Procédé pour la préparation de dérivés de l'étiocholane La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la 3a-hydroxy-étiocholane-11-one de formule II, et de ses esters de formule III,
com posés présentant des propriétés physiologiques et pharmacodynamiques intéressantes et pouvant éga lement servir comme produits intermédiaires. pour la préparation des dérivés 11-hydroxylés a et (3 cor respondants.
Le nouveau procédé est caractérisé par le fait que l'on réduit la fonction carbonylée en 17 de la 3u-hydroxy-étiocholane-11,17-dione ou d'un de ses esters par l'hydrate d'hydrazine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin en opérant au sein d'un solvant à haut point d'ébullition,
à une température comprise entre 1200 et le point d'ébullition du sol vant, extrait, après acidification et dilution à l'eau, à l'éther, élimine par cristallisation une fraction inso luble et isole la 3a-hydroxy-étiocholane-11-one.
Les produits obtenus par le procédé selon l'in- vention peuvent être acylés. Le procédé selon l'inven- tion et l'acylation éventuelle sont représentés par les formules suivantes
EMI0001.0059
O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> I
<tb> HÔ <SEP> HO <SEP> Ac0
<tb> I <SEP> II <SEP> III
<tb> Ac <SEP> signifie <SEP> un <SEP> radical <SEP> acyle.
Le produit final répondant à la formule II peut facilement être transformé selon les méthodes usuelles en ses esters correspondants de formule III.
On peut, comme déjà dit, utiliser aussi comme produit de départ les esters du composé de formule I, tels que son acétate, benzoate ou s.uccinate, ces pro- duits étant saponifiés au cours de la réduction et fournissant également la 3a-hydroxy-étiocholane-11- one.
On emploie pour la réduction (Wolff-Kisluier) l'hydrate d'hydrazine, de préférence au sein du diéthylène glycol et en présence de potasse,
et effec- tue la réduction à des températures comprises entre 1200C et du mélange réactionnel. On acidifie ensuite ce mélange réactionnel, avantageu sement après l'avoir refroidi,
puis on acidifie et extrait à l'éther. L'extrait éthéré abandonné laisse cristalliser un produit secondaire de réaction, de nature azotée,
et les liqueurs mères fournissent le produit de formule II cherché que l'on peut acyler ensuite selon les procédés connus.
On peut évidemment utiliser un autre solvant que le diéthylène glycol, à condition que son point d'ébul- lition soit suffisamment élevé,
ou employer d'autres méthodes de purification du composé de formule II ou I'acyler par tout autre procédé connu. Les points de fusion sont des points de fusion instantanée déter minés sur le bloc de Maquenne. Exemple <I>Préparation</I> <I>de la</I> 3a-hydroxy-étiocholane-11-one <I>de formule Il</I> Un mélange de 3a-hydroxy-étiocholane-11,17-dione (pré parée selon Gallagher, J.
Am. Chem.
Soc.,<B>1952,</B> 74, 2816)<B>------ . .... .. .... ...</B> 2 g Diéthylène glycol .. ..... . .<B>----------- .</B> ... ..... .. .. . . 20 cm3 Hydrate d'hydrazine <B>- ------- -----------</B> 0,4 0,4 cm3 Lessive de potasse concentrée renfermant 0,37 g de KOH ..<B>------- ..</B> ... .... .
...... .. 0,5 cm- est chauffé sous courant d'azote et agitation méca nique pendant une heure à 120-1250 C puis porté lentement, en distillant, à 190-1950 C. On l'y main tient pendant deux heures.
On refroidit ensuite vers 70-800 C et verse d'ans environ 200 cmJ d'un mélange eau-glace acidifié par 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et extrait le mélange par environ 100 cm3 d'éther. L'extrait éthéré est abandonné une nuit. Les cristaux formés, constitués par un produit azoté, sont essorés, lavés à l'éther et jetés. Les liqueurs mères éthérées et réther de lavage sont réunis puis lavés à l'eau.
Les eaux de lavage sont extraites à l'éther isopropylique ; l'extrait obtenu est réuni à la solution éthérée et ce mélange est séché sur sulfate de sodium puis évaporé à sec. Le résidu cristallisé obtenu est empâté à l'éther isopropylique, essoré et séché.
On obtient 950 mg (soit un rendement de 56 %) de 3a-hydroxy-édocholane-11-one, F. 131-132o C, [a]D = + 56,5o 1,5,1 (C =1 %, acétone). Le pro duit est soluble dans l'éther et l'éther isopropylique, insoluble dans l'acétone et l'eau.
<I>Analyse:</I> C19H300.2 = 290,43 Calculé : C 78,57 % H 10,41 % Trouvé : C 78,4 % H 10,4 % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Il peut être ensuite transformé, selon la méthode suivante, en la 3a-acétoxy-étiocholane-11-one de formule III
EMI0002.0060
540 mg de 3a-hydroxy-étiocholane-11-one, F.
131-132 C, sont mis en suspension dans 1 em3 de pyridine, on introduit 1 cm- d'anhydride acétique et chauffe à 501, C au bain d'eau sous agitation-méca- nique et sous courant d'azote. La solution obtenue est maintenue une heure à 50o C, puis on verse dans l'eau. Le produit de formule III cherché cristallise aussitôt. On l'essore, lave à l'eau et sèche.
Le pro duit obtenu avec un rendement de 90 % est recristallisé en méthanol, F. 130 C, [ ]D = + 741> (c = 0,5 %, acétone). Le composé est soluble en acétone, alcool et méthanol, insoluble dans l'eau.
<I>Analyse:</I> 01H320.; = 332,47 Calculé : C'75,86 % H 9,70 % O 14,44 % Trouvé : C 76,1 % H 9,7 % O 14,6 % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Si l'on désire obtenir à partir de la 3a-hydroxy- étiocholane-11-one, la 3a-succinoxy-étiocholane-11- one de formule III
EMI0002.0092
on peut procéder comme suit On chauffe pendant une heure au bain-marie bouillant:
3a-hydroxy-étiocholane-11-one (préparée selon l'exemple) ... .. 2,75 g Anhydride succinique .11 g Pyridine anhydre ... ... . 11 em3 La solution brune obtenue est refroidie et versée dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique normal froid. On laisse reposer une heure à la température ordinaire, essore et lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.
Le produit brut, F. 1221) C, pesant 3,44 g (soit un rendement de 94 %) est purifié par dissolution dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On filtre l'insoluble, acidifie la solution bicarbonatée, extrait au benzène et lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, passe au noir, évapore à sec et recristallise en méthanol aqueux.
On obtient ainsi 3 g de dérivé succinylé pur, F. 125-126 C, [a]D = + 67o 1,5o (c= 1 %, acétone). Le produit est soluble en acé tone, alcool, benzène, chloroforme et éther et les alcalis dilués aqueux, peu soluble en méthanol aqueux, insoluble dans les acides dilués.
En le neu tralisant par la quantité calculée de soude aqueuse, on obtient la solution aqueuse du sel de sodium que l'on peut diluer par l'eau pour l'administration par voie parentérale.
<I>Analyse:</I> C,3H3405 = 390,5 Calculé : C 70,74 % 1-1<B>8,78</B> %<B>0</B> 20,49 % Trouvé : C 70,6 % H 8,7 % O 20,9 % Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.