L'invention concerne les N-(1-phényléthyl)-N-
(3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamines répondant à la formule géné-
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dans laquelle X = H ou F, leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement admissibles. L'invention s'étend à des procédés pour la préparation de ces composés.
Le composé de formule I (X = H) est le dérivé
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générique de fendiline, et que l'on utilise, en raison de ses effets de vasodilatation coronaire et de ses effets antagonistes vis à vis du calcium, pour le traitement médial des désordres cardiaques ischémiques, de l'angine de poitrine et de certains autres désordres circulatoires.
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hydroxy, composés nouveaux, dépassent la fendiline dans ses propriétés pharmacologiques. Dans le test décrit plus loin, leur activité est au moins égale à celle de la fendiline, la durée
de leur effet étant sensiblement plus longue. De plus, leur toxicité, en application par la voie orale sur la souris, est nettement plus faible que celle de la fendiline.
Cette activité surprenante du composé 1 a été prouvée dans un test de charge effectué sur des hamsters chez lesquels une cardiomyopathie avait été provoquée par l'isoprénaline. Le groupe de hamsters choisi a été traité avec de l'isoprénaline à la dose de 15 mg/kg sous cutanée le premier jour et
à la dose de 12 mg/kg le second jour. Le troisième jour on a administré le composé en examen à ces animaux, dix minutes à deux heures avant le test de charge proprement dit, dans lequel on a mesuré la durée pendant laquelle les animaux traités par le médicament sont capables de nager en comparaison avec le groupe des animaux de contr8le. Le composé I, à la dose de 70 mg/kg per os, prolonge la durée de nage, si on compare avec le groupe qui n'a pas reçu préalablement le médicament jusqu'au niveau de valeur mesuré sur les animaux de contrôle, et si l'application
a été faite quatre heures avant le test de charge. Il en est
de même, alors que la fendiline à la dose équimolaire (60 mg/kg) per oe est inactive, si l'application est faite une heure avant le test.
Le composé I a une remarquable influence sur l'alimentation en sang du muscle cardiaque et sur l'activité de ce muscle cardiaque, ce qui assure des présomptions favorables pour son utilisation dans le traitement des désordres ischémiques cardiaques. Les résultats des test pharmacologiques suivants vérifient ces présomptions.
Ce composé de forme I se montre également actif dans le test où l'on examine l'influence sur les changements apportés au segment S - T de l'électrocardiogramme (EKG) par l'administration de vasopressine avec de l'ergométrine à des rats dont le myocarde avait été préalablement affecté par l'administration d'isoprénaline. En administration per os, (la dose maximum administrée a été de 70 mg/kg), les changements de l'EKG mentionnés ci-dessus sont nettement affaiblis si l'administration se fait quatre heures avant l'administration de vasopressine avec ergométrine.
Un effet protecteur favorable analogue contre la vasopressine associée à l'ergométrine a été observé avec des doses identiques chez le rat affecté d'occlusions coronariennes provoquées par l'administration d'une fine suspension de quartz pulvérisé ou d'une solution de collagène au moyen d'un mince vaisseau conduit par une artère carotide jusqu'à l'aorte courbée vers les artères coronaires qui en partent.
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mente chez le chien sous anesthésie par le pentobarbital la quantité de sang s'écoulant par le sinus coronaire et la pression partielle d'oxygène dans ce sang.
In vitro, le composé I bloque les effets de contraction des ions calcium sur les vestibules isolés de lapines et sur des bandes d'aortes de lapins.
L'administration intraveineuse du composé I à des lapins non anesthésiés à dose supérieure à 15 mg/kg, de même que sous la forme de pilules, a pour résultat une chute de
la pression proportionnelle à l'importance de la dose administrée sans aucun sympt8me de variations du comportement.
