NL8003000A - Werkwijze voor het zuiveren van ursodesoxycholzuur. - Google Patents

Description

«te. *

Werkwijze voor het zuiveren van ursodesoxycholzuur.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het zuiveren van ursodesoxycholzuur.

Ursodesoxycholzuur of di hydroxy-, 7cA. (5β )-cholaan-zuur lost galstenen op en wordt toegepast voor het behandelen van 5 galstenen bij mensen.

Ursodesoxycholzuur wordt bereid uit chenodesoxycholzuur (C.A. 51_, (1957) 17965). Chenodesoxycholzuur wordt bereid uit cholzuur (J.A.C.S. 72, 5530 (1950)) dat op zijn beurt wordt geëxtraheerd uit dierlijk gal.

10 Ruw ursodesoxycholzuur bevat een aantal onzuiverheden (andere galzuren en in het bijzonder chenodesoxycholzuur, en tijdens de bereiding gevormde galzuurderivaten).

Omdat een behandeling met ursodesoxycholzuur langdurig is, kunnen deze verontreinigingen tot ongewenste neveneffecten 15 leiden.

Een werkwijze waarmee het mogelijk is ursodesoxycholzuur verregaand te zuiveren, zou dan ook een uitkomst zijn.

Uit het Japanse octrooischrift 15^86^ (1975) is een zuivering van ursodesoxycholzuur door vorming van de methylester, om-20 kristallisatie van de ester in een organisch oplosmiddel en hydrolyse, bekend.

Volgens de uitvinding wordt een werkwijze voor het zuiveren van ursodesoxycholzuur verschaft, die op technische schaal uitvoerbaar is en waarmee zeer zuiver ursodesoxycholzuur wordt 25 verkregen in hogere opbrengst dan met de tot nog toe bekende grootschalige werkwijzen.

De werkwijze volgens de uitvinding voor het zuiveren van 8003 0 00 2 ursodesoxycholzuur heeft het kenmerk, dat, een alkalimetaalzout van ursodesoxycholzuur wordt behandeld met een zuur in een waterige oplossing bij aanwezigheid van chloroform waarna het gevormde kristallijne prodükt wordt verzameld en daaruit gezuiverd 5 ursodesoxycholzuur wordt gewonnen.

Als alkalimetaalzouten komen zouten van natrium, kalium en lithium in aanmerking met voorkeur voor het natriumzout hoewel het lithiumzout ook voorkeur kan hebben.

Het zuur voor de behandeling van het alkalimetaalzout 10 van ursodesoxycholzuur is bij voorkeur een anorganisch zuur bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, fosforzuur en zwavelzuur met de meeste voorkeur voor chloorwaterstofzuur.

Na afloop van de behandeling wordt een kristallijn produkt verkregen waaruit het ursodesoxycholzuur bij voorkeur 15 wordt gewonnen door drogen waarbij onder "drogen" wordt verstaan de toepassing van warmte, verminderde druk of ventilatie.

Het alkalimetaalzout van ursodesoxycholzuur kan worden verkregen .door verestering van ruw ursodesoxycholzuur met methanol en de methylester om te kristalliseren en te verzepen.

20 Het omkristalliseren van de methylester van ursodesoxy cholzuur wordt bij voorkeur uitgevoerd in ethylacetaat. Vergeleken met andere oplosmiddelen voor het omkristalliseren van de methylester van ursodesoxycholzuur zoals methanol (hoger genoemd Japans oetrooischrift 15^86U (1975)) wordt met ethylacetaat een betere 25 zuivering bereikt bij een hogere opbrengst van de herkristalli-satie.

Het alkalimetaalzout van ursodesoxycholzuur kan worden verkregen bij de bereiding van ursodesoxycholzuur uit chenodesoxy-cholzuur volgens de methode die is beschreven in hoger genoemd 30 C.A. jj1_, (1957) 17965 in de laatste trap tijdens de reductie van 39(-hydroxy-7-ketocholaanzuur met een alkalimetaal.

Het alkalimetaal kan natrium zijn, bij voorkeur opgelost in tert-butanol (meer genoemd Japans oetrooischrift 15^865 (1975))·

Lithium komt eveneens in aanmerking wanneer het 3®£-35 hydroxy-7-ketocholaanzuur wordt gereduceerd met lithium in vloeibare ammoniak bij aanwezigheid van een alcohol bijvoorbeeld methanol, 8003000 3 waarbij de reductie bij voorkeur wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel bijvoorbeeld tetrahydrofuran,

De uitvinding heeft verder betrekking op ursodesoxychol-zuur dat is gezuiverd volgens de werkwijze volgens de uitvinding.

5 De uitvinding heeft voorts betrekking op gezuiverd ursodesoxycholzuur dat minder dan 0,50¾ en bij voorkeur minder dan 0,25¾ chenodesoxycholzuur bevat.

