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La présente invention concerne, de manière géné- rale, de nouveaux composés stéroïdes et desjprocédés pour leur préparation. Plus particulièrement, elle est relative à des dérivés 21-aldéhydiques de rétrocortine et à des composés apparentés, ainsi qu'aux procédés pour la prépara- tion de ces composés 21-aldéhydiques de rétrocortine.
Ces nouveaux aldéhydes possèdent une activité cortisonale mais diffèrent de la cortisone en ce sens qu'ils sont sensi- blement exempts d'effets secondaires, tels que l'action de rétention du sodium ou de l'eau .
Les nouveaux composés 21-aldéhydiques de rétro- cortine, qui font l'objet de la présente invention, peuvent être chimiquement représentés comme suit :
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Dans cette formule R désigne un radical céto ou hydroxy et Y désigne de l'hydrogène ou un substituant halogène.
Ces nouveaux composés 21-aldéhydiques de rétrocor rine peuvent être préparés par réaction d'un composé de rétro- cortine contenant un groupement 21-alcool avec de l'acétate cuivrique, de manière à oxyder le groupement 21-alcool en aldéhyde, en sorte qu'on obtient le composé 21-aldéhydique de
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rétrocortine.
Parmi les composés de rétrocortine présentant un groupement 21-alcool libre, qui sont ordinairement employés dans le procédé mentionné plus haut, on peut citer la rétro- cortine, l'hydro-rétrocortine, les 9-halo-rétrocortines, tel- les que la 9-fluoro-rétrocortine et la 9-clloro-rétrocortine, les 9-halo-hydro-rétrocortines , telles que la 9-chloro-hydro- rétrocortine, la 9 fluoro-hydro-rétrocortine et analogues.
La réaction entre ces composés de rétrocortine à groupement alcool libre en 21 et l'acétate cuivrique est avantageusement conduite par réaction d'un équivalent du composé de rétrocor- tine à groupement alcool en 21 avec environ 2 équivalents de l'acétate cuivrique, étant donné que l'utilisation d'un léger excès de ce dernier, soit environ 2,1 à 2,2 équivalents de celui-ci, donne lieu à l'obtention de rendements maxima en composés 21-aldéhydiques de rétrocortine.
La réaction entre l'acétate cuivrique et le composé de rétrocortine à groupement alcool en 21 est ordinairement exécutée en mettant les réac- tifs en présence dans un solvant polaire, tel que l'eau, les alkanols inférieurs, les cétones dialcoyliques inférieures, le dioxane, le tétrahydrofurane et analogues. Etant donné que des rendements maxima sont ordinairement obtenus, lorsque la réaction a lieu à un pH acide, on préfère ajouter une pe- tite quantité d'un acide tel que l'acide acétique, au mélange réactionnel.
La réaction peut être exécutée à température ambiante, mais on préfère conduire l'oxydation à la températu- re du reflux du mélange de solvants utilisés; lorsqu'on uti- lise du méthanol comme solvant et lorsque la réaction est exé- cutée sous reflux, la réaction est ordinairement achevée au bout d'une heure. Le composé 21-aldéhydique de nétrocortine est ordinairement récupéré par filtration du mélange réaction-
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nel, de façon à séparer l'oxyde cuivreux formé comme sous- produit, et par addition d'eau à la solution filtrée, en sorte que le composé 21-aldéhydique de rétrocortine précipi- te et est récupéré par filtration.
Parmi les composés 21-aldéhydiques de rétrocortine obtenus par le procédé suivant l'invention, on peut cite le 21-aldéhyde de rétrocprtine, le 21-aldéhyde de hydro-rétro- cortine, les 21-aldéhydes de -9-halo-rétrocortines, tels que la 21-aldéhyde de 9-fluoro-rétrocortine et le 21-aldéhyde de 9-chloro-rétrocortine, les 21-aldéhydes de 9-halo-hydro-rétro- cortines, tels que le 21-aldéhyde de 9-fluoro-hydro-rétrocorti- ne, le 21-aldéhyde de 9-chloro-hydro-rétrocortine et analogues.
