CH660741A5 - Procede de preparation d'un 16-imino 17-aza steroide eventuellement tritie et intermediaires de ce procede. - Google Patents
Procede de preparation d'un 16-imino 17-aza steroide eventuellement tritie et intermediaires de ce procede. Download PDFInfo
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Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un 16-imino 17-aza steroide éventuellement tritié et des intermédiaires de ce procédé.
Le procédé de la présente demande permet d'obtenir les produits 25 de formule (I):
que l'on traite par un réactif de formation d'un chlorure d'acide, pour obtenir un produit de formule (IV) :
30
}VKi
(I)
RO
que l'on traite par l'ammoniaque, pour obtenir un produit de formule (V):
dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un atome de (IV) 3s tritium.
Le produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène:
HO
(w
(V)
que l'on traite par un hypohalogénite de formule MOX en présence d'une base, hypohalogénite dans lequel M représente un atome de métal alcalin et X un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (VI):
NH-COOH =N
45 a déjà été décrit sous le numéro de code R 5135, et des propriétés pharmacologiques de ce produit ont été mises en évidence dans les publications suivantes:
— BOA VENTURA A.M. and BOISSIER J.R. (1978) in Abstracts: VII Congresso Latinoamericano de Farmacologia Sâo Paulo et so — P. HUNT and S. CLEMENTS-JEWERY: A Steroid derivative, R 5135, Antagonyes the GABA/Benzodiazepine receptor interaction. Neuropharmacology Vol. 20, p. 357 à 361,1981.
Cependant aucun procédé de préparation de ce produit n'a été décrit.
(VI) 55 Le produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome de tritium dans laquelle X représente un atome d'halogène, produit que l'on traite par une base, pour obtenir le produit de formule (I) attendu.
2. Procédé selon la revendication 1 de préparation du produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé de la revendication 1 en, utilisant un produit de formule (II) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R représente un radical acétyle.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le réactif d'oximation que l'on utilise est le nitrite de tert.-butyle en présence d'une base forte.
(Ib)
65 est nouveau et peut être utilisé comme marqueur radioactif du récepteur GABA.
Le procédé, objet de la présente demande, est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) :
3
660 741
RO- *
dans laquelle A a la signification précédente et R représente un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, par un réactif d'oxi-mation, de façon à obtenir un produit de formule (III) :
que l'on traite par un réactif de formation d'un chlorure d'acide,
pour obtenir un produit de formule (IV) :
RO'
que l'on traite par l'ammoniaque, pour obtenir un produit de
-C-NH.
= N
A
que l'on traite par un hypohalogénite de formule MOX en présence d'une base, hypohalogénite dans lequel M représente un atome de métal alcalin et X un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (VI):
■NH-CDOH
dans laquelle X représente un atome d'halogène, produit que l'on traite par une base, pour obtenir le produit de formule (I) attendu.
Parmi les significations acyles, on peut citer les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, hexanoyle.
La signification préférée de R est acétyle.
Le réactif d'oximation que l'on utilise de préférence pour transformer les produits de formule (II) en produits de formule (III) est un nitrite d'alcoyle. On utilise de préférence le nitrite de tert.-butyle. On opère de préférence en présence d'une base forte telle que le tert.-butylate de potassium.
Le réactif de formation du chlorure d'acide que l'on utilise de préférence est le chlorure de thionyle. Ön opère de préférence à basse température.
L'hypohalogénite de formule MOX avec lequel on traite le produit de formule (V) pour obtenir un produit de formule (VI) est de préférence l'hypochlorite de sodium. On opère également en présence d'une base, de préférence la soude. Mais on peut également effectuer la réaction par action du brome en présence par exemple de méthylate de sodium ou d'un autre alcoolate de métal alcalin.
La transformation du produit de formule (VI) en produit de formule (I) est effectuée en présence d'une base qui est de préférence la soude. On opère alors avantageusement au reflux dans un solvant tel que le méthanol.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, on prépare le produit de formule (Ia), c'est-à-dire le produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène. Le procédé préféré est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un produit de formule (II) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R représente un radical acétyle.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé selon l'invention, le réactif d'oximation que l'on utilise est l'acide nitreux, un nitrite de métal alcalin (par exemple le nitrite de sodium) ou un nitrite d'alkyle inférieur (par exemple le nitrite de tert.-butyle ou d'isopentyle).