La comparaison des résultats de la détermination de la toxicité est très favorable au composé I en comparaison avec la toxicité des préparations de fendiline que l'on utilise
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dernière dont il est seulement le dérivé N-hydroxy. Sa dose léthale LD 50 sur la souris et le rat est supérieure à 1200 mg/kg
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existe en outre une différence essentielle dans les manifestation toxiques causées par une dose élevée de fendiline et dans l'effet de doses élevées du composé I. La fendiline provoque des crampes fortement cloniques chez la souris et le rat, les animaux mourant dans les crampes après administration de doses léthales� Les doses plus faibles, 200 à 300 mg/kg, qui ne sont pas mortelles, provoquent des crampes d'une durée de plusieurs heures. La fendiline provoque des effets similaires aussi chez
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symptôme de crampes jusqu'à la dose de 1200 mg/kg per os. L'application orale à des singes Macaca mulata d'une dose de
600 mg/kg ne donne lieu à aucun symptôme de variation du comportement ni à des réactions des animaux traités, et n'a aucun effet sur la pression sanguine, la fréquence du pouls, ni sur la respiration.
Une dose journalière de 75 mg/kg per os administrée à des rats et des lapina pendant six jours ne fait appraître aucun symptôme d'effets toxiques. L'administration journalière de la même dose per os à des rates pendant toute la durée de la gravidité ne provoque aucune variation des foetus.
Le dérivé fluoré du composé I (X = F) est un composé nouveau qui fait preuve, dans les tests pharmacologiques présentés plus loin, d'une action remarquable sur l'alimentation en sang du muscle cardiaque et sur son activité. D'après les effets déterminés sur une atteinte type du coeur des animaux soumis aux expériences, on peut considérer que le composé de formule II donnée dans la suite, peut être présumé favorable à l'utilisation pour le traitement médical des désordres cardia- <EMI ID=9.1>
de 20 à 60 mg/kg per os, 1 à 4 heures avant le test augmente
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ger jusqu'à la durée déterminée sur les animaux témoins en b< santé.
De môme, les variations du segment 3 - T de
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vasopressine associée à l'ergométrine chez le rat dont le my(
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ment plus faibles chez les animaux qui ont reçu un traitement préalable de composé II à la dose de 60 mg/kg per os, si on compare avec des animaux qui n'ont pas été traités. Le compo, II à la dose de 60 mg/kg per os montre un effet protecteur si
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de quartz en poudre ou d'une solution de collagène au moyen d
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te se courbe vers les artères coronaires qui en partent.
A la dose de 50 mg/kg per os, le composé II mente légèrement la quantité de sang qui s'écoule par le sinu coronaire et la pression partielle d'oxygène dans ce sang, ch des chiens soumis à une anesthésie par le pentobarbital.
Le composé II est également faiblement toxiq Chez la souris et le rat, une dose de 1000 mg/kg per os ne fa apparaître aucun symptôme toxique.
L'introduction intraveineuse de doses de 4 à
10 mg/kg chez des lapins non anesthésiés ne provoque aucune v riation notable de la pression sanguine, et ne produit aucun fet sur l'état général et la réactivité des animaux soumis au essais. Une dose journalière de 70 mg/kg administrée par la voie orale à des chiens, pendant six jours, ne provoque l'app rition d'aucun symptôme d'intoxication ni de variation du com portement. Chez des singes une dose élevée, 600 mg/kg, a seul ment un léger effet d'abattement.
L'invention s'étend à des procédés pour la p paration des composés répondant à la formule générale I.
Le premier procédé pour la pr éparation de ces composés suivant l'invention, consiste en ce que l'on alcoyle
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un solvant organique polaire, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'hydrure d'halogène ainsi formé, le composé formé étant isolé sous la forme de base et étant converti, par neutralisation avec un acide organique ou minéral, en sel d'addition pharmaceutiquement acceptable.
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de se combiner avec l'hydrure d'halogène créé dans la réaction, par exemple de pyridine ou de carbonates alcalins à,une tempé-
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lisé. Le produit est isolé, après évaporation du solvant, par distribution entre un solvant organique non miscible à l'eau
(par exemple du benzène)et l'eau. La base brute du produit est obtenue par évaporation de la solution séparée, cette base étant purifiée par chromatographie sur une colonne d'alumine, l'halogènure de 3,3-diphénylpropyle qui n'a pas réagi, d'abord, et la N-(l-phényléthyl) hydroxylamine étant séparées par élution avec du benzène. La base II est obtenue par élution avec de l'éther et par évaporation. Elle peut être convertie en sels cristallins par neutralisation de sa solution dans l'éther, le méthanol, l'é thanol ou l'acétone, avec des acides minéraux ou organiques,
de préférence avec HC1.
Il est aussi possible d'assurer l'alcoylation
<EMI ID=20.1> nylpropyle, notamment avec le bromure de 3,3-diphénylpropyle dans un autre solvant organique polaire, par exemple dans la diméthylformamide, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'halogènure d'hydrogène formé au cours de la réaction, par exemple de carbonates alcalins ou d'acétate de sodium, à des
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biante. La réactivité relativement faible des halogénures de 3,3diphényléthyl dans les conditions indiquées, rend nécessaire une prolongation de la durée de réaction pendant 5 à 7 jours, et elle est évidemment la cause principale du rendement en produit
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Le produit est isolé, après dilution du mélange réactionnel avec un excès d'eau, par extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau de l'éther par exemple, La base brute de produit est obtenue par évaporation du solvant, cette base est purifiée par chromatographie sur une colonne d'alumine,
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tres impuretés étant séparées par élution avec du benzène. La base du composé est obtenue par élution avec de l'éther et évaporation. Elle peut être convertie en sels cristallins par neutralisation de sa solution dans l'éther, le méthanol ou l'acétone avec des acides minéraux ou organiques, de préférence avec
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saire pour la réaction est un composé connu (0. Exner and coll., Coll. Czeschoalov. Chem. Commun. 18, 270, 1953).
La N-(1-phényléthyl)-hydroxylamine peut être préparée soit par un procédé connu, c'est-à-dire par oxydation de 1-phényléthylamine avec du peroxyde de dibenzoyle et hydrolyse
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W.H., Tétrahédron 33, 1581, 1977) avec l'antibenzaldoxime, (Zvilichovsky G. et Heller L. Synthesis, 1972, 563) dans l'éthanol absolu, en présence d'éthoxyde de sodium et par hydrolyse
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l'acide chlorhydrique concentré.
L'autre procédé, plus avantageux, pour la préparation de composés de formule générale 1 utilise, suivant
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de formule générale III
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ganique polaire, en présence d'agents capable de se combiner avec l'hydrure d'halogène qui se forme, suivi d'une isolation du composé obtenu sous forme de base, et de sa conversion, au moyen d'acides, en sels d'addition acceptables pharmaceutiquement.
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préparé de préférence dans des conditions où la N-(3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine est alcoylée avec l'halogénure de 1phényléthyle dans un solvant organique polaire, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'hydrure d'halogène
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On utilise de préférence le bromure de 1phényléthyle comme agent d'alcoylation et la réaction est effec-
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drocarbonate de sodium à la température de 15 à 25[deg.]C.
En raison de la réactivité élevée du bromure de 1-phényléthyle, l'alcoylation s'opère, même à des températu-
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sante, notamment si elle s'effectue dans un solvant polaire, par exemple dans le méthanol, l'éthanol ou de préférence le diméthylformamide.
On peut utiliser la pyridine ou les carbonates ou hydrocarbonates alcalins comme agents capables de se combiner avec le bromure d'hydrogène qui se forme au cours de cette alcoylation.
Les conditions optimales sont représentées par l'utilisation du diméthylformamide comme milieu réactionnel d'hydrocarbonate de sodium comme agent destiné à fixer le bromure d'hydrogène qui se forme et par des températures de 15 à
25[deg.]C.
Le produit est isolé par dilution du mélange réactionnel avec un excès d'eau, et par extraction dans un solvant organique non-miscible à l'eau, par exemple le benzène, le chlorure de méthylène ou l'éther. La base brute du produit est obtenue par évaporation du solvant, et cette base est purifiée par transformation en un sel avec un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. En vue de 1* élimination des impuretés présentes dans la base brute, il y a avantage à ce que se fasse la conversion en chlorhydrate. On dissout la base brute dans l'éther et mélange intimement la solution avec un excès d'acide chlorhydrique. Quand il se cristallise, le chlorhydrate est très pur. Les sous-produits et les composés de départ qui n'ont pas réagi restent, dans ce procédé de préparation, dans les liqueurs mères.
D'autres détails de la façon de procéder sont indiqués dans la description d'exemples de réalisation que l'on trouvera plus loin.
Le procédé est analogue si l'on utilise les ha-
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tion s'effectue de nouveau dans un solvant organique polaire, par exemple le méthanol, l'éthanol ou dans le diméthylformamide, en présence d'un agent capable de se combiner avec l'hydrure d'halogène qui se forme au cours de la réaction, par exemple des carbonates ou hydrocarbonates de métaux alcalins, l'acétate de sodium ou la pyridine. La réaction s'effectue à des tempéra-
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produit est isolé par dilution du mélange réactionnel avec un excès d'eau, et par extraction par un solvant non-miscible à l'eau, par exemple le chlorure de méthylène ou l'éther. La base brute du composé I est obtenue par évaporation du solvant, puis convertie en sels cristallisés par neutralisation de sa solution dans le méthanol, l'éthanol ou l'acétone avec des acides minérau ou organiques. Le fumarate cristallisé est obtenu par exemple par addition d'acide fumarique à la solution de la base dans l'éther, en chauffant à la température d'ébullition de l'acide fumarique dissous et en refroidissant, ce fumarate pouvant être purifié par cristallisation à partir de solvants organiques polaires, par exemple à partir d'isopropanol.
La N-(3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine est
un composé nouveau. Elle peut être préparée par une synthèse en deux phases à partir du bromure de 3,3-diphénylpropyle déjà connu (Exner 0. and coll., Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 18, 270,
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nitrone répondant à la formule IV
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est obtenu par alcoylation de l'antibenzaldoxime avec du bromure de 3,3-diphénylpropyle en présence d'éthoxyde de sodium dans l'éthanol bouillant, ce nitrone étant hydrolysé avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate de N-(3,3diphénylpropyl)-hydroxylamine de la formule II à partir duquel on libère la base de la façon habituelle.
Les composés de formule générale I suivant l'in vention, amenés convenablement sous la forme de sels d'additions avec des acides minéraux ou organiques que l'on ne doit pas écarter au point de vue de la santé, peuvent être ajustés à une forme médicamenteuse finale dans une composition pharmaceutique, destinée notamment à l'administration per os, en utilisant les procédés habituels et les composés auxiliaires pharmaceutiques connus tels que les véhiculeurs et/ou les diluants.
Les exemples non limitatifs décrits ci-après
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donnent des détails d'application des procédés suivant l'invention ,
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On ajoute, sous agitation, 6,1 g d'anti-benzaldoxime à la solution d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 1,2 g de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, et après disso-
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seule fois. On agite le mélange réactionnel pendant six heures
à 20 à 25[deg.]C. Après vingt heures de repos à la température ambiante, on filtre le bromure de sodium qui s'est séparé, on évapore le filtrat sous pression réduite, et on dissout le résidu de l'évaporation dans 50 ml de chloroforme sec. On filtre le résidu de bromure de sodium qui s'est séparé de la solution, et on fait évaporer le liquide qui a traversé le filtre. On recristallise
le résidu d'évaporation à partir de 30 ml de cyclohexane. On
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drique concentré, et envoie de la vapeur danc le mélange, à cette température, jusqu'à ce que le condensat ne contienne plus de benzaldéhyde. Après refroidissement, on évapore le mélange réactionnel scus pression réduite. On mélange le résidu de l'évaporation avec de l'eau pour arriver à un volume total d'environ
30 ml et ajuste le pH de la solution à 1 à 2 environ, par addition de solution 1 M d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution sur charbon actif, on fait évaporer le filtrat jusqu'à un volume d'environ 25 ml et on rend alcalin avec de l'hydroxyde de sodium. La base cristallisée est filtrée par aspiration et lavée avec de l'eau. On obtient 6 g (72 % de la théorie) de N-(1phényléthyl)-hydroxylamine dont le point de fusion est de 69 à
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On ajoute une solution de 12,1 g de bromure de 3,3-diphénylpropyle dans 5 ml de méthanol à la solution de 5,5g
<EMI ID=43.1> 30 ml de méthanol, et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant cinq jours. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu de l'évaporation est mélangé et se distribue entre 50 ml de benzène et 30 ml d'eau.
On lave la solution dans le benzène avec 30 ml d'eau et on distille le benzène. On chromatographie le résidu de l'évaporation sur une colonne de 450 g d'oxyde d'aluminium. On sépare le bromure de 3,3-diphénylpropyle et la N-( 1 -phényléthyl) -hydroxylamine qui n'ont pas réagi par élution avec du benzène. La N-(1-phényléthyl)-N-(3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine (sous forme de base visqueuse) est obtenue par élution avec de l'éther. Le chlorhydrate est préparé par acidification de la solution dans l'isopropanol de la base avec de l'acide chlorhydrique, ce chlorhydrate ayant un point de fusion de 158 à 168[deg.]C (décomposition) après cristallisation à partir de l'isopropanol.
EXEMPLE 4 -
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A une solution d'éthoxyde de sodium, préparée par dissolution de 18,4 g de sodium dans 1600 ml d'éthanol absolu, on ajoute 96,8 g d'anti-benzaldoxime, et, quand il est dissous, on ajoute, tout en agitant, 232,5 g de bromure de 3,3diphénylpropyle, On chauffe le mélange, tout en agitant, à la température de l'ébullition, pendant cinq heures, Après 15 heures de repos à la température ambiante, on refroidit, avec de la glace et de l'eau, à environ 4[deg.]C. Le composé solide précipité est séparé et lavé avec 250 ml d'éthanol refroidi et 750 ml d'eau et de glace. On obtient après séchage 204 g (80,8 % de la
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point de fusion est de 169 à 173[deg.]C. Le composé analytiquement pur fond à 171 à 173[deg.]C après recristallisation à partir de l'éthanol.
EXEMPLE 5 -
N-(3,3-diphénylpropyl)-hydroxylamine
On chauffe à environ 110[deg.]C un mélange de 204g
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chlorhydrique concentré, et on introduit, à cette température, dans le mélange, de la vapeur d'eau jusqu'à, ce que le condensat
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diphénylpropyl)-hydroxylamine cristallise au refroidissement en se déposant dans la solution limpide à 5[deg.]C environ, ce chlorhydrate étant isolé par succion, et étant obtenu avec un rendement pratiquement quantitatif. Le point de fusion est de
156 à 158[deg.]C (alcool isopropylique). La base peut être obtenue, soit par libération à partir du chlorhydrate de la façon habituelle, soit directement par alcalinisation du mélange, après avoir éliminé le benzaldéhyde par distillation, avec de l'ammo-
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lène, séchage de la solution de chlorure de méthylène au moyen de sulfate de sodium anhydre et ensuite évaporation. Dans ce c on obtient 145 g (98,6 � de la théorie) d'une N-(3,3-diphénylp
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après recristallisation à partir de cyclohexane ou d'un mélang de toluène et de cyclohexane.
EXEMPLE 6 -
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dans 450 ml de diméthylformamide aussi longtemps qu'il s'écha] du dioxyde de carbone du mélange réactionnel (environ 18 heure On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 2,5 1 d'eau, et extrait le produit avec de l'éther. On lave la solution dans l'éther avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de
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de sodium anhydre et on fait évaporer l'éther. Les solides se
(164,5 g) représentant la base brute du produit sont dissous dans 490 ml d'éther. On verse dans la solution, tout en agita de l'acide chlorhydrique dilué (60 ml d'acide chlorhydrique c centré dans 150 ml d'eau). Il cristallise un chlorhydrate pen que l'on continue à agiter, ce chlorhydrate est filtré par as ration et lavé avec 500 ml d'eau glacée et 500 ml d'éther apr que l'on a fait refroidir le mélange à environ 5 [deg.]C. On obtier après séchage 127 g (76,8 % de la théorie) de chlorhydrate de
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point de fusion est de 157 à 170[deg.]C (avec décomposition) après recristallisation à partir de 450 ml d'alcool isopropylique. EXEMPLE 7 -
<EMI ID=53.1> <EMI ID=54.1>
dissolution, on ajoute en une seule fois 26,9 g de bromure de 1-(4-fluorophényl)-éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant cinq heures à 20 à 25[deg.]C. Le bromure de sodium qui se sépare est filtré après repos à la température ambiante pendant 15 heures, on fait évaporer le liquide qui a traversé le filtre sous pression réduite, et dissout le résidu de l'évaporation dans 75ml de chloroforme anhydre. On retire par filtration le bromure de sodium résiduel de la solution, et on fait évaporer le liquide qui a traversé le filtre sous pression réduite. On fait ensuite recristalliser le résidu de l'évaporation à partir de 70 ml
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d'acide chlorhydrique concentré, et on introduit de la vapeur d'eau dans le mélange, à cette température, jusqu'à ce que le condensat ne contienne plus de benzaldéhyde, Après refroidissement, on ajuste le pH du mélange réactionnel à une valeur de
1 à 2, par addition de solution 1 M d'hydroxyde de sodium. On filtre la solution sur charbon actif, on évapore le liquide limpide qui a traversé le filtre, sous pression réduite, jusqu'à un volume d'environ 25 ml et on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium. La base huileuse qui se sépare cristallise au moment du refroidissement. On la filtre sous aspiration et la lave avec de l'eau. On obtient 8,5 g (76,3 % de la théorie) de
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mine
On agite, pendant 7 jours, un mélange de 4,6g
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de 3,3-diphénylpropyle et 4,5g d'acétate de sodium (trihydraté) finement broyé, dans 30 ml de diméthylformamide, en restant à la température ambiante. On ajoute ensuite, tout en agitant,
<EMI ID=58.1>
avec de la solution 1 M d'hydroxyde de sodium, et on extrait lE produit qui s'est séparé avec de l'éther. Les solutions dans l'éther combinées sont lavées avec de l'eau et on fait évapore:)
<EMI ID=59.1>
après séchage avec du sulfate de sodium anhydre. Le résidu huileux de l'évaporation (11,9 g) est chromatographié sur une col<
<EMI ID=60.1>
qui n'a pas réagi est séparé par élution avec du benzène. On obtient 5 g de base visqueuse brute du produit par élution ave< de l'éther, cette base est dissoute dans l'éther et convertie en fumarate cristallisé par addition de 0,75 g d'acide fumarique. On obtient 4,4 g (36,2 % de la théorie) de fumarate de
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lamine dont le point de fusion est de 133 à 136[deg.]C (alcool isopropylique ).
EXEMPLE 10 -
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On ajoute, tout en agitant, 18,9 g d'hydrocarbonate de sodium finement broyé et 33,5 g de bromure de 1-(4-
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agite le mélange pendant 30 heures à la température ambiante. Après addition de 800 ml d'eau, on extrait le produit séparé a' de l'éther. La solution éthérique est ensuite lavée avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium. Apre.
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huileux, (56,6 g) est dissous dans 300 ml d'éther, on ajoute 8,7 g d'acide fumarique à la solution, et chauffe le mélange à l'ébullition pendant 30 min. Le fumarate cristallisé se sépare de la solution déjà pendant l'ébullition. La cristallisation e achevée par le refroidissement à 0[deg.]C. On obtient 46,2 g de fu-
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à partir de 175 ml d'alcool isopropylique, on obtient 45,6 g
(74,6 % de la théorie) de fumarate pur dont le point de fusion est de 134 à 136[deg.]C.
REVENDICATIONS
1.- Composés nouveaux, susceptibles d'être utilisés pour le traitement de certains désordres cardiaques, carac-
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N(3,3-diphénylpropyl)hydroxylamines répondant à la formule générale
<EMI ID=67.1>
où X = H ou F, et leurs sels d'additions avec des acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables.