CN114349810A - 甾类化合物通用的手性拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学生物医药技术领域，尤其涉及甾类化合物通用的手性拆分方法，具体方法为：首先，甾类化合物进行化合反应，将甾类化合物以甾类化合物盐或酯的形式从甾类化合物粗品中分离出来；然后，将甾类化合物盐或酯进行分解，即得到甾类化合物纯品。采用本发明所述的方法，可以有效的分甾类化合物和其手性同分异构体，实现甾类化合物的高纯度工业化生产。相对直接层析柱分离纯化该类化合物，本发明所述方法的得率高，所用溶剂可回收重复使用，从而降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于化学生物医药技术领域，尤其涉及甾类化合物通用的手性拆分方法。
背景技术
甾类化合物，是具有甾核，即环戊烷多氢菲碳骨架的化合物群的总称。几乎所有的生物都能生物合成甾类化合物，它是天然物质最广泛出现的成分之一，甾醇、胆汁酸、性激素、副肾皮质激素、强心苷、昆虫变态激素等都是生物学上极重要的物质，许多甾类化合物都是手性分子，手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性分子的重要性不仅表现在与生物相关的领域，在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、导电高分子方面也显示出诱人前景。
它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别来实现的，在人体内的药理活性、代谢过程及毒性上均存在着显著差异。如熊去氧胆酸(UDCA)是一种甾体化合物，它可以增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。
现有技术中，制备出的甾类化合物粗品中，往往含有5％左右的手性同分异构体，而现有技术中还没有一种能有效分离这两种物质的方法，从而限制了甾类化合物高纯度工业化生产的发展。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的甾类化合物高纯度工业化生产的问题，本发明提供了甾类化合物通用的手性拆分方法，采用本方法可以有效的分甾类化合物和其手性同分异构体，实现甾类化合物的高纯度工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
甾类化合物通用的手性拆分方法，首先，甾类化合物进行化合反应，将甾类化合物以甾类化合物盐或酯的形式从甾类化合物粗品中分离出来；然后，将甾类化合物盐或酯进行分解，即得到甾类化合物纯品。
所述的甾类化合物通用的手性拆分方法具体包括以下两种方法：
方法一，具体包括以下步骤：
(1)取甾类化合物粗品，加5.5倍的乙酸乙酯，0.45倍的乙醇，75℃加热搅拌溶解半小时，加0.19倍的三乙胺，再加热一小时，冷却至室温，过滤烘干，得到该甾类化合物的三乙胺盐；
(2)烘干的该甾类化合物的三乙胺盐用碱水溶解，加磷酸调节pH至3-5，过滤，水洗滤饼至pH为7，烘干滤饼得到甾类化合物纯品。
优选的，所述甾类化合物粗品，不单指用甾类化合物为原料，还其包括甾类化合物含量约95％，有约5％的手性同分异构体。
优选的，所述75℃加热搅拌溶解半小时,是指温度到达75℃后再加热半小时。
优选的，所述经加5.5倍的乙酸乙酯，0.45倍的乙醇溶解，指乙酸乙酯与甾类化合物粗品质量比为5.5:1，乙醇与甾类化合物粗品质量比为0.5:1，加0.5倍乙醇是为了增加溶解性。
优选的，所述加0.19倍的三乙胺，再加热一小时，是指加甾类化合物粗品重量0.19倍的三乙胺，加热反应一小时使粗品中的甾类化合物及其手性异构体都转化成三乙胺盐。
优选的，所述冷却至室温是指关闭加热，缓慢降温，利用甾类化合物三乙胺盐及其三乙胺盐溶解度差别，使该甾类化合物的三乙胺盐缓慢结晶。
优选的，步骤(2)中，向甾类化合物三乙胺盐中加入5倍体积的10％氢氧化钠水溶液，搅拌溶解。
优选的，所述步骤(2)中，加磷酸调节pH至3-5。
优选的，步骤(2)中，所述水洗滤饼至pH为7，是指滤饼加4-5倍的水，搅拌均约过滤，直到滤液pH至7为止。
方法二，具体包括以下步骤：
(1)取甾类化合物粗品，加5倍甲醇，60℃搅拌加热溶解，溶解后加0.5倍的二氯亚砜60℃，加热反应两个小时，TLC薄层色谱跟踪反应进度，反应完毕后冷却至室温，加磷酸调节pH至3-5，过滤，水洗滤饼至pH为7，烘干滤饼得到甾类化合物的甲酯物；
(2)甾类化合物甲酯用碱水60℃溶解，反应一小时，TLC薄层色谱跟踪反应进度，反应完成后，加磷酸调节pH至3-5，过滤，水洗滤饼至pH为7，烘干滤饼得到甾类化合物纯品。
优选的，步骤(2)中，所述TLC薄层色谱跟踪反应进度，指薄层色谱硅胶板,展开剂为二氯甲烷:丙酮:冰乙酸＝60:30:1(上层)，用5％磷钼酸乙醇溶液显色剂，105℃加热显色。
优选的，步骤(2)中，加磷酸调节pH至3-5，过滤，水洗滤饼至pH为7，是指利用不同pH溶解度的差异，用水洗去该甾类化合物手性同分异构体的甲酯，留下该甾类化合物的甲酯。
甾类化合物基础结构式如下：
熊去氧胆酸(UDCA)结构式如下:
鹅去氧胆酸(CDCA)结构式如下:
有益效果
本发明公开了一种甾类化合物通用的手性拆分方法，采用本发明所述的方法，可以有效的分离甾类化合物和其手性同分异构体，实现甾类化合物的高纯度工业化生产。相对直接层析柱分离纯化该类化合物，本发明所述方法的得率高，所用溶剂可回收重复使用，从而降低了生产成本。
附图说明
图1为实施例2所得的熊去氧胆酸(UDCA)的HPLC图谱；
图2为实施例2所得的熊去氧胆酸(UDCA)的MS图谱；
图3为实施例2所得的熊去氧胆酸(UDCA)的IR图谱。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
实施例1
一种甾类化合物手性拆分方法，具体方法如下：
取100Kg熊去氧胆酸(UDCA)粗品，加入550Kg乙酸乙酯，50Kg乙醇75℃加热搅拌溶解半小时，加19Kg三乙胺再加热一小时，关闭加热，静置至室温，过滤烘干得到UDCA三乙胺盐，UDCA三乙胺盐加500L 10％氢氧化钠搅拌溶解，全部溶解后缓慢加磷酸调节pH到3至5，搅拌均匀过滤，滤饼水洗至pH为7，烘干得到UDCA成品81KG。
通过高效液相色谱仪-视差折光检测器检测与对照品一致，可确定最终产物为UDCA纯品；薄层色谱扫描仪以冰醋酸-丙酮-二氯甲烷(1：30：60)展开剂，磷钼酸溶液为显色剂，相应的杂质斑点其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深(0.1％)。
实施例2
一种甾类化合物手性拆分方法，具体方法如下：
取100Kg熊去氧胆酸(UDCA)粗品，加入500甲醇，60℃加热溶解待完全溶解，加50Kg二氯亚砜60℃加热两小时，两小时后，TLC薄层色谱跟踪监测反应进程，待反应完全后，关闭加热，静置至室温，磷酸调节pH到3至5，搅拌均匀过滤，滤饼水洗至pH为7，烘干得到UDCA甲酯92Kg，烘干的UDCA甲酯460L10％氢氧化钠加热搅拌溶解后，60℃加热反应一小时，TLC薄层色谱监控反应进度，待完全反应，关闭加热，静置至室温，磷酸调节pH到3至5，搅拌均匀过滤，滤饼水洗至pH为7，烘干得到UDCA纯品76Kg。
本实施例所得的熊去氧胆酸(UDCA)纯品的HPLC图谱、MS图谱、IR图谱分别如图1、图2、图3所示。
通过高效液相色谱仪-视差折光检测器检测与对照品一致，可确定最终产物为UDCA纯品；薄层色谱扫描仪以冰醋酸-丙酮-二氯甲烷(1：30：60)展开剂，磷钼酸溶液为显色剂，相应的杂质斑点其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深(0.1％)。
本实施例所得的熊去氧胆酸(UDCA)纯品的HPLC图谱如图1所示，从图1中可以看出其化合物纯度高，高浓度进样几乎无杂质。
所得的熊去氧胆酸(UDCA)纯品的MS图谱如图2所示，从图2中可以看出其分子量与所得化合物分子量一致。
所得的熊去氧胆酸(UDCA)纯品的IR图谱如图3所示，从图3中可以看出其所含官能团与化学结构一致。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.甾类化合物通用的手性拆分方法，其特征在于，首先，甾类化合物进行化合反应，将甾类化合物以甾类化合物盐或酯的形式从甾类化合物粗品中分离出来；然后，将甾类化合物盐或酯进行分解，即得到甾类化合物纯品。
2.根据权利要求1所述的甾类化合物通用的手性拆分方法，其特征在于，具体方法如下：
(1)取甾类化合物粗品，加入乙酸乙酯、乙醇，加热搅拌溶解，然后加入三乙胺，加热反应，反应完成后，静置冷却至室温，过滤烘干，得到甾类化合物三乙胺盐；
(2)甾类化合物三乙胺盐中加入碱溶液搅拌溶解，全部溶解后调节pH到3-5，搅拌均匀、过滤，滤饼水洗、烘干，即得到甾类化合物纯品。
3.根据权利要求2所述的甾类化合物通用的手性拆分方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙酸乙酯、乙醇、三乙胺、甾类化合物粗品的质量比为5.5：0.5：0.19：1；加入乙酸乙酯、乙醇后，加热到75℃，搅拌溶解半小时；加入三乙胺后，再加热反应一小时。
4.根据权利要求2所述的甾类化合物通用的手性拆分方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱溶液为10％的氢氧化钠水溶液，所述氢氧化钠水溶液与甾类化合物三乙胺盐的体积比为5:1；用磷酸调节pH；所述滤饼水洗是指：滤饼加4-5倍的水，搅拌均匀过滤，直到滤液pH至7为止。
5.根据权利要求2所述的甾类化合物通用的手性拆分方法，其特征在于，所述甾类化合物粗品内包括甾类化合物和其手性同分异构体。
6.根据权利要求1所述的甾类化合物通用的手性拆分方法，其特征在于，具体方法如下：
(1)取甾类化合物粗品，加入甲醇，搅拌加热，完全溶解后加入二氯亚砜，TLC薄层色谱跟踪监测反应进程，待反应完全后，静置冷却至室温，调节pH到3-5，搅拌均匀、过滤，滤饼水洗、烘干，得到甾类化合物甲酯；
(2)烘干的甾类化合物甲酯中加入碱溶液，加热反应，TLC薄层色谱监控反应进度，反应完成后，静置冷却至室温，调节pH到3-5，搅拌均匀、过滤，滤饼水洗、烘干，即得到甾类化合物纯品。
7.根据权利要求6所述的甾类化合物通用的手性拆分方法，其特征在于，步骤(1)中，所述甲醇、二氯亚砜、甾类化合物粗品的的质量比为5：0.5：1；加入甲醇后加热到60℃搅拌溶解，加入二氯亚砜后，加热反应两个小时；加磷酸调节pH；滤饼水洗至pH为7。
8.根据权利要求6所述的甾类化合物通用的手性拆分方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱溶液为10％的氢氧化钠水溶液，加入碱溶液后加热到60℃进行反应，加磷酸调节pH；滤饼水洗至pH为7。
9.根据权利要求6所述的甾类化合物通用的手性拆分方法，其特征在于，所述TLC薄层色谱跟踪反应进度是指：薄层色谱硅胶板,展开剂为二氯甲烷:丙酮:冰乙酸＝60:30:1，用5％磷钼酸乙醇溶液显色剂，105℃加热显色。
10.根据权利要求6所述的甾类化合物通用的手性拆分方法，其特征在于，所述甾类化合物粗品内包括甾类化合物和其手性同分异构体。
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