La réaction peut être réalisée en présence d'un acide tel qu'un acide minéral ou un acide organique (par exemple l'acide chlorhydri-que ou l'acide acétique) lorsque l'oximation est réalisée à l'aide d'un sel d'acide nitreux.
Dans le cas où un ester d'acide nitreux est utilisé, on opère de préférence en présence d'une base forte telle qu'un alkylate de métal alcalin, tel que le tert.-butylate de potassium.
La réaction est de préférence réalisée à température ambiante ou en refroidissant.
La réaction de formation du chlorure d'acide est effectuée dans les conditions classiques. On peut utiliser par exemple le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore.
Dans un mode plus préféré d'exécution du procédé selon l'invention, le réactif d'oximation que l'on utilise est le nitrate de tert.-butyle en présence d'une base forte, et le réactif de formation d'un chlorure d'acide que l'on utilise est le chlorure de thionyle.
Enfin, dans un mode préféré d'exécution du procédé, on fait agir l'hypochlorite de sodium en présence de soude sur le produit de formule (V) pour obtenir un produit de formule (VI) dans laquelle X représente un atome de chlore.
Les produits de formules (III), (IV), (V) et (VI) utilisés dans le présent procédé et décrits précédemment sont des produits nouveaux. Le présent brevet a donc également pour objet, comme produits intermédiaires dans le procédé selon l'invention, ces produits industriels nouveaux.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de produits intermédiaires nouveaux, les produits de formules (III), (IV), (V) et (VI) tels que décrits ci-dessus, dans lesquelles le radical A représente un atome d'hydrogène.
Comme indiqué ci-dessus, le produit de formule (Ib) correspondant au produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome de tritium est également nouveau.
Le présent brevet a donc également pour objet le produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome de tritium à titre de composé obtenu par le procédé selon l'invention.
Le produit de formule (II) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R représente un radical acétyle est décrit par exemple dans le brevet français BF 942.260 ou le brevet allemand DT 2062 911. Les autres produits dans lesquels A représente également un atome d'hydrogène et R représente un radical acyle différent d'acé-tyle peuvent être préparés par les méthodes connues de l'homme de métier.
Les produits de formule (II) dans laquelle A représente un atome de tritium peuvent être préparés comme suit.
On traite le produit de formule (A)
décrit par exemple dans les brevets américains USP 2902498 ou 2 902 410 ou le brevet allemand DT 2 062 911 par un dérivé réactif d'un groupement protecteur du radical 17-oxo pour obtenir un produit de formule (B) :
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
660 741
4
(B)
formule dans laquelle la liaison C=Z représente un groupement oxo protégé, produit que l'on traite par le tritium pour obtenir un produit de formule (C):
(Q
Si l'on prépare le produit de formule (E) dans laquelle B représente un radical acétyle, le réactif d'acylation auquel on soumet le produit de formule (D) est de préférence l'anhydride acétique.
L'oxydation du produit de formule (E) est réalisée de préférence par un réactif d'oxydation doux tel que le chlorochromate de pyridi-nium.
Enfin la libération du groupement 17-oxo est effectuée de préférence en milieu acide lorsque HT^C=Z représente un groupement dioxolanne. On utilise par exemple l'acide chlorhydrique. Les autres groupements peuvent également être éliminés par des méthodes connues de l'homme de métier.
Lors du passage des produits de formule (VI) aux produits de formule (I), le produit de formule (VII)
formule dans laquelle T représente un atome de tritium, produit de formule (C) que l'on soumet éventuellement à une séparation pour isoler l'isomère 5ß recherché, produit de formule (C) que l'on soumet ensuite à un réactif de réduction pour obtenir un produit de 2o formule (D):
,nh-co2h
(VII)
produit que l'on soumet à un réactif d'acrylation pour obtenir un produit de formule (E) :
T1^
peut être obtenu intermédiairement, normalement ce produit n'est pas isolé.
Certaines étapes du procédé décrit ci-dessus peuvent également être effectuées sans isolement du produit obtenu intermédiairement.
