BE552151A - - Google Patents

Description

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Le brevet principal expose la préparation de nouveaux 4,5-époxy-3-cétostéroïdes servant de point de départ pour la synthèse de nouvoaux stéroïdes substitués en position 4, qui ont une activité pharmacologique très intéressante et qui sont utiles comme intermédiaires pour la synthèse d'autres stéroïdes substitués en position 4. 



   Pour préparer les 4,5-époxy-3-cétositéroides utilisés comme point de départ dans le brevet principal, on fait réa- gir un 3-céto¯4-stéroide dissous dans un solvant   organi-   que,' de préférence miscible à l'eau, tel que   l'éthanol,   le méthanol, etc... avec l'eau oxygénée en milieu alcalin. Par cette réaction, on obtient des 4,5-époxydes   épimères   bâta et alpha,   qu'il   est facile de séparer et de purifier par cris- tallisation et chromatographie. 



   Dans la préparation des 4,5-époxy-3-céto-corticostéroi des, c'est-à-dire de composés présentant un groupe alpha-   cétolique   ou   dihydroxyacétonique   on position 17 du noyau sté roide, comme le montra la formule: 
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 dans   laquelle R'   représente (H)COCH2OH (OH)COCH2OH; R" représenta H2;   (H)OH;   =0 ; l'action de l'eau oxygénée alcaline amène non seulement la formation du   4,5-époxyde,   mais aussi l'oxydation de la chai  ne latérale,ce qui aboutit à un abaissement remarquable du rondement-. 

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   Dans la cas d'un groupement céto en position 17, en même temps que le 4,5-époxyde désiré, on obtient aussi l'époxyde de l'acide carboxylique-17, tandis   que,   dans le cas d'un groupe dihydroxyacétonique en position 17, on obtient les époxydes de la cétone-17 et de l'acide   17alpha-hydroxy-17-   carboxylique, comme le montrent les formules partielles sui- vantes: 
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 On n'a obtenu aucun effet utile en utilisant les esters normaux de ces stéroides, tels que l'acétate, le propionate, le benzoate, parce que ces esters se saponifiant .rapidement en solution alcaline. 



   On a trouvé- maintenant, ce qui fait l'objet de la pré- sonte invention, que l'on peut protéger sûrement la chaîne      latérale dos corticostéroïdes contre les alcalis et les agents oxydants alcalins, en bloquant le groupe hydroxyle on position 21 grâce à une éthérification par le chlorure 

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 do triphényl111ètl;:lo. On prépare les et hors triphénylméthyli- quos en faisant réagir le chlorure de triphénylméthyle sur le 21-hydroxystéroïde dans la pyridine anhydre, en chauffant au   bain..marie   'pendant 1-8 heures, ou en maintenant le   mélan-   ge réactionnel à la température ambiante pendant 2 à 20 jours. 



  On sépare les éthers triphénylméthyliquos de la façon suivan- te on dilua la solution avec de la glace,on filtre le préci- pité et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'essence 
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 (point d'ébullition 80-90'0) pour séparer la triphénylcarbi- nol formé du chlorure de triphénylméthylo   inaltéré.     On   re cristallise alors le résidu par un solvant organique (de pré- férence l'alcool méthylique) entièrement exempt de traces d'acido, ou bien on le purifie par chromatographie. 



   :bas éthors   triphénylméthyliques   de corticostéroïdes, qui font l'objet de la présente invention, sont des solides faciles à cristalliser, insolubles dans   l'eau,   l'essence, le 
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 benzène," l'éther, et facilement solubles dans le méthanol ou   l'éthanol,   le chloroforme et la pyridine. Ils sont stables vis-à-vis des alcalis, mais sont facilement décomposés par los agents acides. 
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  On peut récupérer le 21-ldro xystéro:dr en totalité, on hydrolysant les éthors triphênylméthyliquos par des aci- des, par exemple on chauffant l'éthsr triphénylr.1éthyb.que avec de l'acide acétique à 80%'pondant 30 minutes, en diluant avec de ,11 cau" en filtrant le triph6nylcarbi.nol.. précipité et en extrayant les liqueurs-mères par un solvant organique. 



   D'autres méthodes pour décomposer les éthers triphényl méthyliques consistent à traiter ceux-ci par l'acido chlo 
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 rhydrique dans la chloroforme, ou par l'acide brorahydrique dans l'acido acétique. 

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   Etant donné leur facilité do formation ot de décomposi- tion, los éthers triphénylméthyliques dos corticost rodies sont utiles pour préparer des dérivés que l'on peut plus fa- cilement purifier, et ils sont plus stables que les composés non éthérifiés. 



   Une autre utilisation très importante des éthers triphé- nylméthyliques de corticostéroïdes est basée sur le fait que seuls les alcools primaires réagissent facilement sur le chlorure de triphénylméthyle, en l'absence d'excès de chlore. 



  De cette façon, on peut protéger un groupe hydroxyle primai- re par éthérification et on peut conduire ensuite les réac- tions désirées sur l'alcool secondaire. 



   Par exemple, on peut éthérifier le 3bêta-21-dihydroxy= ¯4-prégnène en position 21, et ensuite l'oxyder pour obte- nir un dérivé 3-céto- ¯4 suivant   Oppenhauer:   
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 A partir de ce dérivé 3-céto- ¯4 on obtient la désoxy-   corticostérono   en séparant le radical triphénylméthyle 
Un autre exemple do l'utilité do ces éthers est le sui- vant : à partir du composé S, 17alpha, 21-dihydorxy pré gnène-3,20-dione on prépare le composé épi-F, en oxydant à l'aide du   Rhizopus   nigricans 6227b, suivant le brevet amé- ricain n  2.602.769 demandé le 23 février 1952. 

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  Afin d'estenir la cortisone à partir de ces composés, il faut protéger sélectivement le groupe hydroxyle 21. On peut, y parvenir de la façon illustrée par les formules suivantes-      
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 Dans les exemples ci-dessus, la méthode d'acétylation couran- te n'est pas sélective ot donne los acétates correspondants. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans limiter sa portée. 



  EXEMPLE 1 
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 Triphénylm6thoxy-désoxycorticostérones 
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 On chauffe au bain-marie pendant 2 heure s 0,5 g de désoxycor- ticostérone avec   2,5   cm3 de pyridine anhydre et 0,5 g de chlorure de triphénylméthyle. On ajoute de la glace et on maintient le tout à 5 0 pendant 2 heures. On sépare le pré-   cipité   par décantation, on le lave à l'eau à deux reprises et on reprend par l'alcool méthylique. Il se sépare 0,37 g d'un produit qui a un point d'ébullition de 170-172 c Analyse effective: 0   83,02 % ;   H 7,77   %.   



  Analyse calculée pour C4oH44O3 C 83,88   %  H   7,74   % EXEMPLE 2 Triphénylméthoxy-cortisone. 
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  On dissout 8,8 g de cortisone dans 46 cm3 de pyridine anhydre ot on traite par 6,82 g de chlorure de   triphénylméthylo   (quan- tité équimolaire à la température ambiante, pendant 16 jours. 



  On ajoute.de la .glace et on laisse le tout   dans l'eau   glacée      pendant quelques heures. On filtre le précipité, on le lave à   l'eau ,   on   le'   sèche et on l'extrait à 4 reprises par l'es- sence bouillante (point d'ébullition 80-90 c afin d'éliminer le triphénylméthylcarbinol.On   filtra   la solution et on dis-      sout le précipité dans 120 cm3 de benzène; on exécute une chromatographie avec 250 g de   "Florisil".   Los fractions éluéesau chlorure de méthylène ot ensuite recristallisées      

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 par l'alcool   môthyliquo   distillé sur du sodium, donnant 8,25 g 
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 de 21-triphénylméthoxy-corticostérono, point do fusion 225, 227 0;

   fô(1 = + 99  + 4  (dans CECI ). 



  Analyse :   effective :   0   78,90 % ;  H 7,00 % calculée.pour C4oH42O5 0 79,70   % ;  H 7,02 %. 



  EXEMPLE 3 
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 Cortisone à partir de la triphénylméthoxy-cortisono. 



   . On soumet au reflux pendant 30 minutes 0,12 g de triphé.. nylméthoxy-cortisono avec 2,5 cm3 d'acide acétique à 80   %.   



  On verse la solution dans de l'eau, on filtre le triphénylcar- binol précipité, on ajoute du NaOl aux liqueurs-mères et on les extrait par l'acétate d'éthyle. On lava l'extrait obte- nu par 1'acétate d'éthyle avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de   l'eau,   on sèche et on distille. On ob- tient   65- mg   do résidu, formé de cortisone, point do fusion   218-220 C;   point de fusion du mélange avec de la cortisone pure: 220-225 C. 



    EXEMPLE   4 
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 4alpha,5-époxy 17alpha-hydroxy-21-triphénylmothoxy-allopré¯ gnane -3,11,20-trione 
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 On dissout, à chaud, 1,7 g do triphÓnylm6thoxy-cortisono dans 150   cn3   d'alcool méthylique distillé sur du sodium. On rofroi- dit la solution à 15  0 et on ajoute 2,2 cm3 de NaOH 4 N et 
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 3,5 cm3 d'eau oxygénéo à 34 iet, Au bout de 4 heuras à 0  0, on ajoute   0,45   cm3 d'acide acétique et on versa le tout dans 2 litres d'eau contenant 100 g do   la 01,   et on extrait par l'acétate d'éthyle. On traite l'extrait par l'eau et on évapo- re le solvant.

   En recristallisant par l'alcool méthylique dis- tillé sur sodium on obtient 640 mg d'époxyde, point do fusion   218-220 0,   Ó   -22  +   4  (en solution dans CHCl3 Analyse: effective : 0   77,34 ;   H   6,76%;   
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 calculée pour  40H4206 : 0 77,64% ! H 6,84%. 



   La liqueur-mère est formée d'un mélange d'époxydes alpha et   bêta.   



  EXEMPLE 5 
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 4alpha,5=époxy-17a1pha21-dihydroxy-alloprégnane-311,20.. trione à partir de l'éther   triphénylméthylique.   



   On fait bouillir pendant 30 minutes 0,5 g de 4alpha, 5- 
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 êpoxy..l7alpha-hydroxy-21-triphénylméthoxy-alloprégnane.-3,11, 20-trione, avec 10 cm3 d'acide acétique à 80 %. 
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  En p;oc6dant'commo dans l'exemple 3, on obtient 0,25 g d'époxyde brut qui, après recristallisation par un mélange d'acétone et d'éther, donne 0,15 de 4alpha,5-époxy-17alpha- 21-dihydroxy-alloprégnano-3,llf20-trione, point-de fusion 235-235 c Analyse: effective: 0 66,53% H   7,52;   
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 calculée pour 021H 2806 : C 67, c)0 â ; H 7,50','of.. 

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   En acétylant par l'anhydride acétique et la pyridine on obtient l'acétate-21 correspondant, point de fusion 248-250 c Analyse : effective : 0 65,91 % H 7,34 % calculée pour C23H3O7 C   66,01 %. ;  H   7, 23   % EXEMPLE 6 Ether   triphénylméthylique   du composé S. 
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  On dissout 8,2 g de composé S   (17alpha,2l-dihydroxy   
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 ¯\ -prégnène-3,20-diono), et 6,6 g de chlorure'de triphényl- méthyle dans 40 cm3 de pyridine, et on laisse reposer à la température ambiante pendant 7 jours. On dilue la solution avec de la glace et, après avoir laissé reposer 2 heures, on filtre le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche et on l'extrait par l'essence chaude (point d'ébullition 80-90 c   @   pour éliminer le triphénylméthylcarbinol, on sèche à nouveau   ...   et on recristallise par le méthanol distillé sur sodium.

   On obtient,9 g da. produit, point de fusion 210-212 c Analyse   @   effective- : 0   81,42     % ; H     7,52   % 
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 calculée pour CÓH4°0° : C 81,60 ô; H 7,53 %. 

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  EXEMPLE 7 
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 Triphénylméthoxy- 1-déhydrocorisone. 
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 On dissout 0,3 g de z i¯déhydrocortisone dans 1,5 cm3 de pyridine anhydre, on traite par 0,23 g de chlorure de tri- phénylméthyle, et on laisse reposer pendant 6 jours à la tem- pérature ambiante. On dilue la solution avec de la glace, on filtre le précipité, on lave à l'eau, on sèche et on extrait par l'essence, point d'ébullition   80-90 0.   On recristallise le résidu par le méthanol distillé sur sodium. On obtient 0,25 g de produit, point de fusion 225  0. 



  Analyse : effective : 0   79,79% ;   H   6,74%;   
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 calculée pour  40H4005 : C 79,97% ; H 6,71%.   EXEMPLE   8 Acétate de   désoxycorticostérone   à partir du   20-céto-3beta,21-   
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 dihydroxy-,5-prégnène. 



  On éthérifie 2,6 g de 20-céto-3bôta,21-dihdxoxy- 5- prégnène, point de fusion 178-180 C, par   2,18 gTquantité   équimolaire) de chlorure de triphénylméthyle dans 13cm3 de pyridine, à la température ambiante, pendant 3 jours. On ajou- te de la glace, puis on filtre. On sèche le précipité et on le fractionne par chromatographie sur du "Florisil". 

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  La fraction éluée par le chlorure de méthylène est formée de triphénylcarbinol, tandis que des autres fractions éluées par le chlorure de méthylène (qui ne réduisent pas le AgNO3 ammo- 
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 niacal), on tire 1,9 g de 20-céto-3beta-hydroxy-21-triphényl- méthoxy- /J.5¯prégnè--?e que l'on utilise pour ltétape suivante sans autre purification. On prend 1,6 g de   20-céto-3beta-     hydroxy-21-triphénylméthoxy-   ¯5-prégnène brut, dans 80 cm3 de toluène et   15cm3   de cyclohexanone, et on oxyde, suivant Opponhauer, par une solution de 0,8 g   dtisopropoxyde   d'alu- minium dans 4 cm3 de toluène, en chauffant jusqu'au point d'ébullition pendant 30 minutes.

   Après acidification, distil- lation à la vapeur et extraction ordinaire, on obtient 1,6 g de 21-triphénylméthoxy-désoxycorticostérone brute. On sou- met 1,6 de ce produit au reflux avec 30 cm3 d'acide acétique à 80% On verso la solution dans l'eau et on extrait par acé- tate d'éthyle; on traite la solution d'acétate   d'éthyle   par l'eau, on sèche et on distille. On acétyle le résidu par la pyridine et l'anhydride acétique à la température ambiante pendant 16 heures. On dilue la solution à l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle.

   On lave l'extrait à l'acide chlorby- drique diluée puis avec un alcali dilué, et avec de l'eau, on sèche..et on chasse le solvants .On obtient   1,6   g de produit brut qui, recristallisé par l'éther, donne 0,8 g d'acétate de désoxycorticostérone, point de fusion 150-155 c 'le point de fusion d'un mélange avec un échantillon pur n'est pas abaissé. 



  EXEMPLE 9 Acétate de cortisone a partir du composé   épi-F.   
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  On prend 1 g do composé épi-F (llalphayl7alpha' 2l-tr:ihT.- droxy. 4¯prégnêne-3 20.d,ion.e ) obtenu par oxydation du composé 

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 S (l7alphaf 21-dih,ydroxy 4 prégnène.-3, 20-diono à l'aida du   Rhizopus   nigricans 6227b suivant le brevet américain n  2 602 769 déjà cité plus haut, et on éthérifie par une quan- tité   équimolaire   de chlorure de triphénylméthyle dans de la pyridine, à la température ambiante, pendant 7 jours. 



   En procédant comme dans l'exemple 8, on obtient 0,8 g d'éther 21-triphénylméthylique du composé   épi-F.   On oxyde ce produit en le traitant par une suspension de 0,4 g de CrO3 dans 10 cm3 de pyridine, à la température ambiante, pendant 16 heures. 



   On dilue le mélange réactionnel avec du chlorure de mé- thylène, on lave avec un alcali dilué et avec de l'eau, et finalement on sèche. On évapore le solvant et on   fractionne   le résidu par chromatographie sur Florisil On   recristal..   lise les fractions   éluées   avec du chlorure de méthylène,par le méthanol distillé sur sodium, et on obtient 0,5 g de 21. triphénylméthoxy-cortisone, point de fusion   223-226 C,   qui n'abaisse pas le point de fusion quand on la mélange à un échantillon du produit préparé comme dans l'exemple 2. 



   En décomposant la   triphénylméthoxy-cortisone   suivant l'exemple 3 et en acétylant par l'anhydride acétique de la façon usuelle, on-obtient, avec un rendement voisin de 100% l'acétate de cortisone, point de fusion 240 c identique à un échantillon connu.

Claims (1)

1. RESUME @ L'invention vise: 1 Un. procédé pour préparer des triphénylméthoxycortioo- stéroiees qui consiste à faire réagir un 21-hydroxystéroïde, dissous dans la pyridine anhydre,.sur 1-2 moles de chlorure de triphé'nylméthyle , au bain-marie pendant 1 à 8 heures, ou à la température ambiante pendant 2 à 20 heures.

   Ce procédé peut on outre comporter tout ou partie des caractéristiques suivantes: a) Pour séparer du mélange réactionnel le dérivé 21- triphénylméthoxy on dilue avec de la glace, on filtre le pré- cipité, on extrait le précipité par une essence à bas point d'ébullition pour éliminor le triphényl-carbinol présent com- me impureté, et enfin on re cristallise le produit par un sol- vant organique entièrement exempt d'acides. b) Le chlorure de triphénylméthylo réagit sélectivement sur le groupe hydroxyle primaire en position 21, morne quand il y a d'autres groupes alcooliques dans le stéroïde.

   c) Los éthors triphénylméthyliques obtenus sont stables vis-à-vis des alcalis, et dos'agents oxydants alcalins, et protègent la chaîne latérale cétolique ou dihydroxyacétonique des corticostéroïdes contre les réactions qui, habituellement, altèrent ou détruisent cette chaîne latérale. d) Un procédé pour décomposer les triphénylméthoxycorti- costéroides consiste à-faire bouillir les éthers triphénylmé- thyliques avec de l'acide acétique à 80%.

   pondant 30 minutes, à diluer la solution avec do l'eau, à filtrer le précipité for- mé de triphénylcarbinol, à extraire la liqueur-mèro par un sol- vant organique quo l'on évapore ensuite, pour obtenir los 21- hydroxystéroïdas avec un rondement do 100% <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 o) On éthérifia sélectivement 10 20-.cêto.3bâta, 21-dihy- droxy- LJ5¯prégnèno on position 21 par la chlorure do triph6- nylméthylo, on oxydo l'éther obtonu pour on faire un dérivé 3-céto- 4 suivant Opponhauor, ot à partir do la triphênyl- EMI16.2 méthoxy-désoxycorticostérono ainsi obtenue, on prépare l'acé- tato do désoxycorticostérono en séparant le groupe éther et on acétylant.

   f) On éthérifie en position 21, par le chlorure de triphé- nylméthyle, le composé épi-F obtenu par oxygénation microbien- ne du composé S, puis on l'oxyde on position 11 par l'acido chromiquo dans la pyridino et, à partir de la 21-triphénylmé- EMI16.3 thoxy-oortisono ainsi obtenue, on préparo l'acétate do corti- sone on séparant la groupe éthor et on acétylant.

   2) A titre.' de composés nouveaux, les stéroïdes suivants préparés comme ci-dessus: EMI16.4 - triphénylméthoxy-désoxycorticostérono; .## éthor triphénylméthyliquo du composé S (17alpha, 21-dihydroxy 2 4-pregnène¯3,20-diono) - tri.phénylméthoxy co rtis ono ; - ti-îphénylméthoxy. z 1-déhydro cortisone; - 4alpha,5-époxy-17alpha-hydroxy-21-triphényl- néthoxy-alloprégnano-3,11,20-triono ; 4alpha, 5..epoxy-17a1pTza, 2l-dihydroxy-alloprgnano- 3, 11, 20-trione, et -l'acétate correspondant.

   (quinze pages)