kan ligeledes være lithiumsaltet, som det vil fremgå af det følgende.
Under foretrukne betingelser for iværksættelse af opfindelsen er den syre, som benyttes til behandling af alkalimetalsaltet af ursodesoxycholsyre, en uorganisk syre såsom saltsyre, phosphorsyre eller svovlsyre. Man benytter med fordel saltsyre.
Der fås altså i dette stadium et krystallinsk stof, og under foretrukne betingelser for iværksættelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen får man ursodesoxycholsyren ved tørring af det krystallinske stof. Ved tørring skal forstås indvirkning af varme, vakuum eller ventilation.
Alkalimetalsaltet af ursodesoxycholsyre fås fortrinsvis ved esterificering af den rå ursodesoxycholsyre med methanol efterfulgt af en omkrystallisation af methylesteren af pr-sodesoxycholsyre og en hydrolyse med alkalimetalhydroxid.
Ved en særlig foretrukken udførelsesform omkrystalliseres methylesteren af ursodesoxycholsyre af ethylacetat.
Anvendelsen af ethylacetat som opløsningsmiddel ved omkrystallisationen af methylesteren af ursodesoxycholsyre frembyder fremfor anvendelsen af andre opløsningsmidler såsom methanol (ovennævnte japanske patentansøgning 154.864/1975) den fordel at tillade en bedre rensning af esteren med et bedre omkrystallisationsudbytte,
Alkalimetalsaltet af ursodesoxycholsyre kan ligeledes opnås under syntesen af ursodesoxycholsyre ud fra che-nodesoxycholsyre efter den fremgangsmåde, som navnlig er beskrevet i C. A. 51, (1957) 17965» i sidste stadium, under reduktionen af 5a-hydroxy-7-ketocholansyre med et alkalimetal .
Dette alkalimetal kan være natrium, idet man arbejder i nærværelse af tert.-butanol (japansk patentansøgning 154.864/1975).
Det kan ligeledes være lithium i det tilfælde, hvor man reducerer 3oc-hydroxy-7-ketocholansyre med lithium i fly- 145760 3 dende ammoniak i nærværelse af en alkohol, som f.eks. kan være methanol, idet reaktionen fortrinsvis udføres i et organisk opløsningsmiddel, som kan være tetrahydrofuran.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
145760 4
Eksempel 1.
Man opløser 1,320 kg rå ursodesoxycholsyre (indeholdende af størrelsesordenen 8$ chenodesoxycholsyre) i 5,280 liter methanol under omrøring ved 20°C i ca. 15 minutter, og derpå indfører man i løbet af 15 minutter 132 ml 66° Bl svovlsyre, holder under omrøring 2 timer og tilsætter derpå en blanding af 3,960 liter afmineraliseret vand, 0,400 kg natriumbicarbonat, 1,320 kg is og 3,960 liter methylen-chlorid.
Man omrører 15 minutter, fraskiller methylenchlorid-fasen og genekstraherer den vandige fase med methylenchlorid.
Man vasker methylenchloridopløsningen med vand og genekstra-herer vaskevæskerne med methylenchlorid. Man tørrer methy-lenehloridopløsningen med vandfrit natriumsulfat, idet man behandler med aktivkul, suger fra og vasker med methylenchlorid. Man inddamper til tørhed og tilsætter 2,640 liter ethylacetat, destillerer ved almindeligt tryk ca. 1,320 liter ethylacetat og inddamper derpå til tørhed under formindsket tryk. lil den tørre faste ekstrakt sætter man 7,920 liter ethylacetat, opvarmer til tilbagesvaling under omrøring indtil fuldstændig opløsning og destillerer derpå ved almindeligt tryk 1,320 liter, afkøler til 60°C, lader henstå 18 timer, afkøler derpå under omrøring til 0°C +5°C, holder under disse betingelser i 1 time, vasker ved udrivning med 3 gange 0,660 liter ethylacetat ved 0°C +5°C, tørrer ved 60°C og får 1,134 feg methylester af ursodesoxycholsyre, smp. 158°C.