Les exemples suivants illustrent des modes d'exécu- tion de la présente invention, mais il est entendu que ces exemples sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1.-
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A une colution de 200 mgr de rétrocortine (L '- 3,11,20-tricéto-17-21-dihydroxy-prégnadiène) dans 10 cc de méthanol contenant 3 gouttes d'acide acétique glacial, on a- joute une solution de 240 mgr d'acétate cuivrique hydraté dans 30 cc de méthanol. Le mélange résultant est chauffé sous reflux pendant environ 45 minutes et le mélange réactionnel est filtré, de manière à séparer l'oxyde cuivreux formé com- me sous-produit pendant la réaction. Environ 40 ce d'eau sont ajoutés à la solution de réaction méthanolique filtrée et le mélange résultant est évaporé sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 10 ce.
La matière cristalline qui se sépa- re de la solution est récupérée par filtration et séchée, en sorte qu'on obtient du 21-aldéhyde de rétrocortine (21-aldéhy-
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de de fr f''-3y11'2U¯tricéto-17-hydroxy-prégrladâ.ère),.
La rétrocortine utilisée comme matière de départ dans cet exemple peut être préparée comme suit : une solu- tion contenant 39,6 gr de brome dans 300 ce d'acide acétiqu
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c. 1 -1. :". -/-".. - '.' , ¯ .,l ; t' ' . J . F'::4J-.î'='. t0-':"? '-' -içùro,:-,-;: -,--:¯t t');:7-pr(.,,: !:.W! dissous 1!il;i lu() ce
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diacide act-iqju. Lorsque la réaction est oeil.; com.ol-ï- te, la solution est inHrl]diçiA:::'lCrf,; veruée dauc oo l'osu et la
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suspension résultante est extraire; à l'aide de chloroforme.
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L'extrait- est la:';: à l'ci-tu,'6vat)or6 Jusqu'à siccité et la. matière- résiduelle est rccristallisée dans un mélange acétone-6the, en sorte qu'on obtient du 4-bromo-3,Il, 20-tricé'bo-17 o(-hydroxy-21-acetoxy-prêgMaue cristallin sensi- bleneut pur.
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La. liqueur-mère provenant de ce processus de cris-
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est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur de Pal:J.::s.re lavée à l'acide et le chromatogr anime est élue avec axes :::êlaues d'éther et de chlorofc. .1. L'eluat est éva- poré jU3qu1è,. sic cité et la matière cristalline résiduelle est recristallisee dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 2-.broRio-3,ll,20-tricêto-17c(-hydroxy-21-acéto:<y- prégnans.
Lue solution de 30u agr de ce 2-bro:KO-3,ll,20- t:.icé.;;o-17 cr -lj":;.--oxy"-2l-acé"t;oÁß--prégllaJ:le dans 5 ce de collidi- ns est chauffée pendant une heure sous reflux et la collidine est évaporée sens viè.s.. matière résiduelle est dissoute dans du chloroforme et l r ,;:;x;:&i;'G chloroforli1iqtle est lavé suc- cessive:-:Mnt à l>aide d'acide chlorhydricue aqueux dilué et à l'aide d'eau.;, séché et évaporé sous vide jusqu'à sicci-ïse La matière r3Sid"ell est r&ci-is'Gllisés dc-ns 1* r.cét-a.te ûf4thv li- eti sorte .:....riz sorte c.u o.. 3:.L-:-- '.:u",;LL,...-':.ri(.t-j.-:..7-liydro-.
21-.acétoxy-prsgnëne; P.F. 244-24ô G.
40 ir de / SjllU-tricéto#!? 4 -hydroxy-21- aeetox-"; rîiè;: acut ulsr.03 dans . ce da'.-ni ct.Lc...:3 graciai er-iitsnauc v-vois go-:'L.'G#'!? da.;ide broi.à:y;li-iti ue à 3u dans a% l'acide a-jetic!U3 glacial et à la sol;..: ici .-;.U.% or ajeufte î..;c eiiui.iou coùteaaaG '.''61 ce de bro.'2 3 (Ivu n-''! ."ns
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5 ce diacide acétique glacial en l'espace de 10 minutes. Cinq minutes après la fin de l'addition de brome, le mélange ré- actionnel est versé dans 400 cc d'eau glacée et le mélange aqueux est extrait à trois reprises avec du chloroforme.
Les extraits chloroformiques sont combinés, lavés successivement à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, séchés et évaporés sous vide, jusqu'à sicci-
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té, en sorte qu'on obtient du 3 '..,-bromo-3,:L1,20-tricéto- 17 o( -hydroxy-21-acétoxy-prégnène 500 mgr de ( 1. J-bromo-3,11,20-tricéto-17 o(-hydroxy 21-acétoxy-prégnène sont chauffés sous reflux avec 10 cc de collidine pendant une heure ; mélange réactionnel est re-. froidi et traité, en agitant, avec 35 ce d'une solution aque.u-. se 2N d'acide sulfurique. Le mélange aqueux est extrait 'à trois reprises avec du chloroforme et les extraits chlorofor- miques combinés sont séchés, après quoi le chloroforme est évaporé sous vide.
La matière résiduelle est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur 15 gr d'alumine lavée à l'ac lie. Le chromatogramme est élue avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les éluats combinés sont évaporés jusqu'à siccité. La matière cristalline résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 21-acé-
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tate de rétrocortine. sensiblement pur (a 1 f¯3 11, 2U¯trïcéta- 17o(-hydroxy-21-acétoxy-prégnadiène); P.F.i 22ô-22F C.
100 mgr de 21-acétate de rétrocortine sont dissou dans un mélange de 1,0 ce de benzène et 1,0 cc d'hydroxyde
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de potassium 1,1 iV méthataolique et la solution est laissée at repos à température ambiante pendant environ 10 minutes. La solution est alors acidifiée avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on ob- tient de la rétrocortine sensiblement pure ( 1,4-3,11,20-
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tricéto-17 c( ,21-dihydroxy-prégnadiène); P.F. 207-21. C.
EXEMPLE 2.-
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Une solution de 500 mgr d'hydro-rétrocortine <Li 1,4e
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3,20-dicéto-11,17,21-trihydroxy-prégnadiène) dans 20 ce de méthanol contenant 5 gouttes d'acide acétique glacial est mélangée à une solution de 540 mgr d'acétate. cuivrique hydra- té dans 50 ce dé méthanol. Le mélange résultant est chauffé sous' reflux pendant environ 45 minutes et le mélange réaction- nel est filtré, de manière à séparer l'oxyde cuivreux formé comme sous-produit pendant la réaction. La solution filtrée est diluée avec environ 50 ce d'eau et le mélange aqueux est éva- poré sous vide jusqu'à un volume d'environ 20 ce.
La matière cristalline, qui se sépare de la solution, est récupérée par filtration et séchée, en sorte qu'on obtient du 21-aldéhyde
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d'hydro-rétrocortine (21-aldéhyde de il 1 14-3,20-dicéto-11217dihydroxy-prégnadi'--s ) L'hydro-rétrocortine utilisée dans le procédé dé- crit ci-dessus est préparée, en partant de rétrocortine, com- me suit :
Une mélange de 0,5 partie de rétrocortine, 0,5 partie d'acétate de podium anhydre, -0,62 partie de chlorhy- drate de semicarbazide et 35 parties d'éthanol à 95% est chauf- fé à une température d'environ 70 C pendant environ trois heu- res.
Le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à petit'volune sous vide, la solution concentrée est diluée à l'eau et la matière insoluble qui précipite est récupérée par filtration, lavée à -L'eau et séchée. La matière résultante est purifiée par recristallisation dans l'alcool, en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine sensiblement pure.
Une solution de 0,45 partie de 3,20-bis-semicarbazone de ré- trocortine, 0,17 partie de borohydrure de sodium, 9 parties de tétrahydrofurane et 3 parties d'eau est maintenue à la tempéra-
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ture de reflux poudrait environ 1 heure. La solution :rr¯',.a.ct,7.ott- nolle est refroidie à environ 15 C et le borohydrure de sodium en excès est décomposé par l'addition d'une s.L;Lioxr de 0,27 partie d'acide acétique glacial dans 1,2 partiesd'eau. Le té- trahydrofurane est évaporé aoûts vide et la matière résiduelle est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits sont chauffés avec une solution de sel saturée, avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et, de nouveau, avec de l'eau.
Les extraits sont séchés et l'acétate d'éthyle est évaporé sous vide, en sorte qu'on obtient de le
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3,20-bis-semicarbazone d'hydro-rétrocor-hine. (:e dernier cora- posé est mélangé à 5 parties d'acide acétique glacial, à 1,5 parties d'eau, à 0,85 partie d'acétate de sodium et 0,8 partie d'acide pyruvique à 90% et le mélange résultant est chauffé sous azote pendant 4 heures à environ 75 C. Le mélange réac- tionnel est dilué avec 20 parties d'eau et le mélange aqueux est évaporé presque jusqu'à siccité sous vide. La matière ré- siduelle est triturée avec de l'eau et le matière organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée jusqu'à être neutre, séchée, décolorée et évaporée jusqu'à petit volume.
Par refroidissement du concen- trat résultant, il se sépale une matière cristalline, qui est récupérée par filtration et purifiée par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient de l'hydro- rétrocortine sensiblement pure.
EXEMPLE 3.-
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. l-aldéhydnd1:?répare du 21-aldéhyde de 9-fluoro-rC3trocoiltine 4 '-9 ci -fluoro-3 11, z0-tricéto-.1'7 o(-xxydroxy-prêrladiêne ) en utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en em- ployant de la 9-fluoro-rétrocortine ( 1,4-9 c( -fluoro-3 11
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tU..tricéto..1'i,21-dihydroxy..prc:p;nadiQn) comme matière de de- part au lieu de la rétrocortine utilisée dans l'exemple 1.
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La 9-fluoro-rétrocortine utilisée comme matière- .; de départ dans cet exemple peut être préparée par le procédé décrit plus haut pour la préparation de rétrocortine, maie, en utilisant comme matière de départ, au lieu du 3,11,20-tricéto- 17 c( -hydroxy-21-acétoxy-prégnane utilisé dans ce procédé, le., 9 ( -fluoro-3,ll,20-tricéto-17 ( -hydroxy-21-acétoxy-prégnane, qui constitue un composé connu.
EXEMPLE 4.-
On prépare du 21-aldéhyde de 9-fluoro-hydro-rétro- cortine ( 21-aldéhyde de ± ' -9 4 -fluoro-3,20-dicéto-llA , 17 (-dihydroxy-prégnadiène) en utilisant le procédé de l'exem- ple 2, mais en utilisant de la 9-fluoro-hydro-rétrocortine ( 1,4-9 c( -fluoro-3,20-dicéto-11/3 ,17 c(,21-trihydroxy-prégna- diène) comme matière de départ au lieu de l'hydro-rétrocorti- ne utilisée dans l'exemple 2.
La 9-fluoro-hydro-rétrocortine utilisée comme ma- tière de départ dans cet exemple peut être préparée par le procédé décrit plus haut pour la préparation de l'hydro-rétro- cortine, mais en utilisant comme matière de départ, au lieu de la rétrocortine utilisée dans ce procédé, la 9-fluoro- rétrocortine préparée plus haut.
REVENDICATIONS. -
1.- Procédé dans lequel on fait réagir un composé de rétrocortine présentant un groupement alcool libre en 21 avec de l'acétate cuivrique, de manière à produire le composé 21-aldéhydique de rétrocortine correspondant.
2. - Procédé dans lequel on fait réagir de la rétro- cortine avec de l'acétate cuivrique dans un mille.. liquide comprenant un solvant polaire de manière à produire du 21-al- déhyde de rétrocortine.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.