HU182687B - New process for the purification of ursodeoxycholic acid - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás urzodezoxikólsav tisztítására.

Az urzodezoxikólsav, kémiai nevén 3a,70-dihidroxi-(5/3)-kolánsav, lehetővé teszi a koleszterin-eredetű epekövek feloldását, és így a humán gyógyításban epekő-okozta bántalmak kezelésére használják.

Az urzodezoxikólsavat klasszikus módszer szerint kenodezoxikólsavból kiindulva [C.A. 51 (1957) 17965], a kenodezoxikólsavat pedig kólsavból állítják elő [J. Am. Chem. Soc. 72, 5530 (1950)]. A kólsavat állati epéből extrahálják.

A preparációs eljárás végén a nyers urzodezoxikólsav szennyeződéseket tartalmaz (más epesavakat és főleg kenodezoxikólsavat és epesav-származékokat, amelyek a szintézis során képződnek).

Hosszú időn át adagolandó termékeknél, mint az urzodezoxikólsav esetében is, az ilyen szennyeződések jelenléte nem kívánatos mellékhatások kialakulásának kockázatát jelenti.

Ezért fontos, hogy legyen eljárásunk urzodezoxikólsav tisztítására, amelynek segítségével nagytisztaságú terméket nyerhetünk.

Ismert egy eljárás az urzodezoxikólsav tisztítására, amely szerint az urzodezoxikólsav metüészterét állítják elő, azt egy szerves oldószerben átkristályosítják, majd hidrolizálják (154 864/1975 számú japán szabadalmi leírás).

A találmány célja az urzodezoxikólsav tisztítására egy olyan eljárás kidolgozása, amely ipari méretekben alkalmazva lehetővé teszi, hogy az urzodezoxikólsavat nagy tisztasággal és nagyobb kitermeléssel nyeljük, mint az ismert eljárások ipari alkalmazásakor.

így a találmány tárgya eljárás az urzodezoxikólsav tisztítására oly módon, hogy a tisztítandó urzodezoxikólsav alkálifémsóját vizes oldatban kloroform jelenlétében savval kezeljük, a keletkező kristályos terméket összegyűjtjük, és ebből nyerjük ki mosás és szárítás után a tisztított urzodezoxikólsavat.

Alkálifémsó különösen a nátrium-, kálium- vagy lítiumsó lehet. Az alkálifémsó előnyösen nátriumsó, de éppen így lítiumsó is lehet, amint azt a későbbiekben látni foguk.

A találmány szerinti eljárás előnyös módja, ha az urzodezoxikólsav alkálifémsójának kezelésére ásványi savat, mint például sósavat, foszforsavat, vagy kénsavat használunk. Előnyös sósavat hasziiálni.

Az eljárás során kristályos terméket nyerünk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja, ha az urzodezoxikólsavat a kristályos termék szárításával nyerjük ki. „Szárítás” alatt melegítés és vákuum vagy szellőzteti hatására végbemenő folyamatot értünk.

Az urzodezoxikólsav alkálifémsóját úgy nyerhetjük, hogy a nyers urzodezoxikólsavat metanollal észterezzük, majd a metilésztert átkristályosítjuk, és eiszappanosítjuk.

Ezen eljárás legelőnyösebb módja, ha az urzodezoxikólsav metil-észterét etil-acetátból kristályosítjuk át.

Az urzodezoxikólsav metilészterének átkristályosítására oldószerként etil-acetátot használni más oldószerekkel, például metanollal szemben (a fent idézett 154 864/1975 számú japán szabadalmi leírás szerint) azt az előnyt jelenti, hogy az észter jobb tisztítását érjük el, nagyobb átkristályosítás: kitermeléssel.

Az urzodezoxikólsav alkálifémsója nyerhető a kenodezoxikólsavból kiindulva is, az urzodezoxikólsav szintézise során, a C. A. 51, (1957) 17965. irodalmi helyen leírt eljárás szerint, ahol az utolsó lépésben a 3o-hidroxi-7-oxo-kolánsavat alkálifémmel redukáljuk.

Ez az alkálifém lehet nátrium, amely terc.4>utanol jelenlétében hat (154 865/1975 számú japán szabadalom).

Ugyanígy lehet lítium is, abban az esetben, ha a 3a-hidroxi-7-oxo-kolánsavat lítiummal redukáljuk folyékony ammóniában egy alkohol, például metanol jelenlétében, a reakciót előnyösen szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik, az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. példa

1,320 kg nyers urzodezoxikólsavat (8% nagyságrendű kenodezoxikólsav-tartalommal) feloldunk 5,280 liter metanolban, 20^eC-on 15 percig végzett keverés közben. Majd mintegy 15 perc múlva 132 cm³ 66°B-os kénsavat adunk hozzá keverés közben 2 óra alatt, majd 3,960 liter sómentes víz, 0,400 kg nátrium-hidrogén-karbonát, 1,320 kg jég és 3,960 liter metilén-klorid elegyét adjuk a reakcióelegyhez.

Az elegyet 15 percig keverjük, a metilén-kloridos fázist elkülönítjük, és a vizes fázist újraextraháljuk metilén-kloriddal. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, és a mosóvizet újraextraháljuk metüén-kloriddal. A metilén-kloridos oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük, a szűrletet elkülönítjük, a szenes részt metilén-kloriddal mossuk. A metilénkloridos oldatok szárazra párlása után 2,640 liter etil-acetátot adunk hozzá, majd mintegy 1,320 liter etil-acetátot normál nyomáson ledesztillálunk, végül szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. 7,920 liter etil-acetátot adunk a szilárd száraz extraktumhoz, visszafolyatás és keverés közben melegítjük, míg teljesen fel nem oldódik, majd 1,320 liter etil-acetátot ledesztillálunk normál nyomáson, 60 °C-ra visszahűtjük az elegyet, és 18 óra hosszat állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten, majd keverés közben 0 ± 5 °C-ra lehűljük, egy óra hosszat ilyen körülmények között tartjuk, szűrjük, majd 0,66 liter etü-acetáttal háromszor mossuk, 0 ± 5 °C-on, 60 °C-on szárítjuk, és 1,134 kg urzodezoxikólsav-metil-észtert nyerünk, olvadáspontja 158 °C.

Ezen kívül 62 g urzodezoxikólsav-metil-észtert nyerünk ki az anyalúgből és a mosóoldatokból.

A nyert 1,196 kg metil-urzodezoxikolátot keverés közben 20 és 25 °C közötti hőmérsékleten 5,980 liter metanolban feloldjuk, 0,360 liter 36°B-os nátrium-hidroxid 7,180 liter sómentes vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és erélyes keverés közben viszszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszat. Az elegyet lehűljük 50 és 60 °C közé, szűrjük, 1,196 liter 50--60 °C-os metanollal mossuk, majd a szűrlet3

-2182687 bői a metanolt ledesztilláljuk normál nyomáson. A koncentrátumhoz 3,590 liter vizet, majd 27 ± 2 °C-ra való lehűtés után 5,980 liter kloroformot adunk.

Ezután 1,500 liter 22°B-os sósavnak (14 térfogad) sómentes vízzel (86 térfogad) készült oldatát adagoljuk hozzá erőteljes keverés közben 30 perc alatt.

± 2 °C-on 30 percig keveijük, majd újabb 1,345 liter előbbi koncentrációjú sósavoldatot adagolunk 30 percen keresztül. 2 óra hosszat 27 ± 2 °C-on keveijük, a folyadékot szűréssel elkülönítjük, és így kristályos terméket nyerünk. Ezt a kristályos terméket porrátörés közben 27 ± 2 °C-os kloroformmal, majd sómentes vízzel mossuk, 60°C-on szárítjuk, és 1,130 kg urzodezoxikólsavat nyerünk.

ap = 58° (c = 5% etanol)

Vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzővizsgálattal kimutatható, hogy a nyert urzodezoxikólsav 0,25%-nál kevesebb kenodezoxikólsavat tartalmaz és 0,25%-nál kevesebb epesavat, vagy annak az urzodezoxikólsavon és kenodezoxikőlsavon kívül más származékát.

2. példa

7,650 liter folyékony ammóniához -35 és -40 °C közötti hőmérsékleten keverés közben mintegy 1 óra alatt hozzáadjuk 9,180 liter tetrahidrofurán és 0,460 liter metanol -10 °C-ra hűtött elegyét, majd mintegy 15 perc alatt 1,530 kg 3a-hidroxi-7-oxo-kolánsavat adunk az elegyhez. Mialatt ezt az elegyet —35 és -38 °C közötti hőmérsékleten keveqük, 111 g lítiumot adunk hozzá mintegy 1 óra alatt; keverés közben -35 és -38 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, majd 1,530 liter metanolt adunk hozzá mintegy 15 perc alatt.

Ezután 1,530 liter sómentes vizet adunk az elegyhez 20° C-on mintegy 15 perc alatt keverés közben, majd az ammóniát ledesztilláljuk. Amikor az ammónia nagy részét elpárologtattuk, 7,650 liter vizet adunk az elegyhez 27 ±2°C-on, keverés közben. A tetrahidrofurán - metanol-elegyet csökkentett nyo-, máson, melegítőfürdőn, max. 60° C-on ledesztilláljuk, mialatt állandó térfogaton tartjuk a reakciókeveréket 1,530 liter sómentes víz fokozatos adagolásával. 27°C-ra való hűtés után 15,3 liter vizet, majd 7,65 liter kloroformot adunk hozzá keverés közben, majd 27 ± 2 °C-on 3,060 liter 22°B-os só8 savat adagolunk 1 óra alatt. (A sósavat addig adagoljuk, míg a pH = 7 értéket el nem érjük, ekkor leállítjuk a sav adagolását és az elegyet 30 percig 27 ± 2 °C-on keveqük, majd a sav adagolását folytatjuk.)

Ezután 27 ± 2 °C-on 2 óra hosszat keveqük, majd a folyadékot pamuttextilián való szűréssel elkülönítjük, a nedves terméket újraszuszpendáljuk 2,300 liter kloroformban 27 ± 2 °C-on, 15 percig keveqük ezen a hőmérsékleten, a folyadékot eltávolítjuk, a terméket újraszuszpendáljuk 2,300 liter kloroformban 27±2°C-on, 15 percig ezen a hőmérsékleten keveqük, majd a folyadékot elkülönítjük.

Néhányszor vízzel mossuk, 60 °C-on szárítjuk, és 1,320 kg urzodezoxikólsavat nyerünk, olvadáspontja 198 °C.

ap = +55°5 ± 0°5 (c = 5% etanol)

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok:

   1. Eljárás urzodezoxikólsav tisztítására, azzal jellemezve, hogy a tisztítandó urzodezoxikólsav alkálifémsóját vizes oldatban kloroform jelenlétében savval kezeljük, a képződött kristályos terméket elkülönítjük és a tisztított urzodezoxikólsavat az utóbbiból kinyeqük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az urzodezoxikólsav alkáhfémsójaként nátriumsót használunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az urzodezoxikólsav alkálifémsójaként lítiumsót használunk.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az urzodezoxikólsav alkálifémsójának kezelésére sósavat használunk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az urzodezoxikólsavat a kristályos termék szárításával nyeljük ki.
6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy az urzodezoxikólsav alkálifémsóját a nyers urzodezoxikólsav metanollal történő észterezésével, a nyert urzodezoxikólsav-metil-észter átkristályosításával és elszappanosításával állítjuk elő.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az urzodezoxikólsav metil-észterét etü-acetátból kristályosítjuk át.

   A kiadáséit felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 85.4051 - Zrínyi Nyomda, Budapest