Desuden får man fra moderludene og vaskevæskerne 62 g nethylester af ursodesoxycholsyre.
Man opløser under omrøring ved mellem 20 og 25°C de opnåede 1,196 kg methylursodesoxycholat i 5,980 liter methanol, tilsætter en opløsning af 0,360 liter 36° Bl natriumhydroxid i 7,180 liter afmineraliseret vand, opvarmer til tilbagesvaling under god omrøring og holder under tilbagesvaling og under omrøring i 1 time. Man afkøler til mellem 50 og 60°C, suger fra, vasker med 1,196 liter methanol ved 50-60°C og destillerer derpå ved almindeligt tryk.
145760 5
Til det vandige koncentrat sætter man 3,590 liter vand og derpå efter afkøling til 27°C +2°C 5,980 liter chloroform.
Derpå tilsætter man under god omrøring i løbet af ca. 30 minutter ved 27°C +2°C 1,500 liter 22° Bé saltsyre (14 rumfangsprocent) i afmineraliseret vand (86 rumfangsprocent).
Man omrører ved 27°C +2°C i 30 minutter og tilsætter derpå i løbet af ca. 30 minutter 1,345 liter af samme saltsyre. Man omrører i 2 timer ved 27°C +2°c, suger fra og får et krystallinsk stof. Dette vasker man ved udrivning med chloroform ved 27°C +2°C og derefter med afmineraliseret vand, hvorpå man tørrer ved 60°C og får 1,130 kg urso-desoxycholsyre.
Af chloroformmoderludene får man 25 g ursodesoxy-cholsyre.
Op = +30,5° +0,5° (c = 5$, ethanol).
Ved tyndtlagschromatografi ser man , at den opnåede rensede ursodesoxycholsyre indeholder mindre end 0,25# ehenodesoxycholsyre og mindre end 0,25# galdesyrer eller andre derivater end ursodesoxycholsyre og chenodesoxycholsyre.
Eksempel 2.
Man blander under omrøring i ca, 1 time ved en temperatur mellem -35 og -40°C 7,650 liter flydende ammoniak og en til -10°C afkølet blanding af 9,180 liter tetrahydro-furan og 0,460 liter methanol, og derpå tilsætter man i løbet af ca, 15 minutter 1,530 kg 3a-hydroxy-7-ketocholan-syre. Man tilsætter under omrøring, idet man holder temperaturen mellem -35 og -38°C, i løbet af ca. 1 time 111 g lithium, holder under omrøring ved mellem -35 og -38°C i 1 time og tilsætter derpå i løbet af ca. 15 minutter 1,530 liter methanol.
Derpå tilsætter man i løbet af ca, 15 minutter under omrøring 1,530 liter afmineraliseret vand ved 20°C og afdestillerer derpå ammoniakken. Når størstedelen af ammoniakken er afdampet, tilsætter man ved 27°C +2°C under om- 6 145760 røring 7,650 liter vand. Man destillerer blandingen af tetrahydrofuran og methanol under formindsket tryk under opvarmning på et bad til maksimalt 60°C under opretholdelse af et konstant niveau ved gradvis tilsætning af 1,530 liter afmineraliseret vand. Efter afkøling til ca, 37°C tilsætter man 15,300 liter vand og tilsætter derpå under omrøring 7,650 liter chloroform og i løbet af 1 time under opretholdelse af en temperatur på 27°C +2°C 3,060 liter 22° Bé saltsyre, (Man tilsætter saltsyren indtil det øjeblik, hvor man når en pH-værdi på 7, hvorpå man standser indføringen af syren og omrører i 30 minutter ved 27°C +2°C, hvorefter man genoptager indføringen af syren.)
Man holder derpå under omrøring ved 27°C +2°C i 2 timer, frasuger på bomuldsstof, bringer det fugtige produkt i suspension i 2,300 liter chloroform ved 27°c +2°0 og man omrører i 15 minutter ved 27°C +2°C, suger fra, bringer i suspension igen i 15 minutter i 2,300 liter chloroform ved 27°C +2°C og suger fra.
Man vasker flere gange med vand, tørrer ved 60°C og får 1,320 kg ursodesoxycholsyre, smp. 198°C, = +55,5° +0,5° (c = 5fit ethanol).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7913117A FR2457302A1 (fr) | 1979-05-23 | 1979-05-23 | Nouveau procede de purification de l'acide ursodesoxycholique |
FR7913117 | 1979-05-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK186780A DK186780A (da) | 1980-11-24 |
DK145760B true DK145760B (da) | 1983-02-21 |
DK145760C DK145760C (da) | 1983-08-15 |
Family
ID=9225771
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK186780A DK145760C (da) | 1979-05-23 | 1980-04-30 | Fremgangsmaade til rensning af ursodesoxycholsyre |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4282161A (da) |
JP (1) | JPS55154999A (da) |
AU (1) | AU529723B2 (da) |
BE (1) | BE883434A (da) |
CA (1) | CA1134815A (da) |
CH (1) | CH646181A5 (da) |
DE (1) | DE3019837A1 (da) |
DK (1) | DK145760C (da) |
ES (1) | ES489114A1 (da) |
FI (1) | FI67388C (da) |
FR (1) | FR2457302A1 (da) |
GB (1) | GB2052507B (da) |
HU (1) | HU182687B (da) |
IT (1) | IT1188938B (da) |
NL (1) | NL8003000A (da) |
PT (1) | PT71271B (da) |
SE (1) | SE442119B (da) |
ZA (1) | ZA801664B (da) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1132055B (it) * | 1980-05-14 | 1986-06-25 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione di acido ursodesossicolico ad alta purezza |
IT1167478B (it) * | 1981-07-24 | 1987-05-13 | Carlo Scolastico | Derivati dell'acido ursodesossicolico |
IT1150756B (it) * | 1982-04-02 | 1986-12-17 | Zambon Spa | Procedimento per preparare l'acido 3alfa, 7beta-diidrossi-5beta-colanico |
DE3930696A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Hoechst Ag | Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel |
WO2002072598A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Roberto Pellicciari | Steroids as agonists for fxr |
CN114349810A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-15 | 北京岳达生物科技有限公司 | 甾类化合物通用的手性拆分方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2404102C2 (de) * | 1974-01-25 | 1975-11-06 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Reinigung roher Chenodesoxycholsäure |
JPS52153954A (en) * | 1976-06-18 | 1977-12-21 | Tokyo Tanabe Co | Purification method of ulsodeoxycholic acid |
-
1979
- 1979-05-23 FR FR7913117A patent/FR2457302A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-01-31 SE SE8000776A patent/SE442119B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-01 ES ES489114A patent/ES489114A1/es not_active Expired
- 1980-03-21 ZA ZA00801664A patent/ZA801664B/xx unknown
- 1980-04-02 FI FI801054A patent/FI67388C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-17 JP JP4963380A patent/JPS55154999A/ja active Granted
- 1980-04-30 DK DK186780A patent/DK145760C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-05 US US06/146,496 patent/US4282161A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-20 PT PT71271A patent/PT71271B/pt unknown
- 1980-05-22 CA CA000352535A patent/CA1134815A/fr not_active Expired
- 1980-05-22 AU AU58682/80A patent/AU529723B2/en not_active Ceased
- 1980-05-22 HU HU801293A patent/HU182687B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-05-22 BE BE0/200722A patent/BE883434A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-22 CH CH401980A patent/CH646181A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-22 IT IT48762/80A patent/IT1188938B/it active
- 1980-05-23 DE DE19803019837 patent/DE3019837A1/de active Granted
- 1980-05-23 NL NL8003000A patent/NL8003000A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-23 GB GB8017124A patent/GB2052507B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH646181A5 (fr) | 1984-11-15 |
DE3019837C2 (da) | 1991-05-16 |
HU182687B (en) | 1984-02-28 |
DK186780A (da) | 1980-11-24 |
NL8003000A (nl) | 1980-11-25 |
FR2457302B1 (da) | 1982-10-15 |
IT8048762A1 (it) | 1981-11-22 |
GB2052507A (en) | 1981-01-28 |
FR2457302A1 (fr) | 1980-12-19 |
SE442119B (sv) | 1985-12-02 |
ES489114A1 (es) | 1980-08-16 |
FI67388C (fi) | 1985-03-11 |
IT8048762A0 (it) | 1980-05-22 |
PT71271B (en) | 1982-10-15 |
JPS55154999A (en) | 1980-12-02 |
AU529723B2 (en) | 1983-06-16 |
US4282161A (en) | 1981-08-04 |
ZA801664B (en) | 1981-03-25 |
GB2052507B (en) | 1983-08-10 |
DK145760C (da) | 1983-08-15 |
PT71271A (fr) | 1980-05-31 |
AU5868280A (en) | 1980-11-27 |
JPS6351156B2 (da) | 1988-10-13 |
DE3019837A1 (de) | 1980-11-27 |
FI801054A (fi) | 1980-11-24 |
FI67388B (fi) | 1984-11-30 |
IT1188938B (it) | 1988-01-28 |
CA1134815A (fr) | 1982-11-02 |
BE883434A (fr) | 1980-11-24 |
SE8000776L (sv) | 1980-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK145760B (da) | Fremgangsmaade til rensning af ursodesoxycholsyre | |
US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
DK147076B (da) | Fremgangsmaade til rensning af chenodesoxycholsyre | |
Booth et al. | 182. The synthesis of α-amino-acids. Part I. dl-Methionine | |
NO138978B (no) | Fremgangsmaate og apparat til strukturbehandling av kjoett, blandinger av kjoett og/eller kjoettavfall eller innmat og/eller ikke-kjoettstoffer | |
DK145422B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ursodesoxycholsyre | |
US2397656A (en) | Derivatives of the cyclopentanoperhydrophenanthrene series and process of making same | |
US2434060A (en) | Tetraacetylribonamide and process of making it | |
Evans | CCXXXIV.—The tertiary acidic and alkyl derivatives of d-camphorimide | |
US2423062A (en) | Resolution of alpha-hydroxy-beta:beta-dimethyl-gamma-butyrolactone | |
US4028407A (en) | Method of producing tartaric acid | |
SU499810A3 (ru) | Способ выделени -кето-2-дибензофуранмасл ной кислоты | |
US4308383A (en) | N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile | |
Gregory et al. | 446. The conversion of sucrose into pyridazine derivatives. Part V. Experiments on the synthesis of 3-amino-6-methylpyridazine and of its sulphanilamido-derivative | |
SU69296A1 (ru) | Способ получени 9-алкил, 4, 5, 4', 5'-дибензотиакарбоцианинов | |
STERN et al. | Synthesis of (-)-6-exo, 7-endo-Dihydroxy-3-tropanone; An Optically Active Product from a Robinson-Mannich Condensation1 | |
SU67145A1 (ru) | Способ получени кристаллической глюкозы | |
Riegel et al. | Certain Ethers and Esters of 3-Hydroxy-5-cholenic Acid | |
KR800001176B1 (ko) | 아세트 아마이드 유도체의 제조방법 | |
NL8403481A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zeer zuivere pinoolverbindingen met choleretische werking. | |
RU961355C (ru) | Способ получени 9- @ -D-рибофуранозил-6-меркаптопурина | |
US2785178A (en) | Preparation of n-acyltryptophan esters | |
CH370093A (fr) | Procédé pour la préparation de dérivés de l'acide diamino-caproïque | |
Luckett et al. | 204. The constitution of pectic acid. Part II. The synthesis of the methyl ester of 2: 3: 5-trimethyl β-methylgalacturonoside | |
Appel | 92. An easy method for the preparation of l-xylose |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |