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Description


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  ME1!ItOIRE DESCRIPTIF déposé à J.'8p.pu1 d'une deoande de BREVET D'INTENTION 
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 - rpoéd4 pour la préparation de oomposés à 80tqt1J genre 
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 oortine, soi de produite intermédiaires pour cette préparation. 
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  L'objet de la présente invention est un procédé pour la 
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 préparation de composes ayant une aatiVl'Ó3 du genre de la oor... t3.na, ainsi que de produits intermédiaires servant à cette préparation, zes composés que l'on peut préparer conformément à. l'invention sont caractérisé par leur dépendanoa de le série prég119ue, dans laquelle le cycle cyclopentano porte une chaîne latérale avea le groupement - 00 ...

   CSsOH $ et qui peut se pré-m senter également dans la forme égal i (OR) - fl8 t 08 , dans la*. quelle R désigne des radicaux acides ou des radicaux dthydrooar- bure commet par exemple, des groupes alkylen, aryle et similai- reg; le système phëaanthrene plus ou moins hydrogéné oomporte, 

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 deux   groupes   méthyliques comme substituants, un groupe hydroxyle ou un atome oxygène à l'atome C 3 du cycle A et éventuellement d'autres substituants hydroxyles on substituants hydroxyles substitués on substituants d'oxygène.

   Comme exemples pour les composés conformes à la présente invention peuvent servir les formules suivantes : 
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 Dans celles-ci, R désigne de l'hydrogène soit un groupe aoyle ou un radical d'hydrocarbure comme un alkyle, aryle ou   similaire,   et X ou Y de   l'hydrogène.   de l'oxygène, un   grovp e   hydroxyle ou hydroxyle substitué, soit un groupe tel qui peut être transforme en groupe hydroxyle par saponification, ces substituants pouvant se trouver à un atome C quelconque du système cyclique. Cela si- gnifie donc que X. y égale H. =   O, #H   soit , dans   #H 'OR #R'   laquelle R' est un groupe que l'on peut transformer,par hydro- lyse,en groupe hydroxyle. 



   La préparation de composés de ce genre s'effectue de telle 

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 façon que l'on laisse réagir , fixant l'oxygène, partiaullé- rament des peraoides benzoaqnes ou du perit0ide phtalique sur des composés de la série prégnane saturés on non saturés dans le système cyclique, ayant une chaîne latérale non saturée à l'atome de carbone 17 de la composition suivante:

   
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 dans laquelle R est place pour -, Il (soit un groupement "   OH #R'   que   l'on   peut transformer en ce groupe et dans laquelle R' dési- gne, par exemple, un radical acide ou éther) ou pour O, Dans le cas où le système cyclique comporte une autre double liaison et 
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 qu'une fixation d'oxygène ou de groupes hydroxyles n'est pas désirable, il est   à   recommander de protéger cette double liaison cyclique de la manière usuelle, par exemple en fixant de l'halo- 
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 l'ha iog4ùO- - gène, de Yyhydrogène et similaires. on laisse maintenant agir des agents   hydrolysants   sur les eomposés ainsi prépares qui contiennent un cycle   a ethylénoxyde.   



  On peut cependant également partir   directement   de composes vi-   nyles   et transformer ceux-ci indirectement en les composés de genre glycole. en les soumettant à la réaotion, par exemple, de 
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 aaperoxydes d'hydrogène, de peraddes acétiques en solution de vi- 404gre glaciale ou dFagents similaires comme, par exemple, le tetroxyde dtosminu , ces produits étant considérés comme appro- priés pour la fixation de deux groupes CE a. le double liaison csrbone..,oerbone. !,ors de j'emploi de Tétrozyàe d' osmium, l'ester d'osmium obtenu est décomposé de manière connue, par traitement aveo un agent de réduction, par exemple du subite de soude, et   l'on   obtient ainsi le   composé   correspondant enrichi de deux grou- 

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 pes hydroxyles. 



   Dans ces osa également, il est à reoommander, quand il se trouve une autre double liaison dans le système cyclique et qu'une fixation de groupes hydroxyles doit *être évitée, de proté- ger celle-ci de la manière usuelle, décrite ci-devant, si cepen- dent un groupe oétonique se trouve en troisième position et   qu'on   utilise   oomme   agent fixateur   d'oxygène   du   tétroxyde     (l'osmium,   la protection   d'une   double liaison se trouvant en position 4,5 n'est pas nécessaire, étant donné qu'ici la fixation des groupes hydro- xyles n'a lieu que dans la chaîne latérale comme, par exemple, lors de   1' emploi   du 17-vinyle-androsténol-17-ons-3.

   on peut ajou -ter également, par exemple, des aoides sousohlorurés et   rempla-   car l'halogène par un hydroxyle. 



   De cette manière, on obtient des composés à trois groupes hydroxyles voisins et qui, par conséquent, doivent être considé- rés comme dérivés de la glycérine. 



   Ces composés sont donc substitués dans le cycle   oyolcpen-   tano, de la manière suivante: 
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 Ces dérivés de glycérine peuvent maintenant   tre   soumis à un processus de séparation   d'eau,   dans lequel on met à profit la faible capacité d'adhérence de l'hydroxyle   tertiaire,   par élé- vation de température, par exemple réchauffage sous vide ou par addition d'agents séparateurs d'eau, comme, par exemple, le sul- fate de cuivre anhydre, les acides minéraux, l'acide formique et similaires, ou par les deux opérations à la fois, on opère la sé- paration d'une seule molécule d'eau seulement,. en même temps, les alcools mixtes se transforment en alcools cétoniques de la struc 

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 -ture suivante:

   
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Les processus de réaction décrits ci-devant, à titre   d'exem   -ple, peuvent encore être expliqués davantage par les formules suivantes: 1.) 
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Les têtières de départ caractérisées ci-devant peuvent comporter dans le système cyclique d'autres groupes hydroxyles ou hydroxyles substitués ou des   substituans   d'oxygène,   lles   peuvent être d'origine quelconque; par exemple, elles   péuvent   être obtenues par hydrogénation partielle des composés trois fois non saturés correspondants, tel qu'on les obtient en lais- 
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 sent réagir de Ils oétylène en présénoe de mé1iaux tiiloalins sur 17-céto-aetiocholane.

   On peut cependant également obtenir ces composés directement à partir des composés d'aetiooholane oorkes -ponants, en laissant réagir, par exemple le 17-céto-aetiocho- lane avec des composés métallo-organiques non saturés. par la désignation "composés de la série   aetiooholane"   il y a lieu de comprendre, dans le cas présent, les composés de la série aetiooholane propre saturés ou non saturés par rapport au 
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 système cyclique, ainsi que ceux de la série aetiosHoaholane soi-disant. ux composés vinyliques, par exemple le 17-vinyle-anàro- standiol-3s1', on ajoute un excédent de l'agent d'oxydation dans      un solvant approprié, par exemple du chloroforme, soit un per- 
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 s aide benzoig,ue dans du chloroforme;

   après qu'on aura laissé réagir les constituants de réaction pendant un temps plus ou moins long, on traite le mélange de réaction de la manière usuel -le, on obtient alors un composé enrichd d'un atome d'oxygène, 
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 l'oxyde cttn 1?-vîuyle-androsta.u.diof-,;1. 



  Si 3,'on 12ti11se comme matière de départ an 17-vinyie-anàro- stendiol"$.17. on peut isoler du mélange de réaction un composé enrichi de deux atomes d'oxygène, que l'on peut désigner comme dioxyde d'un ,-vinye,.androstendiol-.1? et qui contient, en dehors du pont d'oxygène dans la   chaîne   latérale à l'atome de carbone   17   encore un pont d'oxygène dans le système cyclique. 



   Si, par contre, la double liaison cyclique est protégée de façon appropriée, par exemple par fixation d'halogène comme, 
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 par exemple, de bromo ou dThalogéno-hydrogène, on obtient éga- 

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 lement dans ce cas une combinaison enrichie d'un seul atome d'oxygène seulement, notamment, dans le cas de la fixation de brome, l'oxyde du 17-vinyle-dibromo-(5,6)-androstandiol-3,17. produit que l'on peut ensuite   déhalogéner   de la manière usuelle, par exemple à l'aide de poussière de zinc; on obtient alors la combinaison non saturée. 



   Si l'on utilise comme matière de départ pour la préparation de composés genre glyool, les oxydes de oomposés vinyliques, qui contiennent, outre le pont d'oxygène dans la   chaîne   latérale à l'atome de carbone   17,   encore un pont   d'oxygène   dans le système cyclique, soit des composés vinyliques tels qui possèdent en système cyclique, outre la double liaison cerbone-carbone dans le chaîne latérale, encore une double liaison carbone-carbone, l'on peut obtenir, par l'application du procédé selon   l'inven-   tion, des produits contenant deux groupes de glycol dans la molé-   cule.   



   Un groupe hydroxyle se trouvant dans le système cyclique, par exemple en troisième position, peut être transformé pendant le procédé en un groupe cétonique, par exemple, par oxydation. on peut pareillement arriver à produire des composés enri- ohis d'oxygène en fixant sur les composés de prégnane à   chaîne   latérale non saturée, plus spécifiquement désignés à la page 3, de l'halogéno-hydrogène sur le double liaison de la chaîne   latéra   -le, et en transformant l'halogénide (voir, par exemple, Houben- Weyl, "Die Methoden der Organisohen Chemie". 1923, vol.3, pages   37-43)   en alcool secondaire par saponification, Exemple 1:

   
1,6 gr, de 3,17-dioxy-17-éthényl-androstane sont dissous dans 30 cm3 de   dioxsne   et décomposés avec 1,5 gr. de tétroxyde   d'osmium.   Après quelques heures, il se   précipite   un dépôt noir et fin, que l'on enlève. par filtration, après quatre jours. Cet ester d'osmium filtré est réchauffé en solution   d'alcool   avec du sulfite de soude pendant 1 heure dans l'appareil à. reflux, on 

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 filtre et fait bouillir le dépôt dans de l'alcool. Les fil- trats alcooliques sont condensés sous vide et le résidu est extrait plusieurs fois avec de l'éther et du   chloroforme.ces   extraits sont lavés plusieurs fois à l'eau et évaporés. on ob-   tient   ainsi le 3,17,20,21-tétreoxy-alloprégnane.

   Il peut encore   *être   épuré davantage par recristallisation d'ester acétique et 
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 montre alors le point de fusion de 890 a. SS"0. Des eaux mères   on peut   isoler le   qui   s'est produit par dissociation de la double liaison éthényle. 



    Exemple 8    
3,69 gr. de sont disses   dans   du   chloroforme   et   laisses   eu repos dans   1''obscurité,   à la 
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 température de chambre, après addition de 7 gr. de monoperaoide phtalique, dans gp' a5 de chloroforme. Apres ce temps' la yuan -tité théorique de 2,1   gr,   de peraoide est consumée. On enlevé 
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 alors à l'éther et l'éther est lave avec un alcali àilué, àprés évaporation de l'éther, le résidu est rectistall:Lsé 4 partir à methenol dilue. Le rendement comporte gr. de l'oxyde corres- pondant à poinf de fusion 180PO., 3xe io Exemple pzB,os%4uµù On chauffe, dans ldg,ec,l Z ,0 , 0 gr. de 417" .3oy-, éthy,éxtodoandrostane dans 4 am3 dtaen et pendant SO heures.

   Le produit de réaction est   enlève   à l'éther,   l'éther   est   sèche   et évaporé pour la   majeure   partie. pendant l'évapora- 
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 tiouj il se sépare le glyool que ion enlève par filtration. pari reoristallisation à partir d'ëther ou à partir de mé uhenol-dther on peut épurer le produit.    



  Exemple 4 !      on   fait dissoudre, dans 100 cm3 de tétrachlorure de carbone 
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 et 800 oma d'éther, 1,1 gr. de 17-éthényl Svlq-àicxy=anirosténe (66. cette solution, on a jcute, au cours de 60'minutes, 0#5667 gr. de brome (8 atomes) dissout dans 86 Gaz de tétre-w chlorure de carbone, à une température de à 5 . Après addi- 

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 tion de 1 gr. de tétra-oxyde d'osmium, le mélange de réac- tion est laissé au repos pendant quatre jours.   Apres   ce temps, le   dép'ôt   est enlevé par aspiration.

   Le rendement oomporte deux grammes , le   dépt   est réchauffé à ébullition pendant 1 heure, 
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 dans 300 em3 d'éthanol en présence de 8 gr. de poussièro'cle zino, on filtre alors pour séparer la poussière de zinc et le filtrat est mis à bouillir encore pendant deux heures, après addition   d'une   solution aqueuse alcoolique de sulfite de soude. on filtre alors et on lave le filtrat à l'éther. L'éther est 
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 levé avec de l'eau, adohé et le risidU. 9btenu après évaporation de l'éther, est recristallisé à partir d'ester acétique. Le  .6-prégnentétrol-(8.l7.aO.al) obtenu tond à gt.96. 



  Exemple 5: on fait   dissoudre,dans   300 cm3   d'éther, 2   gr. de 
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 4;b1-é^hényl-androsténol1? on,.3 que l'on cléocapose avec un mol.(1,63 gr) de tétrs-oxyde d*osmium. Après peu de temps, l'ester d'osmium de couleur verte olivâtre se précipite. .âpres un repos de deux jours, on filtre-' et l'ester d'osmium est dis- sooié. Dans ce but, on réchauffe   jusqu'à,   ébullition, pendant deux heures, l'ester en présence de 5 gr. de sulfite de   sonde   dans 42   cas   d'eau et 170 cm3   d'alcool.   L'eau mère du sulfite de soude et   d'osmium,   qui se sépare, est concentrée sous vide et le résidu est extrait plusieurs fois à l'éther.

   Le résidu 
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 obtenu après évaporation de l'éther donne le A 4; s-pr egnent ri 01- (1?Osl)..on-, qui, reotistallisé (l'ester acétique, fond à 232 . 



  Exemple 6: .On   chauffe,dans   l'appareil à reflux, pendant deux heures 
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 80 mgr. de À4ol>-pregnentriol-(17,20.2)-on-s dans 10 em3 de dioxane et 4 cm3 d'acide sulfurique aqueux, on enlève alors dans beaucoup d'éther et l'éther est lavé avec de   l'eau   et une solution de bicarbonate.

   Le résidu   obtenu,après   évaporation de t'néther, est allongé avec de   l'éther.   Le résidu non dissous 

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 est constitué de la matière de départ   inchangée.   L'eau mère 
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 est de nonvwu évaporée et allongée ensuite aveo de lteodtone*, Il se sépare des cristaux qui, après reeristallisation suez séquelle dtaoétone, fondent à ,u8apt La substance obtenue est parfaitement active dans l'essai sur les chats privés de glandes surrénales.. 
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  R6veIld1#tions.. 



  1,-?rpoécld pour la préparation. de composés ayant une a e- Et4,#ît4 dane lie genre de le oortine, respectivement les pro. duits intermédiaires poor leur préps1'8ton. caractérisé par le fait que   l'on   transforme des composée de   prégnane,   satu- rés ou non saturés dans le système cyclique, qui contiennent entre les atomes de carbone 20 et 21 une liaison d'éthylène et à l'atome de carbone 17 un groupe hydroxyle , par l'ac- tion d'agents   fi@ant   de l'oxygène et éventuellement des a- gents hydratisants pour obtenir des   oomposés   de structure genre glycérine, qui contiennent donc aux atomes de carbone 17. 20 et 21 des groupes hydroxyles, l'eau étant dissociée de ces derniers. 
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  8."procédé selon 18 revend 1013 ti om 1, caractérisé par le fait qu'on utilise ccomme matière de départ le l7 .vinyle-an arostanaio,1 .

Claims

3.-Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise oomme matière de départ le 17-vinyle-5,6- EMI11.4 d3bromtoa ndr osta ndi oZ ,,7, 4.-Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ le 17-vinyle- EMI11.5 a ndrost en- 01-ly..on-S.

5.- procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on utilise comme agent fixant de l'oxygène, EMI11.6 des peraoides tels des pereoides bonzolques ou des peracides phtaliques, <Desc/Clms Page number 12> 6.''Procède selon les revendications 1 à 4, caractérisé EMI12.1 par le fait qu'on utilise du superoxyde dthyclrogène on des agents appropriés, capables de fixer deux groupes OH sur une double liaison carbone-carbone, tel, par exemple, du tétre- oxyde d'osmium , à titre d'agent à action oxydante.

7.-procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on soumet des composés de prégnane, saturés ou non saturés, qui contiennent aux atomes 0 17, 80 et 81, des grou- pes hydroxyles et qui sont désignés de façon correspondante comme dérivés de glycérine , au processus de dissociation d'eau, 8.-Procédé pour.

la préparation de composés de la série oy- EMI12.2 ol op ente no-p olyhydro-phéna nthrène, caractérisé par le fait que l'on transforme les composés de prégnane non saturés dans le système cyclique et qui contiennent entre les atomes de carbone 20 et 81 une liaison d'éthylène et à l'atome de carbone 17 un groupe hydroxyle, par fixation d'halogène, tel, par exemple, EMI12.3 de bromo ou d'halog8no-hydrogèna à la double liaison oyolinue pour obtenir des composés correspondants halogéneux, et que l'on transforme ces produits ensuite par des agents à réaction, capa- bles de fixer l'oxygène pour obtenir les oxydes correspondants% soit les glyools.

9.-procédé pour la préparation de composés de la série EMI12.4 oyol op enta no-p olyhydro-phéna nt1l1"ène, caractérisé par le fait que l'on fixe de l'halog8no-hydrogène à la double liaison de la Chaîne latérale du système cyclique de oomposés de prégnane sa- turés ou non saturés, et qui contiennent à l'atome de carbone 80 et 21 une liaison d'éthylène et à l'atome de carbone 17 un groupe hydroxyle, et que l'halogénide ainsi obtenu est transfor- mé en alcool correspondant d'une manière oonnue en elle-mme, par exemple par saponification. EMI12.5

10." procédé selon la revendloetion eut caractérisé par le fait que l'oxyde a. teneur d'halogène ainsi obtenu est déshalogé- <Desc/Clms Page number 13> né d'une manière usuelle, par exemple,par traitement au moyen de poussière de zinc.

11.-Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que les glycols à teneur d'halogène obtenus sont déshalo- gènes d'une manière usuelle, par exemple pardtraitement au moyen de poussière de zinc.