BE615484A - - Google Patents

Description

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  Perfectionnements se rapportant à la préparation du dicarba- 
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 mate de 2-méthyl-2-(l-m5thyl-propyl)¯l,3-propane diol et de ses dérivés acylés. 



  La présente invention se rapporte à un procé- 
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 dé de préparation du dicarbamate de 2.éthyl-2-(l.-méthyl-propy3.} -1,3-propane diol et à quelques nouveaux dérivés acylés de   celui-ci.   



   Plus particulièrement la présente invention .apporte un mode opératoire nouveau et amélioré pour préparer le médicament connu dicarbamate de   2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)-     1.3-propane   diol et elle: apporte aussi quelques dérivés acylés de cette substance qui n'ont pas encore été décrits jusqu'ici dans la littérature technique. 



   Un avantage du procédé conforme à la présente invention est que les produits ainsi obtenus se présentent dans un état de pureté très élevé. 

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   Conformément à la présente invention, on a établi avec surprise que le composé dicarbanate de   2-méthyl...   
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 2-(l-méthyl-propyl)-1,3-propane diol peut être préparé par le type de réaction illustré dans le dessin d'accompagnement. 



   Le composé   (III),  qui est le   2,3-diméthyl-   
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 l-méthoxypentane 2-ol, peut être obtenu en faisant réagir un halogénure de butyle secondaire tel que (II) avec du magnésium élémentaire dans un solvant anhydre tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, etc, puis en faisant réagir le composé magnésien ainsi obtenu avec de la méthoxyacétone (I). 



   En outre, on a été surpris de constater que le composé (III), lorsqu'on le soumet à un traitement avec des acides minéraux forts, ou des acides sulfoniques comme l'acide 
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 oluàne-=ul1"onique, ou des résines échangeuses d'ions fortement acides, ou certains acides organiques particuliers comme l'aci- de formique anhydre ou l'acide oxalique anhydre, se convertit en 1'aldéhyde, correspondante, c'est-à-dire le   2,3-diméthyl-   
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 pentanal-1 ou 23-diméthylvaléraldéhyde, 
Cette dernière, lorsqu'elle est traitée avec de la formaldéhyde aqueuse (ou également de la formaldéhyde alcoolique) en présence d'alcalis ou autres composés fortement basiques, subit une formylation et concurremment une réduction, 
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 obtenant ainsi le 2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)-propane diol- 1,3 attendu (formule   V).   



   Le composé (V), ainsi qu'on l'a trouvé, peut être conventi en son ester carbamique correspondant (VI) en le condensant avec de l'éthyluréthane en présence d'un alcoolate d'aluminium. De même, on peut obtenir le composé (VI) par trai- tement du composé (V) avec un excès d'urée en présence d'un ca- talyseur approprié tel que l'acétate de plomb et l'acétate de cuivre sous des pressions réduites, de manière à favoriser l'élimination de l'ammoniac dégagé au cours de la réaction. 

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   Le dicarbamate de   2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)   -1,3-propane diol obtenu conformément à la méthode de la présen- te invention se présente à un degré très élevé de pureté et le procédé de la présente invention permet aussi d'obtenir des rendements élevés. Le composé (VI) obtenu conformément à l'in- vention possède de nombreuses applications thérapeutiques pré- cieuses et il constitue un agent hypotenseur et sédatif. Son point de fusion est de   93-940   C. Pour son emploi dans les produits pharmaceutiques, le produit peut être utilisé sous la forme de tablettes, ampoules ou suppositoires. particulières 
Le composé (III) présente des propriétés/quant à son arome et à son goût, si bien qu'on peut prévoir son uti- lisation potentielle comme agent balsamique ou comme substitut de l'essence de menthe. 



   Conformément à la présente invention, le pro- cédé pour préparer les dérivés acylés précités comprend les stades de réaction du dicarbamate de 2-méhtyl-2-(1-méthyl-pro- 
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 pyl,l3-propane diol avec de l'anhydride acétique, propionique ou butyrique en présence d'un agent de condensation, à une tem-, pérature non supérieure à 145  C, de refroidissement à une température dans le voisinage de O  C et de récolte du   préci-   pité qui se forme. 



   Parmi les agents de condensation préfères, on peut citer la pyridine anhydre, l'acide sulfurique concentré ou un acétate alcalin tel que l'acétate de sodium anhydre. 



   Les dérivés acylés du dicarbamate de   2-méthyl.;        
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 2-(l-!néMiyl-propyl) l,3-propane diol constituant également l'ob ; jet de la présente invention et en particulier le dérivé diacé- tylé, peuvent également trouver un emploi thérapeutique comme agents hypotenseurs et   dédatifs.   



   Les exemples suivants 1 à 7 illustrent le pro- . cédé conforme à l'invention pour la préparation du composé di- 
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 carbamate de 2-méthyi'(1-méthyl-propylj-13 propane diol et de      

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 ses dérivés acylés, sans limitation de   Importée   de l'invention, Les températures sont données ici en degrés centigrades et les autres unités sont celles du système métrique. 



  Exemple 1.- 
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 2.-diméthyl-1-méthoxtpentane2-ol (formule IIII. 



   On fait réagir des tournures de magnésium   (24,3   g) et 137 g de bromure de butyle secondaire pour prépa- rer un composé de Grignard, suivant une technique connue en soi, dans 500 cm3 d'éther éthylique anhydre. Au composé ainsi obte- nu, on ajoute goutte à goutte tout en agitant et en refroidis- sant vigoureusement 88 g de   méthoxyacétone,   Une fois que l'ad- dition de la méthoxyacétone est terminée, on agite la masse de réaction pendant 5 heures de plus et l'on y ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium. La couche étherée qui se sépa- re est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite fractionnée. 



   La fraction bouillant à 70  C sous une pressia absolue de 15 mm de mercure est le 2,3-diméthyl-l-méthoxypen- tane-2-ol attendu. 



  Exemple 2.- 
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 2.3-diméthyl-1-méthoxypentanal-1 (formule IV).- On chauffe 100 g de   2,3-diméthyl-l-méthoxy-   
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 pentane.2..01 tout en agitant avec un poids égal d'une résine échangeuse d'ions sulfonée fortement acide sous la forme com- portant des ions hydrogène, comme par exemple   l'Amberlite   
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 i;"... (R.T.M.) S$-0 une température de 1050 C, pendant 7 heures. 



   Ce stade du mode opératoire doit être exécuté dans un appareil permettant d'éliminer le méthanol qui se dégage pendant toute la réaction. 



  Une fois que l'on a interrompu le chauffage, on élimine la résine par filtration, Le filtrat est l'aldéhyde 
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 ,- le 2ß3..dé,thvlpentanal.1, ayant un point d'ébulli- .. ¯ . . J """ J. anal-1, ayant point dtébulli- 
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 ##jjjl?.9- 

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 La 2,.-dinitrophénylhydrazone correspondante possède un point de fusion de 88-89  C. 



  Exemple 3. - 
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 2-méthvl-2(1-méthyl-propyïh 3-propane diol (formule V)..- 
On chauffe 80 g de   2,3-diméthylpentanal-l   avec 300 g d'une solution aqueuse à 35 % de formaldéhyde à une tem- pérature de 90  C pendant 15 minutes tout en agitant. Après refroidissement du mélange à 75* C, on ajoute 160 cm3 d'une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium, en veillant à ce que la température du mélange de réaction ne dépasse pas 80  C. Une fois l'addition de la solution alcaline achevée, on fait bouillir à reflux le mélange de réaction pendant 90 mi- nutes. Puis on laisse refroidir la solution à 50  C et on la sature avec du chlorure de sodium.

   On retire la phase huileu-   se et la distille sous pression réduite ; lafraction qui distil-   le à   115-120    C sous une pression de 0,5 mm de mercure est re- cueillie. Elle constitue le   2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)-l,3-   propane diol attendu, qui cristallise spontanément et possède un point de fusion de 53  C. Le   bis-p-nitrobenzoate     correspon-!   dant possède un point de fusion de 125-126  C. 



  Exemple 4. - 
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 dicarbamate de 2-méthyl-2-(1-méhyl-propyl}-1.3-propane diol -(formule VI).- a) On chauffe graduellement à 145 C un mélange de 73 g de 
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 2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)-1,3-propane diol, de 100 g d'éthyl*. uréthane et de 5 g d' isopropylate d'aluminium. A cette tem- pérature commence la distillation de l'alcool éthylique dégagé au cours de la réaction de transestérification. Cette réaction est achevée en une heure si la température est en môme temps portée de   1450   C à 170  C. La réaction doit être effectuée 
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 tout en agitant vigoureusament et dans un réacteur capable d'é- liminer l'alcool éthylique à mesure qu'il se forme.

   Une fois 

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 la réaction terminée, on refroidit la masse, on la reprend dans 1 litre d'eau, on porte à l'ébullition, on filtre et re- froidit de nouveau jusqu'à ce que la cristallisation s'opère. 



  On recueille le cristallisât et le recristallise à partir de 
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 benzène. Le dicarbamate de 2-méthyl-2 -(l-méthyl-propyl)-l,3¯ propane diol attendu que l'on obtient ainsi possède un point de fusion de   93-94    C. b) On chauffe 73 g de dicarbamate de 2-méthyl-2-(1-méthyl-pro- 
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 p yl)..13-propane diol à 1500 C avec 7 g d'acétate de cuivre fi- nement divisé. A ce stade, on ajoute tout en agitant 90 g d'urée sèche et l'on poursuit le chauffage de la masse jusqu'à 160  C tout en maintenant le récipient de réaction sous pres- sion réduite, de manière à favoriser l'élimination de l'ammo- niac dégagé au cours de la réaction. Après 2 heures on refroi- dit la masse et on la reprend dans de l'acétone. On évapore la solution acétonique à siccité et l'on reprend le résidu dans 0,5 litre d'eau bouillant.

   A partir de la solution aqueuse cristallise le dicarbamate de   2-méthyl-2-(l-méthyl-propyl)-l,3-   propane diol attendu, que l'on purifie davantage par   recristal-   lisation à partir de benzène comme spécifié au paragraphe a) du présent exemple. 



  Exemple 5.- 
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 diacétate du dicarbamate de 2-méthyl-2-(l-méthyl-propvl)lf3- propane diol.- 
On chauffe 20 g de dicarbamate de 2-méthyl-   2-(l-méthyl-propyl)-l,3-propane   diol à 105  C en présence de 32 g d'anhydride acétique et de quelques gouttes dtacide sul- furique concentré. 



   On interrompt le chauffage après trois heures et l'on verse la masse de réaction sur de la glace et de l'eau et l'on agite le tout jusqu'à ce que la décomposition de l'an-   hydridQ   acétique soit terminée. On recueille le précipité et 

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 le recristallise à partir d'eau à laquelle on a ajouté du char- bon actif. Après séchage, le diacétate du dicarbamate de 
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 2-méthyl-2 (1-méthyl-propyl)-13-propane dbl attendu possède un point de fusion de   142-144*   C. 
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  C14 H24N206 poids moléculaire 316,33. 



  Exemple 6.- dipropionate du dicarbamate de 2-méthyl- 2-(l-méthyl-propyl)     1.3-propane   diol.- 
On suit stade par stade le mode opératoire de l'exemple 5, la seule différence étant que l'on remplace l'an- hydride acétique par de l'anhydride propionique en la quantité stoéchiométrique équivalente. 



   Le dipropionate du dicarbamate de 2-méthyl-2- 
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 (1-méthylpropyl)-13-propane diol attendu possède un point de fusion de 146-147  C. 



  Exemple 7.- 
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 dibutyrate du dicarbamate de 2-méthpl-2-(1-mthpl-propvl-1,3- propane diol.- 
On suit le mode opératoire de l'exemple 5 sta- de par stade, la seule différence étant que l'on remplace l'an- hydride acétique par de l'anhydride butyrique en la quantité stoéchiométrique équivalente. 



   Le dibutyrate du dicarbamate de 2-méthyl-2- 
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 (1-méthyl-propy4-13-propane diol attendu possède un point de fusion de   129-130    C.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.- 1.- Procédé de préparation du dicarbamate de EMI8.1 .'2méthyl-2-(1-méthyl-propyl)-13-propane diols caractérisé en ce qu'on fait réagir de la méthoxyacétone avec le composé de EMI8.2 ',Qrrignard obtenu à partir d'un halogénure de butyle secondaire et de magnésium élémentaire, en ce qu'on séparé le 2,3-diméthyl- EMI8.3 lméthoxy-pentane2-ol ainsi obtenu, en ce qu'on effectue dans le,milieu le réarrangement du 2.3-cUméthyl-1-méthoxy-pentane- 2-ol en le 2,3-diméthyl-pentanal-l correspondant, en ce qu'on condense cette aldéhyde avec de la formaldéhyde en milieu alca- EMI8.4 lin, en ce qu'on sépare le 2-méthyl''2-(1-méthyl-propyl)-propane diol-1,3,

   en ce qu'on fait réagir l'alcool bivalent ainsi obte- nu avec de l'éthyluréthane en présence d'un alcoxylate d'alu- minium et en ce qu'on sépare le dicarbamate de 2-méthyl-2- (l-méthyl-propyl)-l,3-propane diol.

   2.- Procédé suivant la revendication 1, carac- EMI8.5 térisé en ce qu'on fait réagir le 2-méthyl-2-(1-méthyl-propyl)- propane diol-1,3 avec de l'urée en présence d'un acétate métal- lique tel que de l'acétate de cuivre ou de l'acétate de plomb.

   3. - Procédé de préparation de dérivés acylés EMI8.6 du dicarbamate de 2-méthyl.-2-(1-méthyl-propyl)-1,3-propane diol; caractérisé en ce qu'on fait réagir le dicarbamate de 2-méthyl- 2-(1-méthyl-propyl)-1,3-propane diol avec de l'anhydride acéti- que, propionique ou butyrique en présence d'un agent de conden- sation, à une température non supérieure à 1450 C, en ce qu'on refroidit et en ce qu'on recueille le précipité.

   4.- Diacétate du dicarbamate de 2-méthyl-2- (1-méthyl-propyl)-1,3-propane diol, 5. - Dipropionate du dicarbamate de 2-méthyl- 2-(1-méthyl-propyl)-1,3-propane diol 6.- Dibutyrate du dicarbamate de 2-méthyl-2- EMI8.7 (1-méthyl-propyâ)-13-propane diol. <Desc/Clms Page number 9>

   7.- Procédé de préparation du dicarbamate de EMI9.1 2-raéthyl-2-(i-oéthyl-propyl)*l,>F(ropnane diol, substantielle* ..v % 7 -s./ "*-, ment came décrit en se rapportant auxexemples 1 à 4, ou par EMI9.2 tout équivalonti chimique évident*,. '#'' bzz gom Procédé de préparation des dérivés acétylé pxionTld et butyrylé du dicarbarata dar 2ïîtdtiI?w(l..mdthyl- propl)13propana diol, substantiellement comme décrit en se rapportant aux exemples 5, 6 et 7 ou par tout équivalent chimique évident.