Tenslotte heeft de uitvinding betrekking op ursodesoxycholzuur als kristallijn produkt dat is gevormd in het bij de 10 werkwijze volgens de uitvinding gebruikte chloroform.

Voorbeeld I

Een hoeveelheid van 1320 kg ruw ursodesoxycholzuur (met een gehalte chenodesoxycholzuur van ongeveer 8 gev.%) wordt opgelost in 5280 liter methanol onder roeren bij 20°C gedurende • · . 3 15 ongeveer 15 minuten waarna m 15 minuten 132 cm zwavelzuur van 66°Be (ongeveer 25¾) wordt toegevoegd. Na 2 uren roeren bij 20°C wordt een mengsel toegevoegd van 3960 liter gedemineraliseerd water, 0,1+00 kg natriumwaterstofcarbonaat, 1320 kg ijs en 3960 liter methyleenchloride.

20 Na 15 minuten roeren wordt de methyleenchloridefase afge scheiden waarna de waterige fase opnieuw wordt geëxtraheerd met methyleenchloride. De oplossing in methyleenchloride wordt gewassen met water en het waswater wordt opnieuw geëxtraheerd met methyleenchloride. De oplossing in methyleenchloride wordt gedroogd boven 25 watervrij natriumsulfaat onder behandelen met geactiveerde kool waarna de vloeistoffase wordt afgescheiden en de vaste fase wordt gewassen met methyleenchloride. De vloeistoffase wordt geconcentreerd tot droog en het residu wordt opgenomen in 26h0 liter ethylacetaat. De oplossing wordt bij normale druk gedestilleerd 30 tot ongeveer 1320 liter ethylacetaat zijn verwijderd, en daarna onder verminderde druk geconcentreerd tot droog. De vaste stof wordt opgenomen in 7920 liter ethylacetaat waarna wordt verwarmd onder roeren en terugvloeikoeling tot een volkomen oplossing is verkregen. Deze wordt bij normale druk gedestilleerd tot 1320 liter 35 ethylacetaat zijn verwijderd, afgekoeld tot 60°C en na 18 uren staan verder afgekoeld tot 0° + 5°C onder roeren. Na 1 uur roeren 800 3 0 00 k bij voornoemde temperatuur wordt gewassen met drie keer 0,660 liter ethylacetaat bij 0° + 5°C waarna de gevormde pasta bij éO°C wordt gedroogd. Aldus wordt 113¼ kg methylester van ursodesoxy-cholzuur met een smeltpunt van 158°C verkregen.

5 Uit de moederlogen en het waswater wordt nog 62 kg methylester van ursodesoxycholzuur gewonnen.

De totale hoeveelheid aldus verkregen methylursodesoxy-cholaat (1196 kg) wordt onder roeren bij 20 - 25°C opgelost in 5980 liter methanol. Aan de oplossing wordt 0,300 liter natrium-10 hydroxyde van 36°Be (ongeveer 30#) in T180 liter gedemineraliseerd water toegevoegd. De temperatuur wordt onder goed roeren op terug-vloeitemperatuur gebracht waarna gedurende 1 uur wordt verwarmd onder terugvloeikoeling en roeren. Na afloop wordt gekoeld tot 50 - 6o0c. De vaste fase wordt afgescheiden en gewassen met 1196 15 liter methanol bij 50 - 60°C waarna de vloeistoffase bij normale druk wordt gedestilleerd. Aan het waterig concentraat wordt 3590 liter water toegevoegd, en na koelen tot 27° + 2°C 59ÖO liter chloroform.

Vervolgens wordt onder goed roeren bij 27° + 2°C onge-20 veer 1500 liter van een oplossing van chloorwaterstofzuur van 22°Be (ongeveer 35#) (1¼ vol.%) in gedemineraliseerd water (86 vol.#) in ongeveer 30 minuten toegevoegd.

Het roeren wordt 30 minuten bij 27 + 2°C voortgezet waarna ongeveer 13^5 liter van voornoemde chloorwaterstofzuur-25 oplossing in ongeveer 30 minuten wordt toegevoegd. Na ongeveer 1 2 uren roeren bij 27° + 2°C wordt de vloeistoffase afgescheiden.

Het kristallijne produkt wordt gewassen met chloroform bij 27° + 2°C en daarna met gedemineraliseerd water. Het pasta-achtige produkt wordt gedroogd bij 60°C. Aldus wordt 1130 kg ursodesoxy-30 cholzuur verkregen.

Uit de chloroform moederlogen worden nog 25 kg ursodesoxycholzuur gewonnen.

ciD: + 30,5° + 0,5° (c = 5%, ethanol).

Uit dunne laag chromatografie blijkt, dat het gezuiverde 35 ursodesoxycholzuur minder dan 0,25 gew.# chenodesoxycholzuur be vat en minder dan 0,25 gew.# galzuren of andere galzuurderivaten 800 3 0 00 5 dan ursodesoxycholzuur en chenodesoxycholzuur.

Voorbeeld II

Een hoeveelheid van 7650 vloeibare ammoniak en een tot -10°C gekoeld mengsel van 918Ο liter tetrahydrofuran en 0,H60 5 liter methanol worden gemengd bij een temperatuur tussen -35 en -!+0°C onder roeren gedurende ongeveer 1 uur waarna 1530 kg 3 o', -hydroxy-7-ketocholaanzuur in ongeveer 15 minuten wordt toegevoegd. Vervolgens wordt in ongeveer 1 uur 111 g lithium bij een temperatuur tussen -35 en -38°C onder roeren toegevoegd. Het 10 roeren wordt gedurende 1 uur bij een temperatuur tussen -35 en -38°C voortgezet waarna in ongeveer 15 minuten 1530 liter methanol wordt toegevoegd.

Vervolgens wordt in ongeveer 15 minuten 1530 liter ge-demineraliseerd water bij 20°C onder roeren toegevoegd waarna de 15 ammoniak wordt afgedestilleerd. Nadat het grootste gedeelte van de ammoniak is verdampt wordt 7650 liter water onder roeren toegevoegd bij 27° + 2°C. Het mengsel van tetrahydrofuran en methanol wordt op een waterbad bij maximaal 60°C onder verminderde druk af gedestilleerd onder toevoeging van 1530 liter gedemineraliseerd 20 water in toenemende hoeveelheid om het niveau constant te houden.

Na koelen tot ongeveer 27°C worden achtereenvolgens 1530 liter water, onder roeren 7&50 liter chloroform, en in 1 uur onder handhaving van de temperatuur op 27° +, 2°C 3060 liter chloorwater-stofzuur van 22°Be (35#' ig^V^fHet^chloorwaterstofzuur wordt toege-25 voegd tot een pH 7 waarna 30 minuten wordt geroerd bij 27° + 2°C en opnieuw chloorwaterstofzuur wordt toegevoegd).

Vervolgens wordt gedurende 2 uren geroerd bij 27° + 2°C.

Na afloop wordt de vloeistoffase met behulp van een katoenen filter-doek afgescheiden. Het vochtige Vaste produkt wordt in 2300 liter 30 chloroform gesuspendeerd bij 27° + 2°C. Na 15 minuten roeren bij 27° + 2°C wordt de vloeistoffase afgescheiden en wordt het vaste produkt opnieuw in 2300 liter chloroform gesuspendeerd in 15 minuten bij 27° + 2°C waarna de vloeistoffase wordt afgescheiden.

Het vaste produkt wordt verschillende keren met water 35 gewassen en daarna gedroogd bij 60°C. Aldus wordt 1320 kg ursodesoxycholzuur met een smeltpunt van 19Ö°C verkregen. o«D: + 55,5° + 0,5° (c * 5%, ethanol).

800 3 0 00

Claims (8)

1. Werkwijze voor het zuiveren van ursodesoxycholzuur, met het kenmerk dat, een alkalimetaalzout van ursodesoxycholzuur wordt behandeld met een zuur in een waterige oplossing bij aan- 5 wezigheid van chloroform waarna het gevormde kristallijne produkt wordt verzameld en daaruit gezuiverd ursodesoxycholzuur wordt gewonnen.

2, Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het alkalimetaalzout van ursodesoxycholzuur een natriumzout is. 10 3· Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, het alkalimetaalzout van ursodesoxycholzuur een lithiumzout is. 1*. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk dat,het alkalimetaalzout van ursodesoxycholzuur wordt behandeld met chloorwaterstofzuur. 15 5· Werkwijze volgens een der conclusies 1-U, met het ken merk dat, het ursodesoxycholzuur wordt gewonnen door het kristallijne produkt te drogen.

6. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2. met het kenmerk dat, het alkalimetaalzout van ursodesoxycholzuur wordt verkregen 20 door ruw ursodesoxycholzuur te veresteren met methanol en de methyl-ester van ursodesoxycholzuur om te kristalliseren en te verzepen.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk dat, de methylester van ursodesoxycholzuur wordt omgekristalliseerd in ethylacetaat.

8. Gezuiverd ursodesoxycholzuur, met het kenmerk dat, het ursodesoxycholzuur is gezuiverd volgens de werkwijze volgens een der conclusies 1-6.

9. Gezuiverd ursodesoxycholzuur, met het kenmerk dat, het gezuiverde ursodesoxycholzuur minder dan 0,50 gev.% chenodesoxy- 30 cholzuur bevat.

10. Ursodesoxycholzuur, met het kenmerk, dat het ursodesoxycholzuur in de vorm verkeert van een kristallijn produkt dat is gevormd in de bij de werkwijze volgens conclusie 1 gebruikte chloroform.

11. Werkwijzen en prodükten beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 8003000