(D) 25 C'est ainsi que l'on peut passer directement des produits de formule (III) aux produits de formule (V) sans isolement du produit (IV).
Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous deux formes tautomères. En plus de la forme décrite ci-dessus existe également une forme (y. On a en effet l'équilibre.
30
(E)
dans laquelle R représente un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, produit que l'on soumet éventuellement à une préparation pour isoler l'isomère 3a recherché, produit de formule (E) que l'on soumet à un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule (F):
RO-
35 HO
Enfin les produits de formule (I) comportant une fonction amine peuvent se présenter sous forme de sels avec les acides, en particulier 40 les acides minéraux. C'est ainsi que l'on a pu préparer le chlorhydrate de 3a-hydroxy 11-oxo 16-imino 17-aza 5ß-androstane.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
45
(F)
produit que l'on soumet à un réactif de libération de la fonction 17-céto pour obtenir les produits de formule (IIb):
(II»)
que l'on utilise pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention.
Dans un mode préféré de préparation des produits de formule (IIb), le dérivé réactif d'un groupement protecteur que l'on utilise pour préparer les produits de formule (B) est l'éthylène glycol en présence d'acide paratoluènesulfonique.
La séparation à laquelle on soumet éventuellement les produits de formule (C) est de préférence la Chromatographie. Il en est de même des produits de formule (E).
La réduction des produits de formule (C) est opérée de préférence par un hydrure tel que l'hydroborure de sodium ou potassium.
Exemple 1:3-a-Hydroxy 11-oxo 16-imino 17-aza 5ß-androstane Stade A: 3a-acétoxy 11,17-dioxo 16-oximino 5ß-androstane
On ajoute en une seule fois à température ambiante 500 cm3 de nitrite de tert.-butyle à une solution de 500 g de 3a-acêtoxy 11,17-dioxo 5 ß-androstane dans 2,5 litres de chlorure de méthylène anso hydre. On ramène la solution à 0° C puis introduit en 30 minutes entre 0° et 2° C une solution de 201 g de tert.-butylate de potassium dans 1,5 litre de tert.-butanol. On agite 2 minutes à 0° C puis introduit en 45 minutes la solution obtenue dans 1,835 litre d'une solution normale d'acide chlorhydrique dans le méthanol à 0° C. On lave 55 la solution par 3 fois 2,5 litres d'eau distillée. On sèche et concentre à sec sous pression réduite et à 40° C. On reprend la résine obtenue dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, chauffe au reflux jusqu'à dissolution. On refroidit et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 613 g de produit cristallisé que l'on empâte par 3 fois dans 60 l'éther. On sèche à 40° C et obtient 405,6 g de cristaux blancs. F = 267° C.
Stade B: 3a-Acétoxy 11,17-dioxo 17-chloro 16,17-sëco 5ß-androsta-nonitrile 16
65 On introduit, par petites portions en 15 minutes, 5 g de 3a-acétoxy 11,17-dioxo 16-oximino 5ß-androstane dans 50 cm3 de chlorure de thionyle refroidi à 0° C. On laisse 1 heure sous agitation vers 0° C. On évapore à sec sous pression réduite vers 40° C, reprend
5
660 741
2 fois avec 20 cm3 de benzène, évapore à sec puis reprend au chlorure de méthylène. On verse dans un mélange eau-glace, décante,
lave à l'eau, puis au carbonate acide de sodium à 5% et enfin à l'eau. On réextrait deux fois au chlorure de méthylène, regroupe les phases organiques, sèche, évapore à sec et cristallise dans l'éther isopropyli-que. On glace, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche à 90° C. On obtient 4,58 g de produit attendu. F = 212° C.
Stade C: 3a-Acétoxy 11,17-dioxo 17-amino 16,17-séco 5ß-androsta-nonitrile 16
On ajoute goutte à goutte à 20° C et sous agitation 7 cm3 d'ammoniaque à 22° Bé dans une solution de 700 mg de 3a-acétoxy 11,17-dioxo 17-chloro 16,17-séco 5ß-androstanonitrile 16 dans 21 cm3 d'acétone. On laisse 1 heure 30 minutes à 20° C puis verse dans l'eau. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau et sèche. On évapore à sec sous pression réduite et cristallise par concentration dans un mélange acétone-éther isopropylique, on obtient 615 mg de produit attendu. F = 190° C.
|a]D = +57° ± 2° (c = 0,6% dans le chloroforme).
