CN114195852A - 一种3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法 - Google Patents
一种3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3β,7β‑二羟基‑5β‑胆烷酸的制备方法。该方法以含3β,7β‑二羟基‑5β‑胆烷酸的UDCA下脚料为起始原料，主要包括牛磺胆酸类混合物质的制备，3β,7β‑二羟基‑5β‑胆烷酰‑N‑牛磺酸的分离及纯化，3β,7β‑二羟基‑5β‑胆烷酸的制备三个步骤，该方法工艺路线简单，副反应少，转化率高，产品纯度高，适合大批量制备。
Description
技术领域
本发明属于合成化学应用和生物医药技术领域，具体是指一种3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法。
背景技术
熊去氧胆酸(UDCA)，化学名3α,7β-二羟基-5β-胆烷酸，是一种常见药物，其主要用于溶解胆固醇型胆结石，原发性胆汁肝硬化PBC，慢性丙型肝炎，同时还用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性内胆管囊性扩张症。
UDCA主要是由鹅去氧胆酸(3α,7α-二羟基-5β-胆烷酸，简称CDCA)经过氧化，生成7-酮基石胆酸，然后还原得到7β羟基的UDCA。由于鹅去氧胆酸3、7位均有羟基，在7位氧化过程中，可能导致3位羟基同时被氧化，生成3,7-二酮基-5β-胆烷酸。而在随后的还原过程中，则可能生成3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸，其合成路线如下所示：
事实上，市场销售的UDCA大多含有少量的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸杂质，因此，欧洲药典收载的熊去氧胆酸质量标准中将其列入有关物质(杂质编号H)，并对其进行控制。尽管被欧洲药典收载入有关物质清单，但欧洲药典官方并没有提供单独的、高纯度的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸杂质对照品，而仅仅是提供3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸(杂质编号H)与鹅去氧胆酸(杂质编号C)的混合物作为系统适用性对照样品销售。市面上也极少有较高纯度的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸杂质销售。
在物质的制备上，胆烷酸在3位有羰基时，其还原成羟基仍以α构象羟基为主，所以合成制备起来也有一定的困难。
在UDCA的生产过程中，可以在下脚料中通过不断结晶精制和富集含有3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的样品，但是当样品中3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸面积归一化纯度与UDCA相当时，结晶纯化效果已经不大，再精制分离提高纯度则显得格外困难。在利用硅胶柱层析和C18柱层析法分离下脚料样品时，由于3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸与UDCA的保留行为太相似，因此制备出大量的、较高纯度的样品比较困难。
我司为UDCA原料药生产企业，现存较多富含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的下脚料，如按化学废弃物处理，则给环保处理带来一定压力，若能加以利用则可以变废为宝。另外，鉴于3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸为UDCA产品的潜在杂质，制备高纯度的样品对UDCA药品的质量监控和后续药品质量的提升有着重要的意义，同时也可以进一步做其药理活性研究，了解其在胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎等疾病治疗上的效果，也有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种以含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料为起始原料制备3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的方法，该方法工艺路线简单，副反应少，转化率高，产品纯度高，适合大批量制备。
本发明的起始物料是一种含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料，以胆酸类成分为主，主要由3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸、UDCA(熊去氧胆酸)、CDCA(鹅去氧胆酸)及其它杂质组成，由于3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸、UDCA、CDCA这三种物质中3位和7位的羟基存在α羟基和β羟基不同的表现形式，故其结构式可用通式(Ⅴ)表示：
其中：
UDCA 3α-OH，7β-OH
CDCA 3α-OH，7α-OH
3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸3β-OH，7β-OH。
本发明一种3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)牛磺胆酸类混合物质的制备
将含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料先用酰氯活化生成混合酸酐，与牛磺酸缩合，制备成牛磺胆酸类混合物质；
(2)3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸的分离及纯化
将牛磺胆酸类混合物质通过C18柱层析，分离出3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸；
(3)3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备
将3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸水解，得到3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸；
其中，3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸结构式如下：
本发明中，所述含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料由以下质量百分比的组分组成，其中：
本发明一种3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)牛磺胆酸类混合物质的制备
a.将含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料(式Ⅰ)悬浮非极性溶剂中，加入特戊酰氯，再滴加三乙胺，-5℃以下反应生成混合酸酐(式Ⅱ)溶液；
所述含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料、非极性溶剂、特戊酰氯、三乙胺的比例为392g:2～8L:1.0～1.5mol:1.0～1.5mol。
所述非极性溶剂为与水不互溶的非质子溶剂，进一步地，所述非极性溶剂为二氯甲烷、甲苯、C5～C8的烷烃中的一种，更进一步地，优选二氯甲烷。
b.将步骤a得到的混合酸酐溶液加入0～10℃纯化水萃取，取有机相加入牛磺酸溶液，搅拌反应，制得牛磺胆酸类钠盐(式Ⅲ)溶液；
所述牛磺酸溶液由牛磺酸、氢氧化钠、水配制而成，3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料与牛磺酸、氢氧化钠、水的比例为392g:1～1.5mol:1～1.5mol:300～500g。
c.将步骤b得到牛磺胆酸类钠盐溶液用水萃取，取水相加入盐酸调节pH≤3，析出固体，过滤，干燥得牛磺胆酸类混合物质(式Ⅳ)；
其中，所述制备牛磺胆酸类混合物质的反应过程如路线(A)所示：
(2)3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸的分离及纯化
将C18键合硅胶用乙腈浸泡，装在层析柱中，用含三氟乙酸的乙腈水作为洗脱液平衡，将牛磺胆酸类混合物质用乙腈水溶解，上样，再用洗脱液进行洗脱，收集洗脱液，蒸干；固体加乙醇溶解，滴加丙酮沉淀，得到3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸；
所述洗脱液中三氟乙酸的含量0.01％～1％，进一步地优选0.1％；乙腈的含量为10％～45％，进一步地优选20％～35％。
本发明采用反相柱层析法分离纯化3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸。由于3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸与UDCA、CDCA在硅胶、C18等色谱的保留行为相似，在常用溶剂上的溶解性质也极其相近，常规方法较难以分离，而3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸与牛磺酸结合生成结合型胆酸后与牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸在C18上保留行为有较大差别，能简单而有效地将其从其他牛磺胆酸类物质分离出来，且3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸再经过一步水解即可得到3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸。
(3)3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备
在3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸中加入氢氧化钠、水，进行回流水解，反应结束后，用盐酸缓慢调节溶液pH＝3～4，析出白色固体，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸。
所述3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸与加入的氢氧化钠、水的重量比为1:0.5～2:5～20。
所述回流水解的温度为90～110℃，水解时间为4～10h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明使用的起始原料为UDCA下脚料，主要含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸、UDCA、CDCA等胆酸类成分，其原料来源丰富，价格低廉；在分离3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸后，其尾料为UDCA和CDCA的混合物，可以进一步分离和回收利用，本方法可有效提高了物料的综合利用率，减轻环保压力。
(2)本发明合成条件温和简单，环境友好，转化率高，适合大规模制备。
(3)本发明采用一种用反相柱层析法分离纯化3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸的方法，适用于大样品的制备，分离后样品纯度达98.5％以上。
说明书附图
图1为3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸样品的氢谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1
将含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料(3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸面积归一化占比38％)4.70g悬浮于50ml二氯甲烷中，搅拌中降温至-5℃以下，加入1.8ml特戊酰氯后，缓慢滴加2.0ml三乙胺，维持-5℃以下反应1h。反应结束后，加入100ml预冷至0～5℃的纯化水，缓慢搅拌萃取，分出有机相，再用100ml纯化水萃取两次，萃取完毕，有机相加入含牛磺酸1.8g、水4.8g和氢氧化钠0.58g的牛磺酸钠的水溶液中，30℃下搅拌反应3h，反应结束后，补加2.5g纯化水，搅拌，分层，取水相，加入1.4ml浓盐酸，搅拌析出固体，过滤，干燥得牛磺胆酸类物质5.2g。
称取层析用C18键合硅胶50g，用乙腈浸泡1h后，装在层析柱中，用洗脱液(乙腈:水:三氟乙酸＝25:75:0.1)平衡5个柱体积。将牛磺胆酸类物质5.0g用25％乙腈10ml溶解，上样，再用洗脱液(乙腈:水:三氟乙酸＝25:75:0.1)洗脱，每10ml接收一瓶，通过HPLC监控流出液，合并主要为3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸的洗脱液，蒸干；固体加乙醇溶解，滴加丙酮沉淀，得到3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸1.5g，纯度98.8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(s,1H,25-NH-),3.98–3.68(m,6H,3-CH,7-OH,3-OH,H2O,28-SO3H),3.28(dd,J＝13.3,6.1Hz,3H,7-CH,26-CH2),2.09(s,2H,27-CH2),2.07–2.00(m,1H,23-CH2),1.97–1.86(m,2H,23-CH2,12-CH2),1.85–1.78(m,1H,-15-CH2),1.69(td,J＝13.4,4.0Hz,5H,16-CH2,22-CH2,1-CH2,6-CH2,2-CH2),1.34(dt,J＝16.7,10.7Hz,11H,4-CH2,6-CH2,9-CH,11-CH2,5CH,15-CH2,20-CH,8-CH,22-CH2,16-CH2),1.15(dt,J＝20.8,10.0Hz,5H,11-CH2,14-CH,12-CH2,2-CH2,17-CH),0.99(q,J＝9.4Hz,1H,1-CH2),0.92–0.82(m,6H,21-CH3,19-CH3),0.61(s,3H,18-CH3)。氢谱图见图1。
将上步3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸1.5g，加入1.5g氢氧化钠，15ml纯化水，置100℃下皂化5h。皂化液再用盐酸调节pH为3～4，析出白色固体，过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸1.0g。
实施例2
将含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料(3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸面积归一化占比25％)10.8g悬浮100ml二氯甲烷中，搅拌中降温至-5℃以下，加入4.0ml特戊酰氯后，缓慢滴加4.6ml三乙胺，维持-5℃以下反应1h。反应结束后，加入200ml事先预冷至0～5℃的纯化水，缓慢搅拌萃取，分出有机相，再用200ml纯化水萃取两次，萃取完毕，有机相加入含牛磺酸4.2g、水10.8g和氢氧化钠1.32g的牛磺酸钠的水溶液中，25℃下搅拌反应5h，反应结束后，补加9.2g纯化水，搅拌，分层，取水相，加入3.4ml浓盐酸，搅拌析出固体，过滤，干燥得牛磺胆酸类物质11.2g。
称取层析用C18键合硅胶100g，用乙腈浸泡，1h后，装在层析柱中，用洗脱液(乙腈:水:三氟乙酸＝30:70:0.1)平衡5个柱体积。将牛磺胆酸类物质11.2g用30％乙腈20ml溶解，上样，再用洗脱液洗脱，每10ml接收一瓶，通过HPLC监控流出液，合并主要含产品的洗脱液，蒸干；固体加乙醇溶解，滴加丙酮沉淀，得到3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸2.2g，纯度99.2％。
上步3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸2.2g，加入2.2g氢氧化钠，22ml纯化水，置100℃下皂化5h。皂化液在用盐酸调节pH为3～4，析出白色固体，过滤，滤饼用纯化水淋洗，干燥，得3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸1.5g。
Claims (10)
1.一种3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)牛磺胆酸类混合物质的制备
将含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料先用酰氯活化生成混合酸酐，再与牛磺酸溶液缩合，制备成牛磺胆酸类混合物质；
(2)3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸的分离及纯化
将牛磺胆酸类混合物质通过C18柱层析，分离出3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸；
(3)3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备
将3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸水解，得到3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸。
2.根据权利要求1所述的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料由以下质量百分比的组分组成，其中：
3.根据权利要求1或2所述的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，制备牛磺胆酸类混合物质包括如下步骤：
a.将含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料(式Ⅰ)悬浮非极性溶剂中，加入特戊酰氯，再滴加三乙胺，-5℃以下反应生成混合酸酐(式Ⅱ)溶液；
b.将步骤a得到的混合酸酐溶液加入0～10℃纯化水萃取，取有机相加入牛磺酸溶液，搅拌反应，制得牛磺胆酸类钠盐(式Ⅲ)溶液；
c.将步骤b得到牛磺胆酸类钠盐溶液用水萃取，取水相加入盐酸调节pH≤3，析出固体，过滤，干燥得牛磺胆酸类混合物质(式Ⅳ)；
其中，所述制备牛磺胆酸类混合物质的反应过程如路线(A)所示：
4.根据权利要求3所述的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，非极性溶剂为二氯甲烷、甲苯、C5～C8的烷烃中的一种。
5.根据权利要求4所述的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述含3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料、非极性溶剂、特戊酰氯、三乙胺的比例为392g:2～8L:1.0～1.5mol:1.0～1.5mol。
6.根据权利要求3所述的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，牛磺酸溶液由牛磺酸、氢氧化钠、水配制而成，所述3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的UDCA下脚料与牛磺酸、氢氧化钠、水的比例为392g:1～1.5mol:1～1.5mol:300～500g。
7.根据权利要求1所述的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体操作方法如下：
将C18键合硅胶用乙腈浸泡，装在层析柱中，用含三氟乙酸的乙腈水作为洗脱液平衡，将牛磺胆酸类混合物质用乙腈水溶解，上样，再用洗脱液进行洗脱，收集洗脱液，蒸干；固体加乙醇溶解，滴加丙酮沉淀，得到3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸。
8.根据权利要求7所述的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于：所述洗脱液中三氟乙酸的含量0.01％～1％，乙腈的含量为10％～45％。
9.根据权利要求1所述的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体操作方法如下：
在3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸中加入氢氧化钠、水，进行回流水解，反应结束后，用盐酸缓慢调节溶液pH至3～4，析出白色固体，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸。
10.根据权利要求9所述的3β,7β-二羟基-5β-胆烷酸的制备方法，其特征在于：所述3β,7β-二羟基-5β-胆烷酰-N-牛磺酸与加入的氢氧化钠、水的重量比为1:0.5～2:5～20。
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