Stade D: 3a-Chloro 11-oxo 17-aza 17-carboxy 16,17-séco 5ß-andro-stanonitrìle 16
On prépare une suspension sous azote de 45 g de 3a-acétoxy 11,17-dioxo 17-amino 16,17-séco 5ß-androstanonitrile 16 dans 1,125 litre d'éthanol. On refroidit à 10°C puis ajoute en 5 minutes 337,5 cm3 de soude normale. On refroidit à 0° C et introduit goutte à goutte en 15 minutes 112 cm3 d'extrait d'eau de Javel à 47750° chlo-rométrique. On agite 1 heure et demie à 0° C puis verse le milieu réactionnel dans 3,365 litres d'eau glacée. On extrait les fractions neutres par 3 fois 650 cm3 de chlorure de méthylène. Ces phases organiques sont réextraites par 300 cm3 d'eau. On réunit les phases aqueuses entre 10° et 15° C et acidifie par de l'acide chlorhydrique normal. On extrait au chlorure de méthylène et lave à l'eau. On concentre à sec sous pression réduite à 35: C et obtient 36,8 g de cristaux blancs. On reprend le produit dans 40 cm3 d'acétone, ajoute 400 cm3 d'éther isopropylique et amorce la cristallisation. Après 5 séjour à 4° C, on essore et lave 2 fois à l'éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient 31,6 g de produit attendu. F = 212° C (décomposition).
Stade E: 3a-Hydroxy 11-oxo 16-imino 17-aza 5ß-androstane
10 On introduit 68 cm3 de lessive de soude 10N dans une suspension sous azote de 31,5 g de 3a-chloro 11-oxo 17-aza 17-carboxy 16,17-séco 5ß-androstanonitrile 16 dans 600 cm3 de méthanol. On porte au reflux 1 heure puis refroidit à 20° C. On concentre à sec sous pression réduite. Le produit obtenu est repris dans 350 cm3 ]5 d'eau. On abandonne à +4° C, essore, lave à l'eau glacée, sèche à 40° C et obtient 15,6 g de produit attendu. F ^ 260° C.
Exemple 2: Chlorhydrate de 3a-hydroxy 11-oxo 16-imino 17-aza 5ß-androstane
20 On agite à température ambiante jusqu'à dissolution 20 g de 3a-hydroxy 11-oxo 16-imino 17-aza 5ß-androstane dans 400 cm3 de méthanol anhydre. On ajoute goutte à goutte sous agitation et sous azote 27 cm3 de méthanol chlorhydrique 2,5N puis 100 cm3 d'éther isopropylique. On essore, lave les cristaux avec un mélange éther iso-25 propylique-méthanol (1-1), et obtient après séchage 14,6 g de produit attendu puis un deuxième jet de 2,7 g après cristallisation dans les eaux mères. Rf = 0,47 (chloroforme-méthanol 50-50; acide acétique 5%)
Analyse:
30
Calculé: Cl 10,5 %
Trouvé: Cl 10,39%
R
Claims (6)
- 660 7412REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des produits de formule (I):v xXlrf*œ' Ia(i)dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un atome de tritium, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II) :
- 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le réactif de formation d'un chlorure d'acide que l'on utilise est le chlorure de thionyle.
- 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait agir l'hypochlorite de sodium en présence de soude sur le produit de formule (V) pour obtenir un produit de formule (VI) dans laquelle X représente un atome de chlore.
- 6. Produits de formules (III), (IV), (V) et (VI) telles que définies à la revendication 1, comme produits intermédiaires dans le procédé selon la revendication 1.
- 7. Produits selon la revendication 5, dans lesquels A représente un atome d'hydrogène.
- 8. Produit de formule (I) telle que décrite à la revendication 1, dans laquelle A représente un atome de tritium.(II)dans laquelle A a la signification précédente et R représente un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, par un réactif d'oxi-mation, de façon à obtenir un produit de formule (III):"H-OH(III)
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